Ферматрон плюс состав инструкция: Ферматрон Плюс инструкция по применению, Ферматрон Плюс цена, Ферматрон Плюс описание, Ферматрон Плюс купить

Fermathron Plus 30 мг / 2 мл — кожные наполнители по всему миру.com

Описание

Ферматрон Плюс 30 мг / 2 мл представляет собой вязкую добавку, содержащую гиалуронат натрия, используемую для инъекций в синовиальные суставы пациентов с остеоартритом легкой и средней степени тяжести. Его также можно использовать для лечения травматических или дегенеративных изменений синовиального сустава.

Fermathron Plus 30 мг / 2 мл состоит из сильно свернутых длинноцепочечных молекул гиалуронана в форме гиалуроната натрия. Он производится с использованием запатентованного процесса непрерывной ферментации естественной бактерии Streptococcus.

Гиалуронат натрия в Ферматроне обладает высокой биосовместимостью, поскольку он химически такой же, как и гиалуронат в организме.

Как только раствор Ферматрона попадает в синовиальный сустав, он начинает смазывать и выполнять свои амортизирующие свойства.

Что в коробке?

• 30 мг / 2 мл стерильного 1% (мас. / Об.) Гиалуроната натрия в фосфатно-солевом буфере.
• 1 стерильный стеклянный шприц объемом 2,0 мл, упакованный в блистерную упаковку.

Каковы преимущества Fermathron Plus?

Основные свойства и псевдопластичность гиалуроната натрия могут быть использованы для:

• Обеспечивает амортизационные свойства синовиального сустава
• Смажьте синовиальный отсек

Как проходит лечение?

Ферматрон вводят 3-5 раз в неделю в синовиальный отсек. Для лечения более тяжелого остеоартрита, чтобы вылечить более травматические суставы, 5 инъекций — это нормально.

Место инъекции должно быть чистым, а также без инфекций и болезней. Можно использовать антисептик, чтобы очистить место от загрязнений. Перед обработкой кожу необходимо высушить. Очистите кожу вокруг места инъекции антисептиком и дайте ей высохнуть перед инъекцией.

Как долго сохраняются результаты?

5 инъекций в неделю могут помочь пациентам избавиться от симптомов на срок до 6 месяцев.

Применения и новые тенденции гиалуроновой кислоты в тканевой инженерии, в качестве кожного наполнителя и в лечении остеоартрита

Abstract

Гиалуроновая кислота (HA) — это природный биоразлагаемый полимер, который находит множество применений в медицине, включая строительные леса для тканевой инженерии, дерматологические наполнители и добавки для лечения остеоартрита.ГК присутствует в большинстве соединительных тканей жидкостей организма, таких как синовиальная жидкость и стекловидное тело глаза. HA отвечает за несколько структурных свойств тканей как компонент внеклеточного матрикса (ECM) и участвует в передаче сигналов в клетках. Разложение HA — это ступенчатый процесс, который может происходить посредством ферментативных или неферментативных реакций. Снижение массы или молекулярной массы ГК за счет деградации или замедления синтеза влияет на физические и химические свойства, такие как объем ткани, вязкость и эластичность.В этом обзоре рассматриваются распределение, оборот и тканеспецифические свойства ГК. Эта информация используется в качестве контекста для рассмотрения недавних продуктов и стратегий для изменения вязкоупругих свойств ГК в тканевой инженерии, в качестве кожного наполнителя и при лечении остеоартрита.

Ключевые слова: гиалуроновая кислота, сшивание, кожный наполнитель, вискозиметр

1. Введение в гиалуроновую кислоту

Гиалуроновая кислота (HA), также называемая гиалуронаном, имеет высокую молекулярную массу (10 ⁵ –10 ^{7 Da) природный биоразлагаемый полимер.ГК представляет собой неразветвленный несульфатированный гликозаминогликан (ГАГ), состоящий из повторяющихся дисахаридов (β-1,4-D-глюкуроновая кислота (известная как уроновая кислота) и β-1,3- N -ацетил- D -глюкозамид ) () [1–3]. HA может включать в себя несколько тысяч молекул сахара в позвоночнике. HA — это полианион, который может самоассоцировать, а также может связываться с молекулами воды (когда он не связан с другими молекулами), придавая ему жесткость и вязкость, подобную желатину [4].}

Химическая структура гиалуроновой кислоты (ГК), которая состоит из дисахаридных повторов N, -ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты.

Гиалуроновая кислота — один из основных элементов внеклеточного матрикса (ВКМ) тканей позвоночных. Он доступен почти во всех жидкостях и тканях организма, таких как синовиальная жидкость, стекловидное тело глаза и гиалиновый хрящ [5–8]. Этот биополимер функционирует как каркас, связывающий другие молекулы матрицы, включая аггрекан [2]. Он также участвует в нескольких важных биологических функциях, таких как регуляция клеточной адгезии и подвижности клеток, манипулирование дифференцировкой и пролиферацией клеток и обеспечение механических свойств тканям [6].Было показано, что некоторые рецепторы клеточной поверхности, такие как CD44, RHAMM и ICAM-1, взаимодействуют с HA, влияя на клеточные процессы, включая морфогенез, заживление ран, воспаление и метастазирование [9–12]. Более того, ГК отвечает за обеспечение вязкоупругости некоторых биологических жидкостей (синовиальной жидкости и стекловидного тела глаза) и за контроль гидратации тканей и транспорта воды () [4]. Кроме того, HA был обнаружен во время эмбрионального развития в пуповине, предполагая, что материалы, состоящие из HA, могут создавать благоприятные условия для регенерации и роста тканей [13-17].

Таблица (1)

Примеры тканей / жидкостей организма, содержащих ГК. Таблица была восстановлена ​​с разрешения [92].

Характеристики ГК, включая консистенцию, биосовместимость и гидрофильность, сделали его отличным увлажняющим средством в косметической дерматологии и средствах по уходу за кожей [4]. Более того, его уникальная вязкоупругость и ограниченная иммуногенность привели к его использованию в нескольких биомедицинских приложениях, таких как добавление вязкости при лечении остеоартрита, в качестве вспомогательного средства в хирургии глаза и для регенерации ран [4, 5].Кроме того, в настоящее время ГК исследуется как средство доставки лекарств для различных путей, таких как назальный, пероральный, легочный, офтальмологический, местный и парентеральный [4, 18–22].

2. История гиалуроновой кислоты

В 1934 году Карл Мейер и его коллега Джон Палмер были первыми исследователями, которые обнаружили и изолировали ГК из стекловидного тела коровьего глаза [2, 4]. В 1950-х годах эта группа решила химическую структуру ГК. Они обнаружили, что ГК состоит из двух молекул сахара ( D -глюкуроновая кислота (известная как уроновая кислота) и D — N -ацетилглюкозамин) и назвали это гиалуроновой кислотой (гиалуронан).Это название происходит от слова «гиалос» (греческое слово «стекло + уроновая кислота»). Первоначально они выделили ГК в виде кислоты, но в физиологических условиях она вела себя как соль (гиалуронат натрия) [2, 4, 5]. Через несколько лет после них, в 1942 году, Эндер Балаш запатентовал первое применение ГК в качестве заменителя яичного белка в хлебобулочных изделиях [4].

Первое биомедицинское применение ГК имело место в конце 1950-х годов, когда ГК использовалась для замещения / замены стекловидного тела во время хирургии глаза. Для медицинских целей ГК первоначально выделяли из пуповины, а вскоре после этого — из петушиных гребней [4, 5].Позже ГК был выделен из других источников, и структурные / биологические характеристики этого полисахарида были исследованы более глубоко в нескольких лабораториях [4].

3. Свойства гиалуроновой кислоты

3.1. Химические свойства гиалуроновой кислоты

Структурные исследования показали, что две молекулы сахара, D, -глюкуроновая кислота и DN -ацетилглюкозамин, в структуре дисахарида НА связаны друг с другом через альтернативные β-1,4 и β-1, 3 гликозидные связи () [2, 4].Основа гиалуроновой кислоты укрепляется в физиологическом растворе за счет комбинации внутренних водородных связей, взаимодействия с растворителями и химической структуры дисахарида. Молекулярные исследования HA показали, что аксиальные атомы водорода образуют неполярную поверхность (относительно гидрофобную), а экваториальные боковые цепи образуют более полярную поверхность (гидрофильную), что привело к структуре скрученных лент для HA, называемой спиральной структурой [4].

Структурные характеристики HA зависят от этой случайной спиральной структуры в растворе.При очень низких концентрациях цепи переплетаются друг с другом, что приводит к умеренной вязкости (зависит от молекулярной массы). С другой стороны, растворы ГК при более высоких концентрациях имеют более высокую, чем ожидалось, вязкость из-за большего переплетения цепей ГК, которое зависит от сдвига. Например, 1% раствор высокомолекулярной ГК (Mw> ~ 1000 кДа) может вести себя как желе, но при приложении напряжения сдвига он легко растрескается и может быть введен через тонкую иглу [4]. Таким образом, HA известен как «псевдопластический» материал.Это реологическое свойство (в зависимости от концентрации и молекулярной массы) растворов ГК сделало ГК идеальным средством для смазки в биомедицинских приложениях [4].

В дополнение к уникальной вязкости ГА, вязкоупругость ГА является еще одной характеристикой, возникающей в результате запутывания и самоассоциации случайных клубков ГА в растворе [2]. Было высказано предположение, что молекулярная самоассоциация HA происходит путем образования антипараллельных двойных спиралей, пучков и веревок. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что ассоциация цепь-цепь НА действительно имеет место в растворе.Более того, исследования предположили, что водородная связь между соседними сахаридами происходит наряду с взаимным электростатическим отталкиванием между карбоксильными группами, таким образом укрепляя сети HA [4, 7, 23]. Вязкоупругость HA может быть связана с этими молекулярными взаимодействиями, которые также зависят от концентрации и молекулярной массы.

Электростатические и ионные эффекты на ГК также оценивались в зависимости от типа и валентности противоиона. Исследования показали, что они сильно влияют на реологические и гидродинамические свойства ГК.В одном исследовании влияние электростатических и ионных взаимодействий было исследовано путем сравнения свойств раствора ГК в деионизированной воде (D.I.), 0,5 М NaCl и 0,5 М NaOH. Роль водородных связей была исследована путем сравнения свойств растворов, зависящих от концентрации. Это выявило эффект электростатической защиты, а также сильное влияние щелочного pH на жесткость цепи НА. Исследование также показало, что свойства раствора влияют на водородные связи и электростатическое взаимодействие между раствором и ГА, что приводит к изменению жесткости цепи ГА [2, 24].Более того, гидродинамический радиус ГА оказался больше у Д.И. воды, чем в 0,5 M NaCl или 0,5 M NaOH (D.I. вода> 0,5 M NaCl> 0,5 M NaOH). Высокий pH сокращает объем, занимаемый ГК (то есть кажущийся размер полимерных цепей). Объем, занимаемый цепями ГА, уменьшился более чем в 100 раз при переходе с D.I. воды до 0,5 М NaOH. Это резкое изменение было приписано усилению электростатических взаимодействий и образованию водородных связей, что привело к уменьшению гидродинамического радиуса ГК [2].

3.2. Биологические свойства гиалуроновой кислоты

Как упоминалось ранее, гиалуроновая кислота выполняет несколько структурных задач во внеклеточном матриксе (ВКМ), поскольку она связывается с клетками и другими биологическими компонентами посредством специфических и неспецифических взаимодействий. Некоторые белки внеклеточного матрикса стабилизируются при связывании с НА. Конкретные молекулы и рецепторы, которые взаимодействуют с HA, участвуют в передаче клеточного сигнала; такие молекулы, как аггрекан, версикан и нейрокан, и рецепторы, включая CD44, RHAMM, TSG6, GHAP, ICAM-1 и LYVE-1, являются примерами клеточных компонентов, которые связываются с HA [4].Среди этих рецепторов CD44 (гликопротеин клеточной поверхности) и RHAMM (рецептор HA-опосредованной подвижности), по-видимому, привлекли больше внимания, поскольку было обнаружено, что они участвуют в метастазах рака [25–27]. CD44 представляет собой структурно изменчивый и многофункциональный гликопротеин клеточной поверхности для большинства типов клеток и, возможно, до сих пор является наиболее охарактеризованным трансмембранным рецептором НА. Из-за своего широкого распространения и на основании текущих знаний CD44 в настоящее время считается первичным рецептором HA для большинства типов клеток [28].

Недавно были идентифицированы новые рецепторы HA, и недавно были описаны функции некоторых рецепторов HA. RHAMM был обнаружен на поверхности клеток, а также в цитозоле и ядре. Он регулирует клеточные ответы на факторы роста и играет роль в миграции клеток, особенно фибробластов и гладких клеток [4, 29, 30]. TSG6, гликопротеин массой 35 кДа со связующим модулем на N-конце, также связывается с HA [31]. GHAP (глиальный гиалуронат-связывающий белок) представляет собой естественный продукт разложения версикана, который образует тонкую сеть, окружающую миелинизированные аксоны зрительного нерва, хотя в головке зрительного нерва не наблюдается или наблюдается лишь слабое окрашивание GHAP.GHAP также может связываться с HA. В одном исследовании HA и GHAP исчезли из перекреста зрительных нервов и контралатеральных зрительных нервов, обработанных гиалуронидазой [32, 33].

ICAM-1 (молекула внутриклеточной адгезии-1), как сообщается, является рецептором активной клеточной поверхности для HA. Согласно литературным данным, этот белок отвечает за удаление HA из лимфы и плазмы крови, которые, вероятно, составляют большую часть оборота HA. НА связывается с ICAM-1, экспрессируемым на лимфоцитах и ​​эндотелиальных клетках [34]. В уротелии ГК подавляет прикрепление иммунных комплексов к полиморфно-ядерным клеткам [34].Он также предотвращает миграцию и агрегацию лейкоцитов [34]. Другое исследование показало, что связывание HA с ICAM-1 не вызывает эндоцитоза, что еще больше усложняет роль ICAM-1 как рецептора для HA [35].

LYVE-1 (рецептор HA эндотелия лимфатических сосудов) близок к CD44. LYVE-1 преимущественно доступен на лимфатических эндотелиальных клетках, которые не экспрессируют CD44 [36]. Кроме того, LYVE-1 доступен в синусоидальном эндотелии печени и селезенки и экспрессируется в дискретных популяциях активированных макрофагов.Было показано, что эндоцитоз НА опосредуется LYVE-1 в трансфицированных фибробластах [37–39]. Также показано, что LYVE-1 выполняет важную регуляторную функцию в катаболизме HA в вышеупомянутых органах и играет роль в передаче сигналов HA или клеточной миграции и дифференцировке [2, 38].

Толл-подобные рецепторы (TLR) представляют собой группу рецепторов, которые являются членами семейства рецепторов интерлейкина-1. TLR-4 широко доступен в тканях, включая печень, мозг, сердце и почки [40, 41].TLR действуют как активатор для моноцитов, макрофагов и дендритных клеток и, следовательно, действуют как инициатор защиты от бактериальной инфекции [42–45]. Тетра и гексасахариды (низкомолекулярная НА), но не промежуточная или высокомолекулярная НА (80 000–600 000 кДа) связываются с TLR-4 (например, зрелыми дендритными клетками) [46]. При воспалении и повреждении ткани высокомолекулярный HA во внеклеточном матриксе расщепляется на фрагменты HA с более низким молекулярным весом, которые могут активировать врожденный иммунный ответ.Сообщалось, что эта активация является результатом связывания низкомолекулярных фрагментов НА с рецепторами TLR-2 и / или TLR-4 [47, 48].

Гиалуроновая кислота также стимулирует экспрессию генов в макрофагах, эндотелиальных клетках, эозинофилах и некоторых эпителиальных клетках. ГК с высокой молекулярной массой, по-видимому, не участвует в экспрессии генов, и известно, что только НА с низкой / средней молекулярной массой (2 × 10 ⁴ -4,5 × 10 ⁵ Да) способствует экспрессии генов [4, 46, 49] . Например, известно, что ГК играет важную роль в заживлении ран и формировании рубцов.Было обнаружено, что продукты деградации HA (низкомолекулярная HA) вносят вклад в процесс образования рубцов. Более того, образование рубцов сводилось к минимуму, когда ГК с высоким молекулярным весом обнаруживалась в раневой жидкости во время заживления ран плода. Эти результаты свидетельствуют о том, что молекулярная масса HA играет значительную роль в заживлении ран и формировании рубцов. Полученные данные также свидетельствуют о том, что высокомолекулярный HA способствует покою клеток и поддерживает целостность ткани, тогда как образование фрагментов HA сигнализирует о повреждении и инициирует воспалительный ответ [2, 4, 50].

HA может быть ключевым игроком в активации или подавлении воспаления. На ранних стадиях воспаления ГК участвует в улучшении клеточной инфильтрации [51]. Он способствует увеличению провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1b и IL-8 посредством CD44-опосредованного механизма [52]. Воспалительный ответ также может распространяться путем высвобождения TSG-6, белка, связывающего HA, который моделируется TNF-α [53, 54]. ГК также влияет на адгезию цитокин-активированных лимфоцитов к эндотелию [55].Улавливание свободных радикалов и антиоксидантные свойства ГК влияют на подавление воспалительной реакции [46, 56]. Кроме того, HA может также действовать как петля отрицательной обратной связи при активации воспаления.

Клеточная пролиферация — важная фаза процесса восстановления ткани после повреждения (например, воспаления) [54]. ГК необходим для отделения фибробластов от внеклеточного матрикса и митоза [57, 58]. HA оказывает митогенное влияние непосредственно на клетки, однако облегчение отслоения позволяет митозу иметь место, и поэтому HA косвенно участвует в пролиферации клеток [59].На ранних стадиях заживления ран, когда имеет место повышенный синтез HA, миграция клеток стимулируется [60–64]. Недавно депонированный ECM, богатый HA, обеспечивает открытую, гидратированную среду, которая способствует миграции клеток посредством CD44 и RHAMM [2, 65–69].

Ключевым элементом заживления ран является ангиогенез. Ангиогенные характеристики низкомолекулярных олигосахаридов НА были подробно объяснены в других источниках [2, 46, 70–78]. Когда формируется ВКМ, периферические кератиноциты подвергаются усилению митоза и пролиферации перед миграцией через новый матрикс.Матрикс, богатый HA, поддерживает и развивает пролиферирующие базальные кератиноциты и помогает их перемещению посредством CD44-опосредованного механизма [79–83]. После реэпителизации происходит ремоделирование нового матрикса [84]. Процесс ремоделирования может привести к образованию рубцов. Матрица, богатая ГК, наблюдаемая в ранах плода, предполагает, что ГК может уменьшать отложение коллагена, тем самым улучшая ремоделирование и уменьшая рубцевание [2, 85, 86].

4. Синтез гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота — это природный полимер, биологически синтезируемый клетками организма посредством ферментативного процесса.Производство HA — уникальный, строго контролируемый и непрерывный процесс, HA продуцируется и секретируется клетками, включая фибробласты, кератиноциты или хондроциты. Сеть Гольджи является местом производства большинства гликозаминогликанов. В тканях, таких как кожа и хрящ, где ГК составляет большую часть массы ткани, уровень синтеза ГК очень высок. ГК в естественных условиях синтезируется гиалуронансинтазами (HAS1, HAS2 и HAS3), классом интегральных мембранных белков [4, 87, 88]. При производстве ГК ферментами гиалуронансинтазы образуются крупные линейные полимеры повторяющихся дисахаридных единиц.Механизм синтеза HA включает удлинение цепи путем добавления моносахарида (попеременное добавление глюкуроновой кислоты и N, -ацетилглюкозамина) к восстанавливающему концу цепи [2, 4, 10]. Число повторяющихся дисахаридов в завершенной молекуле НА может достигать 10 000 или более, а молекулярная масса составляет около 4 миллионов дальтон (молекулярная масса каждого дисахарида составляет около 400 дальтон). Так как средняя длина дисахарида составляет около 1 нм, молекула НА с 10 000 повторов может вытягиваться на 10 мкм, если растягиваться от одного конца до другого (примерно равного диаметру человеческого эритроцита) [4, 10, 89, 90].

5. Разложение гиалуроновой кислоты

Разложение HA — это ступенчатый процесс, который может происходить посредством ферментативных или неферментативных реакций. Три типа ферментов (гиалуронидаза, β- , D -глюкуронидаза и β- , N -ацетилгексозаминидаза) участвуют в ферментативной деградации гиалуроновой кислоты. Эти ферменты находятся в различных формах, в межклеточном пространстве и в сыворотке крови. Гиалуронидаза расщепляет высокомолекулярную ГК на более мелкие фрагменты, в то время как два других фермента разрушают фрагменты, удаляя невосстанавливающие концевые сахара [4, 91, 92].Было замечено, что расщепление может происходить в одной гликозидной связи на основной цепи HA, вызывая фрагментацию, или фермент может удалять одну моносахаридную единицу из основной цепи HA [91]. Ферменты не только помогают расщеплять HA, но также играют важную роль в определении HA. Например, ферменты, доступные в цитозоле клеток, участвуют в обрезке олигосахаридов [91].

Неферментативные механизмы деградации ГК включают термическое напряжение или напряжение сдвига. Ультразвуковая обработка ухудшает HA неслучайным образом.Исследования показали, что цепи HA с высоким молекулярным весом разрушаются медленнее, чем цепи HA с низким молекулярным весом, подвергнутые ультразвуковой обработке [2, 91]. Тепло — это еще один тип стресса, приводящий к деградации ГК. Реологические исследования растворов ГК показали, что повышение температуры приводит к деградации и экспоненциальному снижению вязкости в зависимости от температуры [91].

Кроме того, химические реакции, такие как кислотный / щелочной гидролиз и разложение окислителями, классифицируются как неферментативные пути разложения ГК [91–93].Эти типы деградации происходят случайным образом, часто приводя к образованию дисахаридных фрагментов. Кислотный гидролиз разрушает фрагмент глюкуроновой кислоты. С другой стороны, щелочной гидролиз происходит по N -ацетилглюкозаминовым звеньям [91]. ГК также может разлагаться путем окисления. Активные формы кислорода (АФК) могут вырабатываться клетками в результате аэробного дыхания. Анионы супероксида, гидроксильные радикалы и гипохлорид являются примерами веществ, которые вызывают расщепление цепи НА. Предполагается, что АФК участвуют в нескольких воспалительных и дегенеративных процессах, таких как артрит, но их механизмы действия при заболевании бесчисленны и все еще в значительной степени определены [2, 91].

6. Оборот и возможные пути выведения гиалуроновой кислоты

Исследования показали, что концентрация ГК в организме человека варьируется от высокой концентрации 4 г / кг в пуповине до 2–4 г / л в синовиальной жидкости, 0,2 г / кг в дерме и около 10 мг / л в грудной лимфе до низкой концентрации 0,1–0,01 мг / л в нормальной сыворотке. В среднем организме человека (70 кг) общее содержание ГК составляет примерно 15 г [2, 4]. Из этих 15 г наибольшее количество было обнаружено во внеклеточном матриксе (ЕСМ) кожи и скелетно-мышечной ткани.В зависимости от расположения в организме большая часть ГК катаболизируется в течение нескольких дней. Исследования показали, что нормальный период полувыведения ГК варьируется от 1–3 недель в инертных тканях, таких как хрящ, до 1–2 дней в эпидермисе кожи. Период полувыведения в крови был намного короче (2–5 минут). Помимо путей ферментативной деградации и неферментативной деградации, описанных ранее, в катаболизме ГК задействованы еще два пути: обмен (интернализация и деградация внутри ткани) и высвобождение из тканевого матрикса, дренаж в сосудистую сеть и клиренс через лимфатические узлы, печень и др. и почки () [2].

Катаболический путь ГА в организме. Стрелки показывают поток HA. Указаны концентрация (c), период полувыведения (t _1/2 ) и молекулярная масса (M _w ) HA в системах органов. Рисунок был восстановлен с разрешения [2]. Высокая Mw> ~ 1000 кДа и низкая Mw <~ 450 кДа.

В структурных тканях, таких как кость или хрящ, без лимфатического дренажа или с незначительным дренажом, деградация НА происходит in situ с другими молекулами ЕСМ, такими как коллагены и протеогликаны.С другой стороны, в коже и суставах минимальная фракция (примерно 20–30%) ГК разлагает in situ . Примерно 50% гиалуроновой кислоты в организме находится в тканях кожи. Поскольку ГК ограничена небольшим внутриклеточным пространством кожной ткани, ее период полураспада немного больше, от нескольких дней до недель [2, 92]. Обычно предполагается, что ферменты HYAL (гиалуронидазы) являются преобладающим катаболическим механизмом, вовлеченным в этот процесс во всем теле позвоночного. Однако катаболизм ГК может происходить либо в результате ферментативной деградации, либо в результате расщепления реактивными формами кислорода (АФК).Оба механизма имеют место одновременно, но относительный вклад неясен [92].

Гиалуронидазы представляют собой семейство ферментных белков с высокой степенью гомологии последовательностей. Шесть генов плотно сгруппированы в двух хромосомных местах. Три гена кодируют гиалоронидазы HYAL1, HYAL2 и HYAL3. HYAL1 и HYAL2 образуют основные гиадонидазы соматических тканей. HYAL2, который прикреплен к плазматической мембране, расщепляет высокомолекулярную HA до продукта примерно 20 кДа. HYAL1, по-видимому, является лизосомальным ферментом, расщепляющим ГК в основном на тетрасахариды.HYAL3 широко распространен, однако его функция не совсем понятна. Три дополнительных гена кодируют гиалуронидазы HYAL4, PHYAL1 (псевдоген HYAL1) и SPAM1 (молекула адгезии сперматозоидов-1). Механизмы действия этих трех гиалуронидаз до сих пор неизвестны [94].

HA также может выводиться через лимфатическую систему, дренирующую внеклеточное пространство относительно плотных тканей. Во-первых, ГК с высокой молекулярной массой частично разлагается до того, как высвободится из тканевого матрикса.После высвобождения из тканевого матрикса деградированная ГК попадает в лимфатическую систему. Метаболическая деградация ГК в основном происходит в лимфатической системе, поскольку ГК отводится через периферические ткани в кровообращение [2]. Одна из функций лимфатической системы — собирать отфильтрованную плазму и межклеточную жидкость и транспортировать их обратно в кровоток. Исследования показали, что большая часть введенной подкожно радиоактивно меченой ГК улавливается и разлагается в лимфатической ткани [2, 92]. Оставшаяся ГК попадает в кровоток и быстро удаляется в печени синусоидальными эндотелиальными клетками или выводится через почки.В кровообращении печень удаляет около 80% ГК, а почки выводят 10% ГК из кровотока (). Как упоминалось ранее, ежедневный оборот ГК составляет порядка одной трети (5 г) от общего содержания ГК в организме (15 г) [2].

Синовиальная жидкость — одна из жидкостей организма, содержащих высокомолекулярную ГК. Смазка и вязкоупругость обеспечиваются высокомолекулярным ГК в синовиальной жидкости. В здоровом суставе для правильного функционирования синовиальной жидкости требуются высокие уровни (2–4 г / л) ГК с высокой молекулярной массой (примерно 6–7 МДа).Для поддержания смазки и вязкоупругости синовиальной жидкости макромолекулы, включая ГК, непрерывно секретируются синовиоцитами в синовиальную жидкость. Каждый раз при повышении давления жидкость выталкивается из полости сустава в микрокапилляры, встроенные в синовиальную оболочку. Следовательно, ГК выходит через интерстициальные дренажные поры в синовиальной выстилке (диаметр 30–90 нм). Также предполагается, что ГК с высоким молекулярным весом может образовывать слой на границе раздела ткань-жидкость, образуя «оболочку», которая не дренируется в микрокапилляры.Было обнаружено, что нормальное время внутрисуставного оборота ГК составляет менее 40 часов. Исследования показали, что как молекулярная масса, так и концентрация ГК снижаются у пациентов с артритом, что приводит к значительному снижению функциональности синовиальной жидкости. Более того, исследования показали, что продукция и секреция АФК в суставах, пораженных артритом, приводит к деградации ГК в синовиальной жидкости и хрящах [2, 4, 95–97].

7. Биомедицинское применение гиалуроновой кислоты

7.1. Применение гиалуроновой кислоты в тканевой инженерии

Поскольку гиалуроновая кислота является одним из основных компонентов тканей организма, ее потенциал для применения в тканевой инженерии широко разрекламировался.ГК хорошо растворяется при комнатной температуре и имеет высокую скорость выведения и обмена в зависимости от его молекулярной массы и местоположения в организме. Каждое из этих свойств может быть препятствием для изготовления каркаса из ГК и структурной целостности. Чтобы преодолеть эти ограничения, были предложены модификация и сшивание гиалуроновой кислоты [5, 98, 99]. Чтобы химически модифицировать HA, были нацелены на три функциональные группы HA (карбоновая кислота, первичные и вторичные гидроксильные группы и N, -ацетильная группа).Все эти модификации ГА были разделены на две категории: «монолитные» и «живые» [18]. Монолитные модифицированные на концах производные НА нельзя использовать для сшивания в присутствии живых клеток или тканей. Однако живые производные НА можно использовать для сшивания и образования ковалентных связей в присутствии клеток. Живые производные HA необходимы в большинстве случаев для клинического и доклинического применения в 3D клеточных культурах и доставке клеток in vivo . Эта тема была подробно рассмотрена в другом месте [18], но основные моменты представлены ниже.

В настоящее время сшивание водорастворимым карбодиимидом [100], сшивание поливалентным гиадразидом [101], сшивание дивинилсульфоном [102], сшивание дисульфидом [56] и фотосшивание гидрогелей посредством конъюгации глицидилметакрилата с HA [103] были введены для применения ГК в тканевой инженерии. Химическое сшивание ГК сочетает в себе желаемые биологические и механические свойства даже для инженерии костной или хрящевой ткани [5, 98]. Более того, сшивание продлевает процесс разложения HA in vivo и обеспечивает долгосрочную стабильность.Сшивание ГК различной плотности использовалось во многих областях, включая ортопедию, сердечно-сосудистую медицину и дерматологию [98].

Обычными функциональными группами, используемыми для радикальной полимеризации, являются акрилаты и метакрилаты, поскольку эти функциональные группы немедленно вступают в реакцию с радикалами, образующимися во время фотополимеризации. Карбоксилы в основной цепи НА представляют собой функциональные группы, часто используемые для модификаций с целью введения метакрилатов. Реакция глицидилметакрилата с HA для создания конъюгатов GMHA является другим подходом к функционализации HA и фотошаблонному сшиванию.Сшивание макромеров GMHA в гидрогели способствовало получению ряда характеристик разложения и материалов [18, 103]. Фотосшивание дает плотные и прочные гели. Кроме того, был разработан ряд сложных жидкостей (микрогелей) с использованием низких степеней сшивания. Гидрогели GMHA также сополимеризовались с акрилированными версиями макромеров полиэтиленгликоля (PEG) и PEG-пептида [104]. Более того, IPN GMHA и N-диметилакриламида также были произведены для разработки высокомодульных гидрогелей.Было показано, что эти гели биосовместимы, однако инкапсуляция в эти высокомодульные гели не была достигнута ранее [18, 105–107]. Фотополимеризацию также проводили путем прививки поли (2-гидроксиэтилметакрилата) или коричной кислоты к ГК [18, 108, 109].

Было показано, что фотосшитые гидрогели ГК используются для различных применений, включая инженерию хрящевой ткани, восстановление сердца, доставку молекул, клапанную инженерию, контроль поведения стволовых клеток и микроустройства [18].Исследования показали положительные результаты в отношении роста клеток на фото-перекрестно связанных сетях НА, включенных в хондроциты. Хондроциты в гидрогеле HA сохранили жизнеспособность и были способны образовывать хрящ в пористой сети [98, 110]. Этот тип фотополимеризации также использовался в приложениях сердечного клапана для имитации развития сердечного клапана [25]. В другом исследовании были разработаны IPN коллагена в гидрогеле HA с преимуществами как механической стабильности фотошитых сетей HA, так и клеточной адгезии к коллагену [18, 111].

В нескольких исследованиях сообщалось об инкапсуляции мезенхимальных стволовых клеток (МСК) или хондроцитов в этот тип гидрогелей ГК для регенерации поврежденной хрящевой ткани. Новое исследование расширило преимущества окислительно-восстановительных гидрогелей HA для восстановления сердца [112]. Фотоперешитая ГК также изучается для клапанной инженерии из-за присутствия ГК в структуре нативного клапана. Исследования показали, что клапанные интерстициальные клетки (VIC) нелегко культивировать в обычных культуральных средах с модифицированными пептидами и белками поверхностями, но эти клетки прилипали к гидрогелям HA и размножались на них [18, 113].Более того, фото-перекрестно-сшитый HA был предложен для использования в 3D-инкапсуляции стволовых клеток для регулирования дифференцировки захваченных стволовых клеток. Например, гидрогели ГК были введены в системы микробиореакторов, которые позволяют трехмерное культивирование чЭСК [18, 114].

HA также объединяли с другими полимерами, такими как полипиррол, для получения многофункциональных сополимеров. ГК, функционализированная полипирролом, обладает электронной проводимостью и поддерживает рост клеток. Этот сополимер может предложить уникальные свойства для приложений тканевой инженерии [115, 116].В одном исследовании N — (1-аминопроп-3-ил) пиррол конъюгировали с HA с использованием химии карбодиимида. Затем PyHA подвергали электрохимической полимеризации с образованием стабильного, биосовместимого покрытия HA толщиной 20-40 нм на проводящих полимерных подложках, включая поверхности полипиррола, легированные оксидом индия и олова, платиной и полистиролсульфонатом. Эти покрытые поверхности были гидрофильными и устойчивыми к прикреплению фибробластов и астроцитов. Пленки иммобилизованной ГК были стабильны в физиологических условиях в течение трех месяцев [18, 117].

Бензилпроизводные HA представляют собой другую категорию полимерных каркасов, используемых для тканевой инженерии хряща для регулирования скорости деградации. Исследования этих производных показали потенциал бензиловых эфиров ГК в качестве основы для хондроцитов в инженерии хрящевой ткани. Эти каркасы гидрофобны и разлагаются с предсказуемой скоростью. В раннем исследовании имплантация одного из этих засеянных клетками каркаса мышам показала развитие хряща. В недавнем клиническом исследовании на людях каркас бензил НА был использован для регенерации хряща.После имплантации каркаса трансплантат интегрировался с окружающим хрящом и образовал «нормальную» ткань в поврежденной области. Другое исследование показало доказательства дифференцировки хондроцитов, выработки коллагена II типа и аггрекана, а также общего подавления регуляции коллагена I типа с использованием этого типа каркаса. Подобные исследования, проведенные с мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) крысы, загруженными в трансплантаты бензил НА, показали, что имплантаты обладают свойствами, способствующими как дифференцировке хондроцитов, так и образованию фиброзно-хрящевой ткани in vivo [98, 118].

Поскольку ГК представляет собой биосовместимый природный полимер, разработка каркасов на основе ГК представляется подходящей для поверхностей, контактирующих с кровью. Например, ГК, сшитая дивинилсульфоном (DVS) в присутствии ультрафиолетового света, была предложена в качестве «неактивирующей» поверхности для клеточной адгезии в тканевой инженерии сердечного клапана. В одном исследовании каркас ГК, поперечно сшитый DVS, был засеян гладкомышечными клетками. Это исследование показало, что клетки гладких мышц увеличивают синтез эластина и коллагена, основных компонентов тканей аортального клапана, по сравнению с клетками, культивируемыми на пластиковых культуральных пластинах [88, 98, 119].

Для синтеза искусственных внеклеточных матриц (ЕСМ) для применения в регенеративной медицине также сообщалось о модификации гликозаминогликанов (ГАГ), включая ГК [18]. С этой целью в исследовании сообщалось о тиоловой модификации карбоксилатных групп НА. ГК, модифицированная тиолом, самопроизвольно образует биосовместимый гидрогель за счет самосшивки при воздействии воздуха. Сшивание дифункциональными электрофилами возможно в присутствии или в отсутствие клеток [18, 120, 121].Первое доклиническое применение поперечно-сшитой тиолированной ГК и желатина было исследовано для доставки мезенхимальных стволовых клеток к дефектам полной толщины в борозде надколенника бедренного суставного хряща кролика. Дефекты полностью зажили через 12 недель [18]. В другом исследовании HA был модифицирован с помощью бромацетата (HA, модифицированного галогенацетатом) с образованием гидрогеля. Подобно ГК, модифицированному тиолом, эта модификация привела к получению биосовместимого гидрогеля, который можно было использовать для регенерации тканей. Клетки не могли пролиферировать на каркасе, если не был добавлен желатин, что предполагает прикрепление и видимость на желатинсодержащих каркасах [18, 122].

Модификация гидразида с использованием дигидразида адипиновой кислоты также использовалась для разработки производных НА. ГК, модифицированная дигидразидом, способна образовывать гидразиновые связи с кетонами и альдегидами, а также ацилгидразиды с ацилирующими агентами, тем самым обеспечивая сшивание и образование гидрогелей или конъюгацию лекарств или полипептидов с основной цепью НА [18, 123]. Другие методы, включая модификацию HA тирамином, модификацию HA альдегидом и циклоприсоединение huisgen (клик-химия), также были внедрены для получения гидрогелей HA для доставки клеток и для моделирования внеклеточного матрикса в регенеративной медицине [18, 124–126].

Самосшитые гидрогели

и in situ сшитые гидрогели ГК являются еще одной категорией сшивания, используемой для тканевой инженерии. Требование хирургической имплантации является основным ограничением большинства каркасов, используемых для тканевой инженерии. Применение ГК, сшивающегося после инъекции, было введено по трем основным причинам. Во-первых, инъецируемой ГК можно было заполнить дефекты любой формы и сшить на месте . Во-вторых, сшиваемая ГК может прилипать к нативной ткани, приводя к механическому или химическому сцеплению и образованию когезивной границы раздела каркас-ткань.В-третьих, инъекционный и лапароскопический методы могут использоваться для уменьшения инвазивности хирургической процедуры [127]. Исследования показали, что ГК, сшитая с использованием дигидразида адипиновой кислоты и химии альдегидов, может образовывать гибкий гидрогель in situ при смешивании [128]. В другом исследовании наночастицы поли (молочно-когликолевой кислоты) были смешаны с ГК аналогичного химического состава для создания сшиваемой системы in situ с потенциалом доставки лекарственного средства. Хотя такое сшивание in situ , как было показано, формирует гибкие гидрогели с разумными механическими свойствами, потенциальная цитотоксичность реакций, используемых в этих методах, все еще является важным вопросом, который необходимо учитывать [129].

Во всех описанных методах использовались химические реакции либо для модификации основной цепи ГК, либо для сшивания ГК для образования гидрогеля. В большинстве случаев предложенная химическая реакция сшивания и / или использованные реагенты все еще проявляют цитотоксичность. В случае функционализации основной цепи ГК, модификации перед сшиванием требуют дополнительной стадии образования гидрогеля, которая может сделать изготовление каркаса в целом более сложным. Следовательно, существует потребность в стратегиях сшивания in situ для разработки простых методов, свободных от химических реакций, для изготовления каркасов на основе ГК с проблемами низкой токсичности или без них.

7.2. Применение гиалуроновой кислоты в качестве кожного наполнителя

Влияние солнечного света, силы тяжести и многолетних движений лицевых мышц начинает проявляться в виде морщин на коже. В процессе старения происходят основные изменения в коже, мягких тканях и опоре скелета лица, что приводит к разрушению тканей под кожей, оставляя морщины или другие дефекты лица [130, 131]. Старение кожи можно разделить на две категории: внутреннее старение и внешнее старение.

Внутреннее старение кожи вызывает различные гистологические изменения в различных слоях кожи, такие как уплощение эпидермально-дермального интерфейса, уменьшение количества меланоцитов и клеток Лангерганса в эпидермисе, потеря дермальных сосочков, атрофия дермы, уменьшение количество тучных клеток, фибробластов и кровеносных сосудов, потеря эластичной ткани в тонкой субэпидермальной элауниновой сети и аномальное утолщение и фрагментация эластичной ткани в ретикулярной дерме [131].Внутреннее старение также снижает некоторые функции кожи, такие как выработка коллагена типа I и типа III, скорость обновления эпидермиса и активность меланоцитов [131, 132].

На внешнее старение влияет воздействие солнца и ультрафиолетовое излучение, а также вызывает гистологические изменения, которые отличаются от некоторых изменений, вызванных внутренним старением. Для внешнего старения характерно повреждение эластичных тканей и снижение клеточности. Фотоповреждение вызывает эластоз, разрастание аномальных эластических волокон и увеличение популяции гистиоцитов, фибробластов и тучных клеток [131, 132].Как при внутреннем, так и при внешнем старении содержание коллагена и активность меланоцитов снижаются, а заживление ран происходит ненормально [131].

Для устранения возрастных изменений качества и внешнего вида кожи было предложено несколько методов лечения (). Развитие наполнителей мягких тканей (кожных наполнителей) может помочь линиям и морщинам быть заполненными временно (или «навсегда») [130]. Кажется, что идеальный кожный наполнитель должен быть временным, но длительным (от месяцев до года или дольше), иметь минимальные побочные эффекты и не вызывать аллергических реакций, быть простым в применении, иметь минимальную боль или отсутствие боли при инъекции и разумную стоимость для обоих. врач и пациент [130].В зависимости от времени пребывания в ткани кожные наполнители делятся на временные, полупостоянные (не менее 18 месяцев) и постоянные. Они также классифицируются на основе их состава с основными ингредиентами, такими как коллаген (бычий, свиной или человек), животная или синтетическая гиалуроновая кислота, поли- L -молочная кислота, гидроксиапатит кальция, полиметилметакрилат и полиакриламидный гель () [ 3, 131, 133, 134].

Таблица (2)

Предлагаемые методы лечения для улучшения возрастных изменений качества кожи [131].

Таблица (3)

Различные типы кожных наполнителей и некоторые коммерчески доступные продукты [3,131, 133, 137].

Гиалуроновая кислота была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве кожного наполнителя.В 2006 году было известно, что косметические инъекции ГК были второй по популярности безоперационной процедурой для женщин и третьей по популярности процедурой для мужчин [135–138]. ГК имеет очень короткий период полураспада и, следовательно, химически сшивается для увеличения срока службы в качестве кожного наполнителя [139]. ГК не участвует в структуре коллагена и не увеличивает дефицит ГК в стареющей коже, а просто увеличивает объем [130, 135].

Для применения ГК в качестве кожного наполнителя требуется ряд химических модификаций.ГК, применяемый для изготовления кожных наполнителей, обычно предоставляется производителю в форме сухого порошка. При смешивании этого порошка с водой образуется вязкий раствор ГК. Этот раствор известен как свободный ГК, который не имеет поперечных связей и не модифицирован. Если этот продукт будет использоваться в качестве кожного наполнителя, он будет быстро удален из места инъекции путем дренирования или деградации (менее чем за неделю). Чтобы преодолеть нехватку растворов ГК, кожные наполнители были разработаны с использованием сшитой ГК.Сшивание создает полимерную сетку, превращающую вязкий раствор в слабый гель. Гель HA создает физический и химический барьер, препятствуя дренажу или деградации. Следовательно, время пребывания увеличивается за счет сшивания HA [130].

Двумя сшивающими агентами, используемыми в наполнителях дермы ГК, которые в настоящее время представлены на рынке США, являются диглицидный эфир 1,4-бутандиола (BDDE) и дивинилсульфон (DVS). Оба они реагируют на гидроксильные группы в цепях НА и дают аналогичные результаты; замедление оттока и деградации кожных наполнителей, вводимых в кожу [130].В США филлеры на основе коллагена использовались врачами для лечения складок и морщин в 1980-х и 1990-х годах. В Европе, однако, были разработаны кожные наполнители, которые вскоре заставили большинство американских врачей использовать наполнители в своих патентах. Эта революция началась с разработки наполнителей на основе гиалуроновой кислоты [136].

С момента своего появления в Европе в 1996 году ГК стала «золотым стандартом» в наполнителях для лечения морщин, увлажнения кожи и увеличения объема [3]. С тех пор было разработано множество кожных наполнителей.Restylane®, Perlane® (одобрено FDA) и Sub-Q® (не одобрено FDA) от Q-Med AB (Упсала, Швеция) изготавливаются из шариков HA в растворе HA. Hylaform®, Captique ™, Juvéderm ™ (одобрено FDA), Surgiderm® (не одобрено FDA) и Voluma® (не одобрено FDA) от Allergan (Ирвин, Калифорния, США) производятся из сшитой гиалуроновой кислоты в одном состоянии (без гранул ) (См. Дополнительные дермальные филлеры на основе ГК) [3].

В США Hylaform® был первым доступным для использования наполнителем на основе ГК. Этот продукт был разработан Genzyme Biosurgery (Нью-Джерси, США) и продавался компанией Inamed® (Санта-Барбара, Калифорния, США) до приобретения Allergan, Inc.(Ирвин, Калифорния, США) в 2006 г. Hylaform® представляет собой стерильный бесцветный гелевый материал, в котором ГК сшита с дивинилсульфоном. Он одобрен FDA (апрель 2004 г.) и получен из птичьего источника (петушиный гребешок). ГК на 20% сшит (4,5–6,0 мг / мл) с размером частиц ~ 500 мкм. Основным недостатком этого продукта является его долговечность, так как большинство сообщают, что положительный эффект обычно сохраняется в течение 3–4 месяцев [136]. Captique ™ — второй одобренный FDA (декабрь 2009 г.) наполнитель HA, разработанный Genzyme / Inamed / Allergan; сейчас Mentor Corporation (Санта-Барбара, Калифорния, США).Capitique ™ был произведен на основе запатентованной Genzyme технологии HA, не стабилизированной животными. Это предотвратило возможность иммунологических проблем, связанных с предыдущими кожными наполнителями на основе HA из птиц, такими как Hyaform®. Опять же, ГК на 20% сшита дивинилсульфоном (4,5–6,0 мг / мл) и размером частиц геля ~ 500 мкм. Также было показано, что продолжительность лечения Captique ™ составляет от 3 до 6 месяцев [136].

Следующим дермальным наполнителем на основе ГК, одобренным FDA в США, был Restylane® (декабрь 2003 г.).Это производное НА неживотного происхождения, полученное в результате ферментации конских стрептококков и сшитое 1,4-бутандиолдиглицидиловым эфиром (BDDA). ГК (20 мг / мл) только слегка сшивается (1%) с размером частиц ~ 400 мкм. Restylane® имеет более низкую степень сшивки с другим химическим составом сшивки, более высокую концентрацию ГК и меньший размер частиц по сравнению с предыдущими продуктами. FDA одобрило этот продукт для среднедермального применения, включая коррекцию глубоких морщин, увеличение губ, коррекцию носогубных складок, а также для межбровных складок.Применение Restylane® в клинических испытаниях датируется 1990-ми годами. В двух европейских клинических испытаниях Duranti et al. и Olenius (оба в 1998 г.) продолжительность эффекта составила ~ 8 месяцев. Рестилайн® применялся в течение последних нескольких лет многочисленными врачами с приемлемыми результатами (от 6 до 12 месяцев). Сообщалось, что Рестилайн® можно легко вводить иглами малого диаметра, такими как калибр 30. Основная проблема при инъекции Рестилайн® — это легкая реакция в месте инъекции и боль во время инъекции [136].Juvéderm ™ — еще один кожный наполнитель, доступный в настоящее время на рынке. Производится Lea Derm, подразделением Corneal Group (Париж, Франция). Продукт был разработан Inamed® (Санта-Барбара, Калифорния) и в настоящее время распространяется компанией Allergan Inc. (Ирвин, Калифорния, США). Это стабилизированная неживотного происхождения ГК, содержащая высокосшитую ГК, производимую бактериями Streptococcus equi . Были разработаны шесть различных составов Juvéderm ™ с концентрациями от 18 мг / г до 30 мг / г. Это, как известно, высоковязкие кожные наполнители.ГК сшивается (6%) с помощью запатентованного однофазного химического соединения BDDE, забуференного фосфатом до 6,5–7,3 pH [140]. Более высокая концентрация ГК и большее сшивание подтверждают мнение о том, что лечение с помощью Juvéderm ™ может длиться от 6 до 12 месяцев [136].

Основными различиями между этими кожными наполнителями являются источник ГК, концентрация, размер частиц (если они включены в состав), степень и тип сшивки, а также включение или отсутствие анестетика. Что касается доступных кожных наполнителей, источником ГК являются либо птицы (в основном, в петушиных гребнях), либо бактерии (в основном в результате синтетической ферментации бактерии Staphylococcus equine ).Концентрация HA играет важную роль в кожных наполнителях. Кожные наполнители с высокой концентрацией ГК, как правило, обладают лучшим «объемом» и большей продолжительностью действия; однако их высокая вязкость может быть проблемой при инъекции с использованием тонких игл. Во всех наполнителях на основе ГК обычно использовалась простая эфирная сшивка. В последнее время наполнители на основе ГК используют более высокую степень сшивания. Сшивание может потенциально повысить устойчивость к разложению, делая лечение более длительным, но затрудняя инъекцию [3].

Современные кожные наполнители на основе ГК имеют максимальную продолжительность лечения до 12 месяцев (). Для увеличения продолжительности лечения можно использовать ГК с более высокой молекулярной массой или с большей степенью сшивания, однако инъекционная способность раствора ГК снижается из-за увеличения молекулярной массы ГК и образования корреляционных связей. Это затрудняет введение кожного наполнителя, что может вызвать боль у пациента. Следовательно, желательна разработка продуктов-наполнителей для кожи с повышенной инъекционной способностью и более длительным сроком действия.

7.3. Применение гиалуроновой кислоты при лечении остеоартрита

Остеоартрит (ОА) — наиболее распространенное заболевание, связанное со старением, поражающее многих людей, причем около 70% этих людей в возрасте 65 лет и старше. ОА характеризуется медленной деградацией хрящевой ткани, болью и возрастающей инвалидностью. Заболевание может влиять на несколько аспектов жизни пациента, включая функциональную и социальную активность [141, 142]. Современные фармакологические методы лечения нацелены на облегчение боли и включают анальгетики (т.е. ацетаминофен, специфические ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противовоспалительные препараты, трамадол, опиоиды), внутрисуставные препараты (глюкокортикоиды и гиалуронан) и местные методы лечения (например, капсаицин, метилсалицилат). Если ни один из этих методов лечения не работает, последним вариантом является хирургическая замена сустава, которая является дорогостоящей и высокоинвазивной [142].

Синовиальные пространства — это полости суставов, которые способствуют движению соседних костей. Синовиальные пространства образованы поверхностью хряща, синовиальной оболочки и синовиальной жидкости.Синовиальная жидкость представляет собой прозрачную бесцветную или иногда желтоватую жидкость, выделяемую синовиумом в полость сустава. Объем синовиальной жидкости в нормальных коленных суставах человека составляет примерно 2 мл и содержит электролиты, органические молекулы с низким молекулярным весом и макромолекулы, такие как гликозаминогликаны (ГАГ). ГАГ, присутствующие в синовиальной жидкости, представляют собой хондротин-4-сульфат (2%), а остальные 98% составляют ГК [141].

Механическую функцию синовиальной жидкости можно объяснить ее реологическими свойствами, в частности вязкоупругими свойствами.Вязкоупругость синовиальной жидкости зависит от концентрации HA, молекулярной массы и молекулярно-массового распределения, а также от физических и нековалентных взаимодействий внутри молекулы HA, а также с другими молекулами, такими как белки и ионы [5]. Молекулы НА перекрываются и взаимодействуют посредством физического запутывания или временного взаимодействия с ионами и белками в физиологических условиях. Эти взаимодействия, которые зависят от молекулярной массы и концентрации HA, определяют формирование временной сетевой структуры, ответственной за вязкоупругость синовиальной жидкости [141, 142].При ОА HA теряет эти функциональные возможности в результате снижения молекулярной массы и концентрации HA; таким образом, снижая вязкоупругие свойства синовиальной жидкости [95, 141, 143].

Вязкоупругое поведение синовиальной жидкости может быть описано модулем упругости (G ″) и модулем вязкости (G ″) как функцией частоты [94, 95, 144]. Разложение синовиальной жидкости очевидно по ее реологическим свойствам. Как правило, старение является основной причиной снижения молекулярной массы или концентрации HA ().После повреждения или старения синовиальная жидкость не может обеспечить требуемый вязкоупругий ответ на сжатие и касательные силы, возникающие в повседневной жизни, что приводит к контакту хряща и хряща и увеличению износа поверхности сустава [141, 142]. Внутрисуставное лечение ГК и гиланами (несшитый ГК и поперечно-связанный ГК, соответственно) недавно было принято в качестве общепринятой терапии для уменьшения боли, связанной с ОА [141, 142]. В настоящее время такие продукты, как Hyalgan® (HA), Orthovisc® (HA) и Synvisc® (hylan GF 20) доступны в виде вискозиметрических добавок для интрасиновиальной инъекции при лечении остеоартрита (141, 144–146).

Таблица (4)

Свойства здоровой синовиальной жидкости и синовиальной жидкости при остеоартрите [105, 144, 145, 150].

Таблица (5)

Некоторые из добавок для вязкости HA, доступных на рынке Северной Америки. [141, 144–147]. Адаптированные данные из ссылки [146] были использованы с разрешения.

В 1970-х годах первые исследования применения ГК при ОА коленного сустава человека были выполнены Rydell и Balasz (1971) и Peyron и Balasz (1974). В 1974 году Пейрон ввел различные объемы ГК в 23 колена и получил положительные результаты; уменьшение боли и улучшение функции пациента. С тех пор многие вязкие добавки ГК были сделаны из различных источников ГК, включая петушиные гребни (). Как и в случае с кожными наполнителями, увеличение концентрации ГК и степени сшивания может улучшить рабочие характеристики вязких добавок для лечения ОА; однако высокая вязкость этих модифицированных продуктов может вызвать трудности при введении [97].В 1997 году FDA одобрило добавление вязких добавок HA для лечения OA. В настоящее время на рынке доступно несколько добавок для вязкости, включая Hyalgan®, Supartz®, Orthovisc®, Synvisc® и Euflexxa®. Каждый из этих продуктов отличается методом производства, молекулярной массой, инструкциями по дозировке и, возможно, клиническими результатами [147].

Несколько клинических испытаний продемонстрировали эффективность и переносимость внутрисуставной ГК для лечения боли, связанной с ОА. Эти исследования показали, что три инъекции Synvisc® (сшитая ГК) могут облегчить боль в коленях до 6 месяцев.Конкурирующий продукт, Hyalgan® (раствор гиалуроната натрия), требует 6 инъекций для достижения той же эффективности, что и Synvisc® [97, 145, 148, 149]. Хотя было показано, что Synvisc® более эффективен в уменьшении боли, его структура (высокомолекулярная ГК из-за сшивания) увеличивает силу, необходимую для инъекции (). В отличие от Synvisc®, Hyalgan® имеет более низкую вязкость, что облегчает инъекцию, но Hyalgan® не так эффективен, как Synvisc®, из-за более низких вязкоупругих свойств (модулей упругости и вязкости) [144, 145, 149].Более того, Orthovisc®, одна из вязких добавок с самой высокой концентрацией HA, имеет более низкую вязкость, чем Synvisc®, но не сообщается о том, что он столь же эффективен, как Synvisc® [144, 145, 149]. Это создает потребность в разработке продуктов с повышенной инъекционной способностью и при этом разумными вязкоупругими характеристиками (значения модулей упругости и вязкости Synvisc®) для лечения остеоартрита.

Таблица (6)

Свойства Hyalgan® и Synvisc®. Данные были адаптированы из информации о продукте Hyalgan®, информации о продукте Orthovisc®, информации о продукте Synvisc® и справочных материалов [105, 144, 145].

Данные исследований in vitro и на животных и инструкции по применению

Migliore et al.

100 КЛИНИЧЕСКИХ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: АРТ-РИТИС И МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ ЭЛЕТА 2016: 9

Оба Врачи и пациенты, которые часто покупают такие продукты, должны быть тщательно проинформированы о сохранении

HA, чтобы избежать изменений продуктов, которые могут привести к неэффективности терапии.Что касается противопоказаний к применению

HA, очевидно, что определенные клинические состояния представляют собой

абсолютных противопоказаний к использованию IA HA, такие как кожа

или инфекция суставов. Важно отметить, что не все продукты под маркой

указали такие клинические состояния, как противопоказания

к назначению ГК IA, и это снова представляет собой серьезный недостаток

в списках многих продуктов. Наличие

инфекций в месте инъекции или наличие инфекционного артрита

должно представлять собой абсолютные противопоказания к использованию

IA HA, как уже сообщалось в литературе.

Точно так же следует внимательно рассматривать нарушения свертываемости крови, так как инъекции IA представляют собой инвазивную процедуру. Хотя

имеется несколько недавних сообщений об использовании вискосупплемента —

у пациентов, страдающих гемофильными артропатиями, 29,30 следует сообщать о

IA инъекциях соединений пациентам с кровотечением. потенциально опасно. Некоторые продукты на основе гиалуроновой кислоты сообщают о тяжелых

гепатопатиях в качестве подтверждения их использования для инъекций ИА, но опять же никаких ссылок, подтверждающих такие данные, не поступало.Кроме того, мы не смогли найти в научной литературе каких-либо надежных данных относительно значимости гепатопатий при введении IA

таких соединений, хотя устранение HA, введенное IA инъекция зависит от метаболизма в печени.31

Что касается венозного и лимфатического застоя, роль лимфатической системы

в метаболизме ГК уже сообщалась

.28 Логично предположить, что нарушения лимфатической системы

такие поскольку лимфатический или венозный застой

может мешать нормальному метаболизму HA, вводимому с помощью инъекции

IA, и некоторые из продуктов сообщают о таких клинических состояниях

как противопоказания к использованию HA.Опять же, в литературе нет научных доказательств роли венозного или лимфатического стаза

, подтверждающих это противопоказание.

Еще одним условием, которое следует учитывать при внутривенной инъекции ГК, является беременность

. В настоящее время нет сообщений о безопасности

и эффективности использования ГК у беременных, и этот недостаток данных

представляет собой причину для соответствующего предупреждения относительно его использования.

Вероятно, распространенность ОА у беременных невысока из-за

обычного молодого возраста беременных, но в случаях симптоматического

томатического ОА во время беременности следует избегать применения ГК

из-за полное отсутствие научных доказательств безопасности

.Точно так же полное отсутствие данных существует относительно использования

IA HA во время грудного вскармливания. По соображениям безопасности, этот недостаток

данных следует четко указывать во всех листах.

Три из исследованных продуктов сообщают, что следует избегать использования

HA у детей. Неясно, какова может быть роль

добавок вискозиметров у детей, и, опять же, не сообщается о

справочных материалах, подтверждающих это противопоказание.

Выводы

Доказательства исследований in vitro и in vivo в отношении продуктов HA

, продаваемых в Италии, немногочисленны и относятся только к небольшой части

доступных брендовых продуктов.Наш анализ

содержания листовок для различных ГК, продаваемых в Италии, показывает, что

многих показаний и противопоказаний являются произвольными и не подтверждаются научными данными, таким образом подтверждая основание решения о

прописать продукты. Необходимы более масштабные и

конкретных исследований для конкретных брендов, чтобы понять, и

поддержать правильное использование ГК для инъекций ИА, а также помочь врачам

сделать правильный выбор при назначении

препаратов на основе ГК. ИА терапия.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: AM. Проанализированы данные

: AM, EB, CF, ODL, ADS, Asmaa M, MB. Написал первый вариант рукописи

: EB, ODL, ADS, Asmaa M.

Участвовал в написании рукописи: AM, CF, MB.

Согласен с результатами и выводами рукописи: AM, CF, EB,

ODL, ADS, Asmaa M, MB. Совместно разработали структуру и аргументы для статьи: AM, CF, ODL, EB, ADS,

Asmaa M, MB.Внесены критические изменения и утверждена итоговая версия

: AM, EB, CF, ODL, ADS, Asmaa M, MB. Все авторы

просмотрели и одобрили итоговую рукопись.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Коричневый GA. Руководство по клинической практике AAOS: лечение остеоартроза коленного сустава:

научно-обоснованное руководство, 2-е издание. J Am Acad Orthop Surg. 2013. 21 (9): 577–9.

2. Хохберг М.С., Альтман Р.Д., Эйприл К.Т. и др .; Американский колледж ревматизма —

logy.Американский колледж ревматологии 2 012 рекомендаций по использованию

нефармакологических и фармакологических методов лечения остеоартрита кисти,

тазобедренного сустава и костей. Arthritis Ca re Res (Хобокен). 2012; 64 (4): 465–74.

3. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. Рекомендации OARSI для

безоперационного лечения остеоартрита коленного сустава. Хрящевой артроз.

2014; 22 (3): 363–88.

4. Фернандес Л., Хаген К. Б., Бейлсма Дж. У. и др .; Европейская лига против ревматизма

(EULAR).Рекомендации EULAR по базовому немедикаментозному лечению —

остеоартроза тазобедренного и коленного суставов. Ann Rheum Dis. 2013. 72 (7): 1125–35.

5. Конаган П.Г., Диксон Дж., Грант Р.Л.; Группа разработки рекомендаций. Уход

и лечение остеоартрита у взрослых: краткое изложение руководства NICE. BMJ.

2008; 336 (7642): 502–3.

6. Хенротин Ю., Раман Р., Ришетт П. и др. Заключение о консенсусе по применению вискозиметрии

с гиалуроновой кислотой для лечения остеоартрита.Семин

Артрит — это рев. 2015; 45 (2): 140–9.

7. Migliore A, Bizzi E, Herrero-Beaumont J, Petrella RJ, Raman R, Chevalier X. e

Несоответствие между рекомендациями и клинической практикой по добавлению вязких веществ

при остеоартрите: заметьте пробел! Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (7): 1124–9.

8. Homandberg GA, Hui F, Wen C, Kuettner KE, Williams JM. Гиалуроновая кислота

подавляет хондролиз картила, опосредованный фрагментом β-бронецина: I.In vit ro.

Хрящевой артроз. 1997; 5: 309–19.

9. Henrik sson H, Hagman M, Horn M, Lindahl A., Brisby H. Исследование различных типов клеток и гелевых носителей для клеточной терапии межпозвонкового диска, исследования in vitro

и in vivo . J Tissue Eng Regen Med. 2012. 6 (9): 738–47.

10. Лисиньоли Г., Грасси Ф., Зини Н. и др. Индуцированный анти-FAS апоптоз в хондро-

цитах, сниженный гиалуронаном. Доказательства участия CD44 и CD54 (межклеточная адгезия

молекула 1).Артрит Рем. 2001. 44 (8): 1800–7.

11. Brun P, Panlo S, Daga Gordini D, Cortivo R, Abatangelo G. eeect

гиалуронана на CD4 4-опосредованное выживание нормальной и гидроксильной r adica l-dam-

в возрасте хондроцита тес. Остеоартроз Хрящ. 2003; 11 (3): 208–16.

12. Скьявинато А., Уайтсайд, РА. Эффективная смазка суставного хряща

амфифильным производным гиалуроновой кислоты. Clin Biomech (Бристоль, Эйвон).2012;

27 (5): 515–9.

13. Смит М.М., Рассел А.К., Скьявинато А., Литтл С.Б. Производное гексадециламида

гиалуронана (HYMOVIS®) оказывает более благоприятное воздействие на остеоартриты человека

, чем немодифицированный гиалуронан. J Inamm

(Лондон). 2013; 27 (10): 26.

14. Валлер К.А., Чжан Л.Х., Флеминг Б.К., Джей Г.Д. Предотвращение трения, вызванного апоптозом хон-

дроцитов: сравнение синовиальной жидкости человека и гилана G-F20.J Rheu-

матол. 2012. 39 (7): 1473–80.

Аналог «Перматрона» дешевый и эффективный

Одним из высокоэффективных для восстановления функции суставов является препарат «Ферматрон». Аналоги этого лекарства также хорошо зарекомендовали себя.

Характеристики продукта

«Ферматрон» — вязкоэластичная среда, предназначенная для введения в синовиальное пространство пораженных суставов. Основным действующим веществом в нем является гиалуронат натрия в фосфатном буфере. Этот инструмент производится шотландской компанией Hyaltech Ltd.

Это вещество можно назвать искусственным трансплантатом. Потому что при правильном введении он заменяет синовиальную жидкость в суставе. Это необходимо для уменьшения трения между частями сустава и питания хрящей. Получите гиалуронат натрия с помощью ферментации и тщательной очистки от бактерий Streptococcus equi.

Вы можете найти несколько типов этого инструмента. Продам раствор «Ферматрон», «Ферматрон С», «Ферматрон плюс». Аналоги, цена которых будет немного доступнее, лучше выбирать только у врача.

Показания и противопоказания

Назначают препараты на основе гиалуроната натрия в тех ситуациях, когда необходимо обезболить и улучшить подвижность суставов. Это средство способно:

— устранять болевой синдром;

— стимулируют естественный синтез гиалуроната;

— для восстановления подвижности сустава.

— для защиты хрящевой ткани.

Этот препарат, как и любой другой аналог «Ферматрона», назначают при скованности, болях в коленях или других суставах.Как правило, его рекомендуют пациентам с остеоартрозом средней или средней степени тяжести, вызванным травматическими повреждениями или дегенеративными изменениями.

Рекомендуется

Что делать, если у вас потрескалась кожа на руках?

Каждый из нас хоть раз в жизни сталкивается с небольшой, но очень, при этом, трещиной кожи на руках. В это время появляются раны разного размера, которые болят и доставляют неудобства, особенно при контакте с водой или моющими средствами. …

Но нельзя применять при:

— подтвержденная гиперчувствительность к компонентам средства;

— повреждение или воспаление кожи в предполагаемом месте инъекции;

— острый синовит — воспаление синовиальной оболочки (сначала нужно купировать это состояние).

Также к противопоказаниям относится детский возраст.

Фармакологические свойства препарата

Восстановить вязко-упругие свойства суставов, а также защитные функции синовиальной жидкости можно с помощью «Ферматрона». Аналоги также предназначены для достижения этих целей.

Препараты на основе гиалуроната способны уменьшать воспалительные реакции в суставах, увеличивать их подвижность, снимать боль. Также они активно восстанавливают структуру хрящевой ткани.

Показано использование этой группы средств при остеоартрозе и после астрономических вмешательств. Для достижения желаемого эффекта рекомендуемый курс лечения состоит из 3-4 инъекций. Инъекции производятся с интервалом в 7 дней.

Аналоги

Многие задаются вопросом, чем заменить инструмент «Ферматрон». Аналоги дешевые найти сложно. Но есть средства, которые также могут заменить синовиальную жидкость в суставах. К ним относятся не только препараты, которые производит одна и та же компания Hyaltech под названиями «Ферматрон плюс» и «Ферматрон С».

Также заменить их средствами «Остенил», «Хайлюкс», «Синокрот», «Дуралин», «Сплашин». Также они выпускаются в одноразовых шприцах разного объема. Основное действующее вещество в них — гиалуронат натрия. Его вводят в синовиальную сумку проблемного сустава.

А вот подбирать средство без консультации специалиста не стоит. Также врач в зависимости от того, в какой сустав вам предстоит ввести препарат, подберет нужное количество и дозировку.

Ценообразование

Вы можете найти несколько вариантов средства «Ферматрон».Аналоги (цена заметно отличается) под названием «Ферматрон плюс» или «Ферматрон» дороже. Если обычный раствор в шприце 2 мл можно найти за 3900 руб., То за «Ферматрон С» (3 мл) уже придется заплатить около 14 000 руб. Первый препарат составляет 1%, в нем содержится 20 мг действующего вещества, и вторая концентрация гиалуроната натрия уже на уровне 2,3% — 69 мг. В шприце с надписью «плюс» вместимостью 2 мл находится 30 мг гиалуроната натрия.

Аналогу «Ферматрона» под названием «Дуралин» почти 19.Шприц объемом 5 тыс. Руб. Емкостью 3 мл, содержащий 60 мг действующего вещества. Существенно отличается от «Synocrom mini». Стоит он 2300 руб., Но только в шприце содержится 1 мл 1% раствора, то есть 10 мг действующего вещества.

Немного дешевле средства «Ферматрон», препарат «Остенил». Обычный шприц на 2 мл с 1% гиалуронатом натрия обойдется в 3700 рублей. Примерно так же есть еще один аналог «Ферматрона» — «Hilux». В этой же ценовой категории находится и средство «Синокрот». Шприц с 2 мл 1% раствора будет стоить 3900 руб.Препарат «Синокром Форте» состоит из 2% гиалуроната натрия, стоит чуть больше 6000 рублей.

Характеристики

Только специально обученный медицинский персонал может вводить пациентам препарат «Ферматрон». Аналоги этого фонда должны использоваться при соблюдении тех же требований. Все они предназначены только для выполнения однократной инъекции.

Этот продукт продается в специальном шприце, в стерильной упаковке. Поэтому при любом повреждении его целостности использовать препарат. Также при назначении средства необходимо учитывать потенциальный риск, который потенциально присутствует при инъекции каких-либо биологически активных веществ.Не забывайте о возможном иммунологическом эффекте.

Введение возможно только в помещениях, оборудованных для проведения внутрисуставных инъекций. При этом следует строго придерживаться антисептических правил. Место укола обрабатывают спиртом или другим подходящим антисептиком.

Для лечения коленных или тазобедренных суставов можно использовать средний объем от 2 мл и более в зависимости от тяжести заболевания. Для лечения синовиальных пространств меньшего размера можно использовать аналог «Ферматрона» под названием «Синокром мини» и его заменители.

Характеристики приспособления «Дуралин»

Препарат выпускается в шприцах объемом 3 мл. они содержат 1% раствор гиалуроната натрия. Буфер в этом средстве представляет собой физиологический раствор хлорида натрия, pH которого равен 7. По внешнему виду он напоминает вязкий, прозрачный, эластичный гель. Им виден инструмент «Ферматрон плюс». Аналоги, цену на которые найти сложнее. Но чаще всего его используют вместо препарата «Ферматрон С». Потому что концентрация действующего вещества в этих препаратах практически одинакова.

Препарат «Дуралин» в организме расщепляется так же, как и обычная гиалуроновая кислота, входящая в состав синовиальной жидкости. Он обеспечивает смазку связок, хрящей и служит абсорбирующим барьером при ударе.

Отзывы пациентов

Чаще всего врачи рекомендуют сделать несколько инъекций 1% раствора гиалуроновой кислоты. Это необходимо для достижения лечебного эффекта.

Так в основном назначают указанный препарат или другие аналоги «Ферматрон».Цены, отзывы — это те моменты, на которые стоит обратить внимание перед покупкой. Врачи говорят, что принципиальной разницы между средствами, выпускаемыми разными фармацевтическими корпорациями, они не видят. Пациенты могут немного отличаться. Но сложно найти людей, которые вводили несколько препаратов и могли бы оценить эффективность каждого из них.

Пациенты подтверждают, что моторика восстанавливается после нескольких инъекций. Некоторые говорят, что подвижность улучшилась, но боль полностью не ушла.Хотя другие отмечают, что это отличный обезболивающий эффект.

Также стоит отметить, что у многих пациентов дискомфорт постепенно возвращается. Такие отзывы как у тех, кто использовал аналог «Ферматрона», так и у тех, кто вводил препарат компании Hyaltech LTD.

Важные детали

Необходимость проверки целостности стерильной упаковки и соблюдения всех антисептиков при введении средства в сустав очевидна. Но нужно помнить и о другом.

Например, при введении иглы в тазобедренный сустав желательна местная анестезия.Но его можно использовать и при необходимости делать уколы и в другие синовиальные пространства. Процедуру желательно проводить под ультразвуковым или рентгеноскопическим контролем.

В некоторых случаях необходимо предварительно провести аспирацию суставного выпота. Для этого используется та же игла, которая предназначена для введения средства «Ферматрон плюс». Аналоги этого препарата используются по той же схеме.

Необходимо быть готовым к тому, что внутрисуставное введение вещества может вызвать легкое боль, время, отек.Если у пациента воспалительный остеоартроз, патологический процесс после приема средства может усилиться. Но это будет временное явление.

песен — Марсель ван Верденбург

Введение 297

‘’ Nemt frouwe disen kranz ’’, ок. 1200, написанная Вальтером фон дер Фогельвейде (1170–1230), рассказывает историю о молодом человеке, который видит красивую девушку, которая, по-видимому, собирается принять участие в танце.

Санне Зийлстра (компакт-диск с фотографиями на обложке) играет и юношу, и девушку.

Блуждая в другом измерении, Санне совершенно не осознает, что делает.
Она всегда тащит за собой три тяжелые цепи в поисках сущности, с которой можно иметь дело.
Жду грядущего мира! Раздвоение личности? Неприятность?
Мы не знаем! Только ее тень знает.
Волки, буря, дождь, гром и высокий женский голос подчеркивают это во время пьесы.
Чтобы добиться эффекта, Санне немного деревянно зачитывает стихотворение, и хотя бедного молодого человека не существует, вы можете слышать его голос на заднем плане.

Два барабанщика! Один ведущий барабанщик (Софи Нейтс) и еще один барабанщик (Марсель)
Тун Клавер играет на трубчатых колоколах, концертных барабанах и малом барабане.
Факт: Длина вступления 297 составляет ровно 297 тактов, и 297 — это также номер моего дома.

Факт:

Длина вступления 297 составляет ровно 297 тактов, и 297 также является номером моего дома!

Поэма

На протяжении большей части своей карьеры Вальтер фон дер Фогельвейде (1170–1230) вел жизнь гастролирующего артиста, выступая при дворе светских и церковных правителей в качестве чтеца и певца с собственными стихами и песнями.

В этом стихотворении мы встречаемся с ним как с блестящим новатором, который играет с условностями песни о любви.
В песне мастерски переплетены мотивы «танец» и «мечта».
Традиционное положение пастурелей узнаваемо, но эротизм здесь поднимается на более высокий уровень через символику цветов.
В отличие от многих придворных любовных стихов, она не любимая жена, которой поклоняются издалека, недосягаемая дама, а девушка, которая пытается привлечь его внимание,
так что есть любовь, которая делает счастливыми обоих.
Но и любовь, которой нет! Любовь, которая оказывается мечтой, идеалом, который наяву не позволяет достичь.

Walther von de Vogelweide

Verse 1

Мы слышим любовника, который видит красивую девушку, которая, очевидно, собирается принять участие в танце.
Он использует форму обращения, выражающую свое уважение и трепет: «Frouwe» как символ любви, которую он испытывает к ней, он предлагает ей венок из цветов. В его распоряжении драгоценные камни, уверяет он ее, он хотел бы украсить ее голову диадемой!

Стих 2

Ответ девушки.Он проявляет чувствительность к его очарованию и заявляет, что она хочет вернуть свою гирлянду (венок, который она получила от него), поэтому она отвечает его любви.
Она говорит, что знает место (в jener heide), где можно найти белые и красные цветы!
Там, среди прекрасной природы, они будут собирать цветы вместе (предайтесь любовной игре).

Вы можете услышать короткий рудиментал для трех малых барабанов на заднем плане, когда Санне начинает и посвящает стихотворение Вальтеру фон дер Фогельвайде!
Медленно, грубо и вроде как «неуважительно»

Да-да, девка не насрать …….

Стих 3

Любовник продолжает свою историю. Он никогда не чувствовал себя счастливее. Цветы падали на них, пока они лежали вместе в траве и любили друг друга.
Он смеялся от радости и счастья, и это заставило его проснуться, удивив читателя тем, что он обнаруживает, что все здесь рассказывается во сне.

Стих 4

Но мечта не без последствий. Девушка подарила ему свою любовь во сне, продолжает доминировать над его желанием в реальности.
С тех пор он ее ищет.Всем девушкам, которых он встречает, он смотрит им в глаза.
Может быть, она среди участников танца, который здесь творится?

ПЕСНИ ЛАРРИОСА

Песни ларио такие же тихие, как записанные на компакт-диске Armadillo Lounge (2005)

Изменения, которые я внес, больше касаются структуры песни. Я также добавил струнные, перкуссию и хаммонд.
Я играю на барабанах на Shady haze и Leroy!
Софи играет на барабанах на сыне Люцифера, а Мульт играет на барабанах сама!
Член Old Larrios Питер Эбберс хорошо поработал с вокальными партиями, а старый участник Larrios Рон Рулофсен ударил головой по всем гитарным партиям !!
Эрик Вильер живет в Канаде и не может исполнять партии бас-гитары !!
Лоуренс Гариб, бывший участник металлической группы Return to Reason, играет на бас-гитаре во всех четырех песнях Ларриоса !!
Санне Зийлстра появляется на бэк-вокале вместе с Питером Эбберсом !!

Больше нечего сказать….всего четыре старые песни классического рока !!!

Breeze Stone

Breeze Stone — это рок-инструментал в среднем темпе! Немного помпезно с большим количеством гитар, клавишных, струнных и перкуссии!
Когда я работал над Breeze Stone, чтобы сделать песню готовой, используя демо-версию, чтобы все остальные участники группы выучили
, я не знал, что вам нужно было использовать «Bounce to clips», чтобы сделать программу легче! Так что, в конце концов, файлы midi становились все тяжелее и тяжелее, и программа сильно замедлялась!
Миди-файлы казались большими тяжелыми камнями !! Позже, когда я был в Испании, я работал в доме моего брата в саду, чтобы заполнить некоторые пробелы под его конструкцией, чтобы кошки и другие животные не воспитывали свою семью!

Я заделал промежутки тремя или четырьмя действительно тяжелыми бетонными камнями, которые я получил от дружелюбного испанца, который тогда работал в дорожно-строительной компании в конце улицы!
Фрэнк, сосед навестил меня и сказал, что в Англии их называют Бриз-Камнями!
Песня сначала называлась Jungle, как название работы.Позже я изменил название на Breeze Stones !!

Silent & Music для струнных

Silent — короткая пьеса для ударных и струнного оркестра!

Музыка для струнных — короткое произведение для струнного оркестра!

Смесь фантазий и воспоминаний! Вот и все!

K 104

K 104 — медленная тяжелая рок-пьеса, в которой есть средняя часть, написанная во время моей учебы в консерватории много лет назад! Эта средняя часть — канон для трех малых барабанов!

Ритмический паттерн состоит из одной восьмой и двух шестнадцатых нот!

Сложность состоит в том, что каждый игрок малого барабана начинает играть одну и ту же одну восьмую, две шестнадцатые ноты на другой счет в другом такте.

Канон разделен на 6 частей!

Каждая часть содержит блок из 4 тактов, начиная с 9/4, затем 7/4, затем 5/4, затем 3/4, затем 1/4 и заканчивая 4/4!

Санне считает такты на латыни, когда первый малый барабанщик начинает играть на первом такте после блока из 4! Темп 80 ударов в минуту!

Факт:
K 104 означает Keizersgracht 104, канал и номер в Амстердаме, где располагалось отделение ударных!

Первый малый барабан запускается на одном из самых первых тактов!

Второй малый барабан запускается на втором такте на 7-м отсчете!

Третий малый барабан запускается с 3-го такта на 5-м отсчете!

Санне

Санне играет девушку, которая делает жизнь немного сложнее, чем она есть на самом деле.

В этом произведении она не от мира сего! Она живет в другом измерении, ожидая прихода мира.
Она пробирается в комнату, говорит что-то шепотом, убивает существо и заключает фаустианскую сделку с дьяволом.
Ей нравится то, что она делает! Иногда вы можете слышать ее смех, вы можете слышать три цепи, которые она все время тащит за собой, и три стука в старую деревянную дверь, прежде чем она войдет.

Три удара, которые представляют собой знак смерти, насмешки над Святой Троицей со стороны демона.
В сотрудничестве с дьяволом она зачитывает отрывки (286r и 276r) из Codex Gigas (Гигантской книги), известной как Библия дьявола.

CODEX GIGAS

Codex Gigas — самая большая и одна из самых странных рукописей в мире. Он настолько большой, что, как говорят, для его изготовления потребовалось более 160 шкур животных, а чтобы его поднять, нужно как минимум два человека.
Кодекс переплетен в деревянную папку, обтянутую кожей и декоративным металлом. 92 см (36,2 дюйма) в высоту, 50 см (19,1 дюйма)7 дюймов) шириной, толщиной 22 см (8,6 дюйма) и весом 74,8 кг (165 фунтов)!

Согласно одной из версий легенды, которая уже записана в средние века, писец был монахом, который нарушил свои монашеские обеты и был приговорен к замурованию заживо. Чтобы выдержать это суровое наказание, он пообещал создать за одну ночь книгу, навсегда прославившую монастырь, включая все человеческие знания. Около полуночи он убедился, что не сможет выполнить эту задачу в одиночку, поэтому он произнес специальную «молитву»
не к Богу, а к падшему ангелу Люциферу, прося его помочь ему закончить книгу в обмен на его душу.
Дьявол закончил рукопись, а монах добавил изображение дьявола из благодарности за его помощь. В тестах на воссоздание работы было установлено, что воспроизведение только каллиграфии без иллюстраций или украшений заняло бы 5 лет непрерывного письма.

286r

Virgo mater ecclesie etterne porta glorie esto nobis refugium aput patrem et filium
O Clemens, Virgo clemens Virgo, pia Virgo dulcis O Maria
Funde preces tuo nato Jesu Christo
Vulnerato pro no spin , картофель фелле.

Дева, мать Церкви, врата вечной славы,
Будь нашим прибежищем с Отцом и Сыном.
О благодатная Дева, благодатная Дева, милосердная Дева, милая Мария
услышь молитвы беглецов, которые взывают к тебе, о милосердный
излей молитвы твоему сыну Иисусу Христу, израненному за нас и бичующему, увенчанному терновым венцом,
насмешливому после питья желчи О Мария Пресвятая

276r

Quos anguis dirus tristi mulcedine pauit
Hos sanguis mirus Christi dulcedine lauit
Suffocat, extinguit, blowocat, guttura stringit
Cum simus limus nescimus rearmedus отвратительная ласка
Та же чудесная кровь Христа, омытая нежностью
Задыхается, гасит, душит, душит горло
Поскольку мы — земля, мы не знаем, когда поддадимся

Мезколанза

Месколанза — это испанское слово, обозначающее мешанину! Различные стили в одном музыкальном произведении!
Рок, немного фламенко, арабская гамма (фригийская и минорная гармоническая гамма!) И в конце немного блюзового джаза!

На самом деле было два предмета, из которых я должен был выбрать, а именно Мезколанза (мешмаш) и Инкомодар, что означает раздражать, раздражать! Последнее было предпочтительным вариантом, но, в конце концов, прозвучало искусственно.Mezcolanza был старше, и после некоторого переписывания родилась новая пьеса!

Кусочки идей были написаны в Испании некоторое время назад. Вот почему название на испанском.

Книжная полка NBK248069 | Остеоартроз | Боль

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 21 по 72 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 83 по 99 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 110 по 120 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 132 по 160 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 176 по 191 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 202 по 215 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 224 по 239 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 261 по 267 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 279 по 370 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 402 по 404 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 419 по 423 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 438 по 447 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 452 по 459 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 464 по 466 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 471 по 474 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 479 по 499 не показаны при предварительном просмотре.