Отек

Амлодипин отеки ног: АМЛОДИПИН — отзывы о препарате от 25 пациентов после применения

02.12.1972

Содержание

Чем заменить амлодипин — Вопрос кардиологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 70 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 97.23% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Amlodipine and Atorvastatin | Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Этот документ, предоставленный Lexicomp®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Торговые наименования: США

Caduet

Торговые наименования: Канада

APO-Amlodipine-Atorvastatin; Caduet; GD-Amlodipine/Atorvastatin; PMS-Amlodipine-Atorvastatin

Для чего используется этот лекарственный препарат?

  • Применяется для лечения повышенного кровяного давления.
  • Применяется для снижения уровня плохого холестерина и повышения уровня хорошего холестерина (ЛПВП).
  • Применяется для снижения уровня триглицеридов.
  • Применяется для лечения определенных типов боли в груди (стенокардии).
  • Применяется для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта и летального исхода у некоторых людей.
  • Данный лекарственный препарат можно применять и по другим показаниям. Проконсультируйтесь с врачом.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

  • Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
  • В одном из следующих случаев: текущее заболевание печени или повышенный уровень печеночных ферментов в крови.
  • Если вы принимаете какой-либо из следующих препаратов: циклоспорин, гемфиброзил, глекапревир в сочетании с пибрентасвиром, летермовир или типранавир в сочетании с ритонавиром.
  • Если Вы принимаете какой-либо из следующих лекарственных препаратов: циметидин, кетоконазол или спиронолактон.
  • Если вы беременны или можете забеременеть. Не принимайте данный препарат во время беременности.
  • Если вы кормите ребенка грудью. Не кормите грудью во время приема данного препарата.

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока я принимаю данный препарат?

  • Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
  • Избегайте вождения транспортных средств, а также прочих занятий, требующих повышенного внимания, пока вы не увидите, как на вас влияет данный препарат.
  • Чтобы снизить риск головокружения или потери сознания, вставать из лежачего или сидячего положения следует медленно. Подниматься и спускаться по лестнице следует с осторожностью.
  • Выполняйте анализы крови в соответствии с указаниями врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
  • Проверяйте уровень кровяного давления согласно указаниям.
  • Если у вас повышенный уровень сахара в крови (диабет), необходимо регулярно проверять уровень сахар в крови.
  • Прежде чем начать прием отпускаемого без рецепта препарата, который может повышать артериальное давление, проконсультируйтесь с врачом. К этим препаратам относятся лекарственные средства для лечения кашля и простудных заболеваний, таблетки для похудения, стимуляторы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен или напроксен, а также некоторые препараты природного происхождения.
  • Избегайте или ограничьте употребление алкоголя до менее 3 порций в день. Употребление слишком большого количества алкоголя может повысить риск заболевания печени.
  • Проконсультируйтесь с врачом, если вы часто пьете грейпфрутовый сок или едите грейпфруты.
  • Придерживайтесь диеты и программы упражнений, рекомендованных врачом.
  • Если вы принимаете данный препарат для избавления от боли в груди, он не излечит боль в груди при ее возникновении. Данный препарат применяется для предотвращения или сокращения числа приступов болей в груди.
  • В редких случаях, после первого приема этого препарата или после увеличения дозы может впервые возникнуть или усилиться боль в груди. Также может возникнуть инфаркт миокарда. Риск может увеличиваться у людей с очень тяжелым заболеванием кровеносных сосудов сердца. Проконсультируйтесь с врачом.
  • Если вам 65 лет или больше, применяйте данный лекарственный препарат с осторожностью. У вас может появиться больше побочных эффектов.
  • Возможно неблагоприятное воздействие данного препарата на плод. Если вы можете забеременеть, в период лечения необходимо применять противозачаточное средство. Если вы забеременеете, немедленно обратитесь к лечащему врачу.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

  • Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
  • Признаки инфекции мочевыводящих путей, в т. ч. кровь в моче, чувство жжения или болевые ощущения при мочеиспускании, частые или немедленные позывы к мочеиспусканию, жар, боль в нижней части живота или в области таза.
  • Слабость на 1 стороне тела, затрудненная речь или мышление, проблемы с сохранением равновесия, обвисание одной стороны лица или нечеткость зрения.
  • Сильное головокружение или обморок.
  • Одышка, резкий набор массы тела или отек рук или ног.
  • При появлении или усугублении боли в груди.
  • Ригидность мышц, дрожь или патологические движения мышц.
  • Данный препарат может вызвать мышечную боль, болезненность или слабость. Риск может быть повышен при дисфункции щитовидной железы или проблемах с почками. Он также может быть повышен при приеме этого препарата вместе с некоторыми другими препаратами или для лиц в возрасте 65 лет и старше. Иногда могут появиться тяжелые нарушения со стороны мышц, которые могут привести к нарушениям функции почек. Изредка случались летальные исходы. При возникновении боли в мышцах, болезненной чувствительности или слабости (с лихорадкой или без, а также при ощущении недомогания) немедленно обратитесь к врачу. Немедленно обратитесь к врачу, если нарушения со стороны мышц сохраняются после прекращения приема данного препарата по указанию врача.
  • Применение данного лекарственного препарата в редких случаях сопровождалось нарушениями со стороны печени. Иногда эти случаи были смертельно опасными. При появлении признаков нарушений со стороны печени, таких как темный цвет мочи, ощущение усталости, отсутствие аппетита, тошнота или боль в животе, обесцвеченный кал, рвота, пожелтение кожи или глаз, немедленно свяжитесь с врачом.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

  • Боль в суставе.
  • Диарея.
  • Тошнота.
  • Чувство головокружения, усталости или слабости.
  • Раздражение носа или горла.
  • Нарушения сна.
  • Боль в руках или ногах.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом.

Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-332-1088. Вы также можете сообщить о побочных эффектах на сайте https://www.fda.gov/medwatch.

Как лучше всего принимать этот лекарственный препарат?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

  • Принимайте этот препарат вместе с пищей или независимо от приема пищи.
  • Этот препарат нельзя разламывать. Если вы не можете проглотить таблетку, сообщите об этому врачу.
  • Если у вас трудности с глотанием, проконсультируйтесь с врачом.
  • Принимайте данный препарат приблизительно в одно и то же время дня.
  • Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.

Что делать в случае пропуска приема дозы лекарственного препарата?

  • Примите пропущенную дозу как только сможете.
  • Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, не принимайте пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику.
  • Не следует принимать одновременно 2 дозы или дополнительную дозу.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

  • Хранить при комнатной температуре в сухом месте. Не хранить в ванной.
  • Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
  • Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.

Общие сведения о лекарственных препаратах

  • Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
  • Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
  • К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Уточните у фармацевта. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Эту информацию не следует использовать для принятия решения о приеме этого или любого другого препарата. Только лечащий врач обладает необходимыми знаниями и опытом, чтобы принимать решения о том, какие препараты подходят для конкретного пациента. Данная информация не является гарантией того, что препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения каких-либо заболеваний или конкретных пациентов. Здесь приведены лишь краткие сведения общего характера об этом препарате. Здесь НЕ приводится вся имеющаяся информация о возможном использовании препарата с инструкциями по применению, предупреждениями, мерами предосторожности, сведениями о взаимодействии, нежелательных эффектах и рисках, которые могут быть связаны с данным препаратом. Эта информация не должна рассматриваться в качестве руководства по лечению и не заменяет собой информацию, предоставляемую вам лечащим врачом. Для получения полной информации о возможных рисках и преимуществах приема этого препарата обратитесь к лечащему врачу. Использование этой информации регулируется Лицензионным соглашением с конечным пользователем Lexicomp, доступным по адресу https://www.wolterskluwer.com/en/solutions/lexicomp/about/eula.

Авторское право

© UpToDate, Inc. и ее аффилированные компании и/или лицензиары, 2021. Все права защищены.

Отек ног — симптом болезни или временное неудобство?

Когда-то законодательница моды Коко Шанель заметила: “Ничто так не старит женщину, как слишком дорогой костюм, и не делает моложе, как легкая, стремительная походка”. Если утром даже на высоких каблуках вы передвигаетесь именно так, но к вечеру обувь берет стопу в тиски, видимо, стоит разобраться, что происходит. Ноги ведь отекают не только от пересоленной еды и жары, но и из-за болезней сердца, сосудов, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, лимфатической системы и кожи.


Отек — не что иное как избыточное накопление жидкости в тканях. Организм человека на 70% состоит из воды. Около 2/3 ее содержат клетки, а еще 1/3 находится в межклеточном пространстве. Увеличение объема жидкости в межклеточном пространстве и есть отек.

Но отек отеку все-таки рознь. Если ноги распухают только в жару, это одна ситуация — стоит полежать, подняв их вверх, либо побаловать ступни контрастными ванночками, и отек на следующее утро исчезнет. Но если нижние конечности увеличиваются в размерах с завидным постоянством и летом и зимой, надо искать причину.

Ноги могут отекать у тех, кто большую часть рабочего дня проводит сидя, мало двигается. Тем же, кто трудится в основном стоя, желательно носить профилактические компрессионные гольфы, чулки или колготы, улучшающие кровоток в венах ног, — эти изделия предотвращают возникновение и развитие варикоза, из-за которого ноги тоже отекают.

Лучший способ избежать варикозного расширения вен — профилактика с помощью мазей, гелей и компрессионного трикотажа, считает доктор медицинских наук, профессор Александр Баешко. Однако лечебный трикотаж с учетом вашего размера и состояния вен может подобрать только врач-флеболог.

Нужно также придерживаться простых правил: избегать горячей ванны, сауны, долгого пребывания на пляже. Ограничить или полностью отказаться от приема оральных контрацептивов. Подолгу не стоять, не носить плотно обтягивающую одежду и тесную обувь с высотой каблука больше 4 см. И, по возможности, избегать подъема тяжестей свыше 10 кг, советует специалист.

Кроме того, для предупреждения варикозной болезни каждый день устраивайте своим ногам кратковременную передышку. Снимайте обувь и выполняйте ряд простых упражнений. Сидя на стуле, переминайтесь с ноги на ногу. Поочередно правой, а потом левой ногой катайте по полу мяч или палку, массируйте ноги легкими движениями от стопы к голени. Это уменьшит застой крови в венах. После возвращения с работы непременно полежите с приподнятыми ногами в течение 10—15 минут. По утрам не ленитесь устраивать контрастный душ: обливайте ноги снизу вверх вначале теплой, а потом холодной водой. Все это поможет не допустить развития варикозной болезни вен.

По поводу отеков существует немало суждений. В частности, в некоторых изданиях утверждается, что ноги могут отекать из-за высокого артериального давления. Вместе с тем сама по себе гипертония отеков не вызывает, вносит ясность известный кардиолог, кандидат медицинских наук Игорь Козлов. Но иногда отечность ног является одним из побочных действий приема препаратов из группы антагонистов кальция (типа амлодипина), контролирующих артериальное давление. К тому же распухшие ноги — один из признаков сердечной недостаточности и слабости вен.

Ноги распухают также из-за болезней почек. В этом случае застой жидкости чаще всего возникает в области лица или стоп, реже — в грудной и брюшной полости или во всех тканях сразу. А приводят к нему абсолютно разные причины: опухоль в почках, нефрит, почечная недостаточность, нередко — интоксикация, аллергия, инфекция, аномалии строения почки.

Почечные отеки обычно проявляются по утрам. Этому способствует нарушение белкового состава крови и накопление в ней ионов натрия. В результате в организме скапливаются излишки жидкости. При этом места почечных отеков отличаются бледностью и сухостью кожи.

Сердечные отеки появляются, как правило, сначала на ногах, а почечные — на лице. Разобраться в их происхождении помогут специалисты. Что характерно: как только человек с почечными отеками начинает грамотно лечиться, они исчезают. Но, независимо от поставленного диагноза, надо стараться употреблять поменьше соли — она задерживает жидкость в организме. На вашем столе должны чаще появляться овощи и достаточное количество белка (лучше отварная куриная грудка, нежирное мясо или рыба).

Чтобы избавиться от избыточной жидкости в организме, некоторым пациентам приходится принимать мочегонные средства. При этом стоит учесть, что у таких препаратов есть побочные эффекты, поэтому дополнять лечение необходимо такими лекарствами, как панангин или аспаркам. Они нужны, чтобы из организма не вымывался калий, необходимый для здоровья сердца.


Причину отеков можно связать и с гормональным сбоем. Если щитовидка вырабатывает слишком мало гормонов, в крови накапливаются особые вещества, заставляющие ткани удерживать воду. В этом случае отеки могут возникать и на ногах. Поскольку щитовидка — очень важный орган человека, по сути, дирижер нашего здоровья, то без помощи врача-эндокринолога не обойтись. Самолечение в этом случае крайне опасно!

Впервые столкнувшись с проблемой отеков, люди начинают искать средства, которые помогут “выжать” из организма лишнюю жидкость. По совету знакомых начинают через силу пить черный и зеленый чай, чай с ромашкой и соком лимона или огурца, налегают на спаржу, сельдерей, баклажаны. Врачи против таких неграмотных мер. Специалисты объясняют: хотя эти продукты и напитки влияют на водный баланс в организме, их польза в избавлении от избытка жидкости сильно преувеличена. Более эффективно с этим справляются клюквенный и брусничный морсы, а также кофе.

ЧТО ДЕЛАТЬ?

  • Чтобы избежать отеков, чаще гуляйте и ходите пешком — физическая активность поможет вывести лишнюю жидкость из организма.
  • Ограничьте потребление соли до 2—5 г в сутки. Солите пищу не во время приготовления, а когда она уже на столе, или используйте соевый соус.
  • Для профилактики варикоза ежедневно делайте упражнение “велосипед”. Не носите обувь на высоких каблуках. Подкладывайте на ночь под ноги небольшую подушку.
  • Летом отеки нередко возникают из-за избыточного употребления жидкости. Но это справедливо для тех, у кого есть какие-либо болезни. Сколько пить жидкости, нужно выяснить у доктора.
  • Эффективно утоляют жажду яблочный, апельсиновый и грейпфрутовый соки, клюквенный и брусничный морсы, зеленый чай с лимоном. Полезен и отвар из льняного семени (4 ч. л. семян нужно залить 1 л воды и кипятить 15 минут). Процедить и принимать в теплом виде по полстакана 3 раза в день в течение 2—3 недель. Чтобы освежить вкус этого напитка, добавляют лимонный сок.

[email protected]

Безопасность и эффективность S-амлодипина.

Блокаторы кальциевых каналов — одна из самых старых групп гипотензивных средств, а среди них амлодипин — дигидропиридиновый антагонист кальция. по убедительным данным крупных рандомизированных контролируемых исследований по снижению сердечно-сосудистых событий он обладает хорошей эффективностью и безопасностью. Так, в исследовании ASCOT-англо-скандинавском рандомизированном исследовании амлодипин в комбинации с периндоприлом продемонстрировал снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с терапией атенололом /тиазидом.

Амлодипин представляет собой смесь S- и R-энантиомеров. Когда молекула существует в двух структурно идентичных формах, представляющие зеркальное отражение друг друга получило название хиральность (от древнегреческого χειρ — рука) или стереоизометрия. Термин основан на древнегреческом названии наиболее узнаваемого хирального предмета — руки.  Так, левая и правая руки являются зеркальными отражениями, но не могут быть совмещены друг с другом в пространстве.

Стереоизомерия – особенность большинства природных органических соединений, существующих в двух структурно идентичных форм молекул с различной (как правило противоположной) пространственной ориентацией. Молекулы называются стереоизомерами и представляют собой зеркальное отражение друг друга. Изомерия характерна для веществ, проявляющих оптическую активность, то есть способных вращать плоскополяризованный луч света. Вещества, отклоняющие плоскость луча вправо, называются правовращающими (D от лат. dextro – правый), влево – левовращающими (L от лат. laevo – левый) изомерами.

Впервые существование стереоизомеров доказал и продемонстрировал Луи Пастер в середине XIX века. Ему удалось разделить D- и L-изомеры винной кислоты. В 1874 г. голландский химик и первый лауреат Нобелевской премии по химии Я.Х. Вант-Гофф и его французский коллега Ж.А. Ле Бель предложили модель оптической изомерии, в соответствии с которой пространственная структура молекулы органического вещества формируется вокруг асимметрического центра. Роль такого центра наиболее часто выполняет атом углерода, реже – азота или серы. W. Noles, R. Noyori и B. Charpless получили в 2001 г. Нобелевскую премию по химии за разработку технологии разделения оптических стереоизомеров.

Большинство лекарственных препаратов существуют в смеси лево– и правовращающих энантиомеров (рацемическая смесь). Оптические изомеры (энантиомеры) могут отличаться по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам и вносить различный вклад в реализацию терапевтического эффекта и нежелательных действий лекарства. Использования «чистых» энантиомеров (оптических изомеров) в терапии стало рассматриваться как новое и перспективное направление.

В настоящее время технологии производства лекарственных препаратов обеспечивают получение рацемических смесей, то есть смесь из равных количеств двух изомеров, право- и левовращающих. Вместе с тем, стало известным различно воздействие на организм R- и S-изомеров лекарственных веществ. Как правило, основная фармакологическая активность рацемических препаратов связана с действием одного из изомеров. Второй – либо менее активен, либо проявляет другие фармакологические свойства. Амлодипин также состоит из двух изомеров (S и R). Связь с дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективной и у S–изомера в 1000 раз сильнее, чем у R–изомера. S–изомер обладает большей фармакологической активностью и оказывает сосудорасширяющее действие. Предположили, что применение амлодипина в виде чистого левовращающего фармакологически активного S–изомера вместо рацемической смеси позволит снизить дозу и уменьшить риск развития побочных действий при сохранении терапевтического эффекта. Активная S–форма отличается от неактивной R–формы большей продолжительностью периода полувыведения (49,6 ч против 34,9 ч).

Клиренс S–изоме­ра амлодипина подвержен меньшим индивидуальным вариациям, нежели клиренс R–изо­мера.Из R- и S-изомеров амлодипина S-энантиомер обладает в 1000 раз большим сродством к рецепторному участку кальциевых каналов. Кроме того, S-амлодипин (S-амлодипин) имеет более длительный период полувыведения.

Эндотелиальные клетки могут выделять различные вазоактивные агенты, такие как оксид азота (NO), простациклин, фактор эндотелина-1 и ангиотензин, которые могут изменять артериальное давление и вызывать эндотелиальную дисфункцию, которая способствует ремоделированию сосудов и усугубляет гипертензию. Эндотелиальная дисфункция связана с окислительным стрессом и воспалением, которые снижают биодоступность NO. Некоторые исследования показали, что мигрирующие иммунные клетки, в том числе Т-лимфоциты (CD4 +), могут высвобождать воспалительные факторы, такие как интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Хроническое воспаление может увеличить секрецию активных форм кислорода и еще больше снизить биодоступность NO.

Было доказано, что S-амлодипин значительно снижает уровни воспалительных маркеров и значительно увеличивает уровни eNOS и NO. Также было обнаружено, что S-амлодипин положительно влияет на ФВЛЖ и удельный вес сердца. Таким образом, S-амлодипин защищает от дисфункции эндотелия сосудов, подавляя воспаление. S-амлодипин обеспечивает эндотелиальную защиту, увеличивая уровни eNOS посредством регулирования системы RANK / RANKL / OPG, расположенной ниже miR-155. Путь RANK / RANKL / OPG-NF-κB и miR-155 может быть основным механизмом, с помощью которого S-амлодипин придает свои антигипертензивные свойства. Это исследование продемонстрировало практическую ценность для разработки стратегий лечения S-амлодипином и обеспечивает теоретическую основу для клинического применения.

По сравнению с рацемическим амлодипином, S-амлодипин имел эквивалентную антигипертензивную эффективность в меньшей дозе. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективности S- амлодипин в суточном амбулаторном снижении АД, включая снижение АД в дневное и ночное время. Мета-анализ показал эквивалентную эффективность S- амлодипин по сравнению с рацемическим амлодипином с аналогичной или более низкой частотой побочных эффектов. При применении S- амлодипин отмечалось снижение риска возникновения периферических отеков на 15%, по сравнению с обычным амлодипином. В сочетании с телмисартаном, атенололом и эналаприлом S- амлодипин показал более выраженный антигипертензивный эффект с лучшей переносимостью.

Было проведено многоцентровое исследование SESA (Safety and Efficacy of S–Amlodipine), целью которого явилась оценка эффективности и переносимости S(–)амлодипина при лечении эссенциальной артериальной гипертонии. Включено 1859 пациентов с АГ, больные были разделены на 2 группы, получающие S(–)амлодипин по 2,5 или 5 мг/сут. в течение 4 недель.

В этом исследовании было доказано, что гипотензивное действие S(–)амлодипина является в значительной степени дозозависимым . В рамках исследования SESA был проведен анализ эффективности и безопасности S(–)амлодипина при лечении изолированной систолической гипертензии – исследование MICRO–SESA–1. В базе данных SESA было обнаружено 90 пациентов с ИСАГ, средний возраст которых составил 54,6±12,5 лет. Все пациенты получали S(–)ам­лодипин 2,5–5 мг в течение 4 недель. S(–)амло­дипин значительно снижал систолическое артериальное давление . Среднее снижение САД по сравнению с исходным уровнем составило 21,5±13,9 мм рт.ст. Частота «ответа» на лечение составила 73,3%. Ни у одного из пациентов не наблюдалось отеков нижних конечностей или других нежелательных явлений. 82 пациента из 90 получали S(–)амлодипин в дозе 2,5 мг один раз в сутки, и лишь у 8 пациентов потребовалось увеличение дозы до 5 мг.

Таким образом, S(–) амло­дипин является безопасным и эффективным препаратом для лечения ИСАГ. Причем у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми отмечается более выраженное снижение САД по сравнению с исходным уровнем.

Дополнительный анализ в исследовании SESA (MICRO–SESA) был проведен для определения безопасности и эффективности S(–)амлодипина при лечении гипертензии у 339 пациентов пожилого возраста (средний возраст 70,4±5,7) (в целом – II. Через 4 недели от начала приема S(–)амлодипина в дозе 2,5–5 мг один раз в сутки среднее снижение САД составило 37,8±19,6, ДАД – 17,8±12,2 мм рт. ст. (p<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001).

В исследовании SESA участвовали 314 пациентов, у которых ранее на фоне приема рацемического амлодипина развились отеки. После перевода их на S(–)амлодипин отеки остались только у 4 пациентов, т.е. по сравнению с рацемическим амлодипином обнаружено уменьшение развития отеков на 98,7% (рис. 5). В другом клиническом исследовании, в котором замена амлодипина–рацемата (5 мг/сут.) у 256 пациентов на S(–)амлодипин (2,5 мг/сут.) обусловила исчезновение ранее выявляемых отеков у 252 (98,43%) больных. Это объясняют отсутствием вазодилатирующего действия S(–)амлодипина на прекапилляры, В целом лишь у 1,61% пациентов отмечено развитие побочных эффектов, которые были мало выраженными и не потребовали отмены препарата.

Таким образом, S(–)амлодипин в дозах 2,5 мг и 5 мг является эффективным препаратом для лечения АГ с дополнительным преимуществом в виде значительно меньшего количества нежелательных явлений (прежде всего отеков нижних конечностей). S(–)амлодипин хорошо переносился и больными пожилого и старческого возраста, в этой возрастной группе коррекции дозы S(–)амлодипина не потребовалось.

Помимо лечения артериальной гипертонии, S- амлодипин оказался эффективным и безопасным при лечении стенокардии. Так, в исследование SESA-Angina (2005) были включены пациенты с ИБС со стенокардией в анамнезе и было показано, что применение S- амлодипин (2,5–5 мг/сут) способствовало значительному сокращению среднего числа приступов стенокардии у подавляющего большинства больных (94,1%). Также наблюдалось значительное улучшение переносимости физической нагрузки (p <0,0001) и незначительное увеличение времени, необходимого для депрессии сегмента ST на 1,5 мм (p = 0,1764) и максимальной достигнутой нагрузки (p = 0,1170). Ни у одного пациента не было зарегистрировано побочных эффектов

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что S-амлодипин — оригинальный S-изомер, снижающий АД на меньшей дозе и с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с обычным амлодипином, как в низких, так и в высоких дозах.

Список литературы:

  1. Hassan Fares, James J DiNicolantonio, James H O’Keefe, Carl J Lavie Amlodipine in hypertension: a first-line agent with efficacy for improving blood pressure and patient outcomes 2016 Sep pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27752334/
  2. James M Wright 1 , Vijaya M Musini, Rupam Gill First-line drugs for hypertension 2018 Apr pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29667175/
  3. Qi-Fang Huang, Chang-Sheng Sheng, Yan Li, Yu Dou, Mei-Sheng Zheng, Zhi-Ming Zhu, Ji-Guang Wang, Amlodipine Morning Blood Pressure Surge Study (ARMORS) Investigators A randomized controlled trial on the blood pressure-lowering effect of amlodipine and nifedipine-GITS in sustained hypertension 2019 Apr pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30973207/
  4. Davor Vukadinović, Sean S Scholz, Franz H Messerli, Michael A Weber, Bryan Williams, Michael Böhm, Felix Mahfoud:Peripheral edema and headache associated with amlodipine treatment: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials 2019 Oct pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/31107359/
  5. Arup Dasbiswas, Suresh Shinde, Debasri Dasbiswas: S-metoprolol: the 2008 clinical review 2008 Apr pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18828349/
  6. Dawn Baramki, Jeffrey Koester, Andrea J Anderson, Larry Borish: Modulation of T-cell function by (R)- and (S)-isomers of albuterol: anti-inflammatory influences of (R)-isomers are negated in the presence of the (S)-isomer 2002 Mar pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11897990/
  7. Qi Chen, Qi-Fang Huang, Yuan-Yuan Kang, Shao-Kun Xu, Chang-Yuan Liu, Yan Li, Ji-Guang Wang: Efficacy and tolerability of initial high vs low doses of S-(-)-amlodipine in hypertension 2017 May pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28560779/
  8. Priyadarshani Galappatthy, Yasindu C Waniganayake, Mohomad I M Sabeer, Thusitha J Wijethunga, Gamini K S Galappatthy, Ruvan Ai Ekanayaka: Leg edema with (S)-amlodipine vs conventional amlodipine given in triple therapy for hypertension: a randomized double blind controlled clinical trial 2016 Sep pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/27586538/
  9. Fang Liu, Meng Qiu, Suo-Di Zhai: Tolerability and Effectiveness of (S)-Amlodipine Compared With Racemic Amlodipine in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis 2010 Feb pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24683248/
  10. Jamshed Dalal,J. C. Mohan,S. S. Iyengar,Jagdish Hiremath,Immaneni Sathyamurthy,Sandeep Bansal,Dhiman Kahali,and Arup Dasbiswas. S-Amlodipine: An Isomer with Difference—Time to Shift from Racemic Amlodipine. 2018, May 20. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5985099/
  11. Jining Yang, Daoyuan Si, Yanan Zhao, Chengyan He, Ping Yang.S-amlodipine improves endothelial dysfunction via the RANK/RANKL/OPG system by regulating microRNA-155 in hypertension 2019 Jun sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332219300344?via%3Dihub
  12. Ru-Xing Wang, Wen-Ping Jiang, Xiao-Rong Li, Li-Hong Lai: Effects of (S)-amlodipine and (R)-amlodipine on L-type calcium channel current of rat ventricular myocytes and cytosolic calcium of aortic smooth muscle cells 2008 Jun pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/18604992/
  13. Ru-xing Wang 1 , Jian-ping Song, Xiang-jun Yang, Zhi-hua Liu, Ting-bo Jiang, Hong-xia Li, Lin Zhou, Xiao-rong Li, Wen-ping Jiang: Effects of different amlodipine isomers on L-type calcium current of rat ventricular myocytes 2008 May pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19100038/

Артериальная гипертония — повышение АД: причины, жалобы, диагностика и методы лечения на сайте клиники «Альфа-Центр Здоровья»

Стойкое повышение артериального давления (от 140/90 и выше), сопровождается учащенным сердцебиением, головной болью, головокружением, шумом в ушах.  
  • Стойкое повышение АД (>140/90) называют артериальной гипертонией
  • Повышение систолического («верхнего») АД столь же опасно, сколь и диастолического («нижнего»)
  • АД представляет собой произведение сердечного выброса (объема крови, который перекачивает сердце за единицу времени) и периферического сопротивления сосудов (главным образом — мелких артерий).  
  • Артериальное давление меняется день ото дня, час от часу. Любая нагрузка — физическая или эмоциональная — ведет к повышению артериального давления, поэтому измерять его надо согласно правилам, которые приведены ниже
  • К гипертонии ведут разнообразные заболевания почек, почечных сосудов, надпочечников и других органов, но в подавляющем большинстве случаев причина ее остается неизвестной. Это состояние называют гипертонической болезнью. Гипертонической болезнью страдает почти половина взрослых людей 
  • Гипертония резко повышает риск инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, а ее лечение этот риск снижает
  • В подавляющем большинстве случаев гипертония протекает бессимптомно. Головная боль, которая возникает у некоторых больных, часто впрямую не связана с уровнем артериального давления — это может быть и простым совпадением  
  • Цель лечения — АД ниже 140/90 мм рт. ст. (в пожилом возрасте — 150/90 мм рот. ст.), а не достижение «привычного», «рабочего» АД
  • Гипертония — это болезнь, а не симптом. Надо лечить болезнь, а не «сбивать давление»
  • Не надо ожидать полноценного эффекта от лечения раньше чем через неделю
  • Достаточно измерять АД один раз в день в спокойном состоянии. Повышение АД — нормальная реакция на физическую нагрузку и волнение
  • Гипертонию лечат не курсами, а постоянно. Принимать лекарства надо и после достижения нормального АД
  • Ожирение, курение, алкоголь вредны сами по себе и дополнительно повышают АД
  • Надо обратить внимание на другие факторы риска, в частности на гиперлипопротеидемию (высокий уровень холестерина крови) и сахарный диабет (высокий уровень глюкозы крови)
  • Рекламируемые в печати, по телевидению и радио методы лечения бесполезны или вредны
  • Не так уж важно, чем снижать АД, лишь бы оно стало ниже 140/90 мм рт. ст.
  • После достижения нормального АД многие больные начинают чувствовать себя хуже, чем на фоне высокого АД, и прекращают из-за этого прием препаратов. Надо иметь в виду, что на адаптацию к нормальному АД уходит примерно месяц, важно перетерпеть это время и не в коем случае не прекращать гипотензивную терапию. Обо всех серьёзных побочных эффектах надо сообщать лечащему врачу
  • Самые популярные препараты для лечения артериальной гипертонии — это ингибиторы АПФ (например, лизиноприл, периндоприл, эналаприл), бета-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, индапамид), блокаторы рецепторов ангиотензина (лосартан, валсартан, ирбесартан), антагонисты кальция (амлодипин). 
  • Каждый из препаратов обладает своими побочными эффектами. Так, ингибиторы АПФ нередко вызывают сухой кашель, амлодипин — отеки ног и т. д. Лечения надо проводить под руководством врача (терапевта или кардиолога), сообщать ему обо всех побочных эффектах. Цель лечения — подобрать такую терапию, чтобы АД стойко снизилось до нормального уровня, а побочные эффекты были минимальными.

Как измерять АД

  • Перед измерением надо спокойно посидеть хотя бы 5 минут 
  • Рука лежит на столе на уровне сердца
  • Нельзя употреблять кофе и чай в течение часа до измерения АД, курить за 15 минут до измерения АД, применять средства от простуды
  • Манжета должна полностью обхватывать плечо и покрывать две трети его длины. Если манжета мала, результаты будут завышенными
  • Нельзя использовать приборы для измерения АД на пальце, на кисти и предплечье
  • В первый раз АД измеряют на обеих руках, затем на той руке, где оно выше

Сартавель Амло — инструкция для сайта

%PDF-1.5 % 1 0 obj >/OCGs[5 0 R 6 0 R]>>/Pages 3 0 R/Type/Catalog>> endobj 2 0 obj >stream application/pdf

  • Сартавель Амло — инструкция для сайта
  • 2016-08-29T14:57:15+04:002016-08-29T14:57:15+04:002016-08-29T14:57:15+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)
  • 256252JPEG/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4ADkFkb2JlAGTAAAAAAf/bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK DBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGhURFRofHx8f Hx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f/8AAEQgA/AEAAwER AAIRAQMRAf/EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA AQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDAgQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB UtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4/PE 1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo+Ck5SVlpeYmZ qbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy obHwFMHR4SNCFVJicvEzJDRDghaSUyWiY7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp 0+PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo +DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq+v/aAAwDAQACEQMRAD8A9G+bZfOsVjE3lO3sLm95 n149Sklij9Pg1ChiVjy58dj2wG+iQxya+/PRb+5WHSvL0lkr/wCiyNd3aO0ZZgOVIm+IAKW2A8K9 o+pOylJe/wDOQHMCPTPLIXk3Im6vTVajiB+6Xf3p92Pq8l2REl5+eBtImj03y8LvnJ6sbXN2U4fu /S4sIga/3nLb+Wnfh2LsoW97+fRiuBPp3l1ZI1b6s6zXdJXHDjVN+CmrftE1HhuX1LslXmLzR+ad jBNZa0vlKxhuUdeVzf3UXKBnERbiUTs9PtDc4CT5KAHmM2iaF6FrFbReT3trhYVuGfW77iGtzCI1 U15H90LehA615A1yuh5MlieR7PU2nZbLyjBDp8cEmpvYa3f28It5jLxMiJWgaKYR8mG4eld6K8Pu W2ceS/OGqWl/D5e8qyeVPq11KlxLB+lZZ7iSe4RZbt4VXmW/eCQqNtinQ1GSjLoKQQy2fUfz69Xh Bo/l7iF5GR7q649F+AUQNyry3KgUp8snckbNi/8Az6eF2/RPl2KT0+UUbXV255lh8LERgbKT0PUe GPq8l2Vbm8/PJIlMGneXppfWQMDPdoPSYLzP2TQqxPjsOldsfUuylNffn76Y9LSvLSuAa8ru9apF Og9FOu/fh2eS7Jv5XuPzTk1Nh5os9Gt9M4OUfTp7mWfnVfTUiWNFpTlyPy2wi+qDTLMkh3KuxV5t +fEFlN5a0gXtxbW1qusW5me8jsJYuJimU7ahNbxggNWqFn2+yV5ZXk5MovFpNPtLm9v/ANIanpd0 8xFwNUm07ywEEck9DcIX1F3eKSViXPXwKt8Jqr8bMlgjv7yOWe+1qyvriIG0SA6d5SkZJrtZEonD UKn4gRxJBb+VgDR/HRLK9O/LD8wBp8NvHB+jXke5PFNC0ARxLcooKbXUhABtFDN8RZXWtSKrIQP4 pjYQEP5Xeb1ZrtdEf17QpNbW0ugeXjbMjEKY4gt3HOpWV3kUM/2R8XxdRwH8Um2Rxflryv57u90L WLm5cxw30g0/yysc7CBoJJ4lkeRhG3xMV+0OQAFKjJcP42RbJU0Dyl6lvIPyou0aD91GRBo6iNY5 RKDxW9px9RuWw33yVDuRfmm+n6foqx6peWvk1/Lt7cWMzT6jcQaavI0ZPTkMVxLyNF5Ub4OPVuuE DyQ8d8mQaBcNavfasPrtkn+iXEVt5QjtljlkEIjRIpriVWdmZR8W5/4E1Rr8UzKNtIfy7u9DuUlh mksAh9N2i8ohIkKz8HjaGX01EcgdVZzszGppUqdvxS7qNnF+X09pd2ZkmNuYI54/Vi8lsogin/eN GYpCjKtGqTsvxftUx2/FLusWT8t00+50xYZLJ7ch7i5mg8m8h6P+jr6qGYo6iSQ1+CtdgRuC7fil 3VYp/wAsU0u8nuZpNTt2ngvZ1kHk51SZmYvyVJFj5yjkrct6fZ6Y7fil3X6efIl9NdtBc3h2adjd 6gUXyW0UbpI9wnqOryt9pDx5ltjuepCK/FLuuitvy6HmCxuIra5W+u/TvUmVPKQ9VbpiVlVml9X9 2zcece9V3LnfHa/7F3TFfzu/MNa8tKvHEQj9VX8s3ccrF1JoFGqN1KMnLjTlTsag+IfwEcIVv+Vx fmc1it4mkXTJKFNuo8s3hL8k5bBdVYj4qLuN68lqtSHjP4C8IUrn85PzJWaeSPSNVW3SQhYT5ZlM iq/L06MuplZFWg5MKV9qjHjP4C8IZtF+ddl6tnFceVPMtu11MYGZ9NqI+BXnLII5ZD6aq4fkvKq9 K5LxPIo4U/tvzI8sXSq8K6kyPIkSsdI1RRyk+zUtbCi/5R2Hc5LiCKS3Vdf/AC211zHqumT6i0aT JS40XUJRwhAmcAtbEEfACv8AMR8NTgJBWigUtvyd1S4jX/DPqzoiSxGXQL1CFiVYko0lqtCERVVa 1oB2pg9Pcndh4nuJtI816lp+j+Sbe+tHtE5zL5ca+WSONFm9Nrhb21WX95GoVeFQQB2FYy2PL7Eh B+TPOWiabfx3GoflrfJewFfqN1pvlddPNuDUOWeS9uW4nkKU4/ScEZeX2KR5vRI/zghe7W1HlHzI JTMYH/0GMhAHRPUakx+Dk/VakAEkAZZx+RRwoY/nfaRwGa48oeZoQRG0UZ09HkdZY5HT4Y5nINYC pDUoStaCpA8TyK8Kpc/nPFb2TXbeTvMxXinCNbBWcySh5Y6LK2/E8iwqvavP4cPH5FeFQu/z0sre Zo08mebLmNTxE8WlMEY0qQPUkjfbpuuDxPIrwqt5+dtnbMI/8HeappuUivFFpZYr6bcQeRkCMH6r wY7eGPieRXheW/nR501HU9T0i/sLW/0uKazYNaXnoWswZZ5Fq0b295sabEPQ5XOTKIQX5Ka1rVz+ ZujQ3MsrQv8AWeatNbuNrSUj4Us4G6js4/hjA7rLk+psyGt5v+fFhJfeT7SCOOSVjfx8Uh0601Ru RgmVP3N4ViQc2HJ6g0+EfayvINmUXh9ppV7NYM0NhdxXtxP6frDyloqGOF7UExshm+w4n26t8PE0 OVV+KZpzL+X/AJu1CBDDpEskzj17jnoXlpUdijsGZBdNIz85Tx3A40Db1YnhP4pFrpvyv89zSzs+ hCT6wgf1W0Dy+TDI3F3EStfjl8Th5X2rXrvjwH8Uthfqv5Y+fpEpDZTyrccfVD+XfLUrFoC8YeTl PGAaPSLj0T7sTA/gBbCt/wAqp893VuqT2h+p3JpBZ/4f8vJ9UKzfA0oW6HIKksjKAW3JLCp4k8B/ FLYaj/L38wGQSyWExvluTdQzN5d8vqPVRCHNPrTfFO6o/MkbrQFdseE/gBbDJPy58n+cNLvtcvtT s5LSCeyukeAaNo1sHd1Vo+BtLm4nm40b4XJVydzWpwxiUEvLV8u6ufVklstSdxJDOQ/k7TolaKWQ QzCis0gdnHHjtVQTQg1FdfimVp1YeSZNVsJ9Qv5ZNGh2pYYbS88mxExqYw0jJFbxXKIjKiKruW4q u5qclw/ikWnE/kKLVorVE1yH65NG8ASTyc/ohoCtGKz2rPFxjZyAzAM522qCeG/7FtC2f5eQWom0 z9NQz3M5MC8/JE/omTkqM7yLbiN/ToOJY8AfiNeuDh/FLana+TFiglV9UjM0hf6w1x5HdXZ+MgDx RpaByqrJV+SsK0UkBqF4fxS2jo/IVlb2tpa/pWFJmR57tB5KkWK6EdTGlwn1Ugem6N8Hws21AGKk Hh/FLarD+WQl1yK5TVbWTm/rXUD+T3qWqoalYECBHesVfiO/IuAaPD+KRbDNI0iDTmtTpvlnXLS6 ijku3MWlavAY7mJJQCrrrMZVmi2+Gta0qK0EQPL8fNkynSta8w3FxBqCy+ZPTAVrqBrTzEyxzji3 FkXVW5iQrwCxqwXkOXwjCCfP7UMkfzho1tpixzeXvP04p8dxaSagQzStWXgzXgkHGWIj4jUDoSjb y4veik+ivPJ15aadJdr5ysHuSYIbeSXXxKrQoFf1jaySrXapZm3oWrx3MtvP7UK6L5DvrqC1S882 xzKr+nyfzPACrEuecjhB12+Jv8ntTHbz+1d2QxecvK+jWdvaE6tJGqxiJ5bDVryVhJyCc5WglkZj xP2jXx6jJcQCKVr78xfLllIiXEWpDnH6vNNK1J1VACasUt2p06Y8QWnjH526Tpl15yu5JfL11qsp MReaHSr69ICQRKeE0GpWaAFZenBd161AJqyDdnFL7KLy3bNHa2n5cTR2Unrym5vvKs124V/7s8jq LTcRJyPHhXhQAD7WDbu+xfir2F9DPPbRSfl7GEklSEwnyi0LKj+koZ5ZNTKAem7J9o0/aHHbD8Ps VO18teabhlH+AdPSSYFrln0KwVXRV4hGY64zVoSB8+lAcNHu/HzRaJu/KWuxtdQReRNLubWJlYKN Ds6SSyxI0kimTWY+aepEvJSK9PtUrjR7vx81tGaXF+YOh4E0+ieULa0vb4q1/d2ukWkIlPxOeVdd jZirNTfataGhGEWOn4+a7MouvMH5m2TM76QdQiZndVtLKFHSIGiqfV1X95IeQO3EUDewMrLHZ5l+ bvmLzZb3OhNqFgz6hPp/qXaRWUwEbmaSiFIZr1VIWlf3zePtlcyWcQgvyd8xavefmNpFvcWMsML/ AFjlI1rcxAUtZSPjkHEbjvggd1kNn0xmQ1vNfz7sZrzynp0cVvc3IXVIGlis9NttWl9MxTI37i7K xJ9v+8/Z+ROV5OTKLwy20HULjTRKumapG9uzG8mfyZo0KPGAjKixu6K1BGzVLHpuPs1qr8UztOLG PzN5Vf69pj6to1xNZ3AM8HlHS42kdAF9E+g4Yv60fIAfAV4sTQMxO4/sRzR8/wCYP5tJyR9R80Qm OgZpPLFi1WE/Q8JFLj0pFB4AVpyU9ieKXn8loJm3m/8ANWCLSrO41TzG17cTwSyXS+XdPaN4ZQC0 bCKVvSCVoWYfa6VXcHiPn8kUFNfOX5sSRn1tc1zTzDbhQ0nle2k9WV4o35FY5XkL0kZgqIFHE1J4 nkOKX4C0G7Xz5+ZccVs1zq3mKZb0G2lI8tW8b20yMONwOfGsc0Z5ceD09umPEfwFoJ1+XXm3z/qN 7f2mt3uuXUcNhdyQyX2gWthHI/w+iy8JXdnAVuMfEBgfi7VlElSA8ut/L8kaarGLbUbg27N9We08 naeYxJIRHMiCQuzIrSqDXjVVPEnK6/FMrUtL0G6l+uWdxaX1veRKQ5Pk7SuDLGzLIU4cw6oxjdgK sQp41JGIh5pbVbzSru1sZbeOx1cWbrc+nBJ5Q0vkhi9PnJIY5I0eNwoIqa80U79Ga/FKotoOspAt xZWN8JSg52p8kacsyRBD6snIsEbl8Q4cjUN0pTBX4pbR8mjajdJDDb2l/bSxQTuVk8l2BhZwoZli 5uVVjGog+IlG4faOxJr8Uqw6LcTi5jh0PWa3NYbeKTyhpfKAcfUALGSOPiZWh3malCCAxVi1+KVB 6Tp80d1CHsdVtKzRy2M83k/TjwYETLH6kZPwgBqlQvxENRQGwAfilVdD0iCGyjey8t6jYRNKrJ6e j6szo7rJE0rOmsKeKoxRmA3DCik1AQPL8fNUdp2jaTo+uQSw6NrOlSGF2ur7TdJ1q39F3BrGrRaq WHwqgbirCo3P8pAr8ftQyLQtS1nVbmf1LzzHpaKFMX1208ySho6bRc7PUpkEnBDyJUNyYUqwbJA+ /wC1WQRRSSo89zr+rrLFGlvb+nZecIoluKt6byK11+8j4BebE9d2b4gMP46oQ9jYanPNbQL5j1cn 1YzLI9l5viLiJByRRNdBFrxfkxbj0qtd8fj96univ47T6+PMeoR28kMXolrTzdI55EssnBL6T4aR /H8NRsHYc934/eq+1a4utajuLjV9Sea5+CKe20rzbbIDH0PGa7aLrTkKUPQ9Tj+OqpJ+dfk6w1Dz zfajL5cutRcpb+pcw6dfXKtwgLACSDU7NGUrCyfBFUMKEiqkjJHdMTsg4vMvmKC/kENl5gg04SAJ BFpuuW8bQuHjZ0RNYYRKFPKqx8+TB+BI2Fn8f2rSJuPNnmG9giit9O82w3jmKHjJaavCOjPK9Brc dA37vhykBG4q1Ths+f4+K0paf5m81UnD2fmpnE9Li6ez1kRqu7I0cR1t3oGQs4RTVfh574gnz/Hx WlSbzXrN3qMTyW3m6G2lZLl/TtNZjRFcW/NB6eq7gIsrUFaVFKmoZv3rTUHmnzI961+sXmiK0dwY rKXT9ckmMETo8ca8NYeIvJ6ZjL8BXfnTnu2fP8fFaUZvNfma6huStv5ntrhz680Mtlr6OWRACluI 9YCRjkZG4FwDVF3Irgs+f2/rWmvMb+cL/TtEnt7DWDP9WcXi3Fv+9WX13NCNQvbiZRwK0HqN/sTV Qm1CY/lPa+bk/MDSm1CyvorQfWPVkngtUjH+jSceTRzSOPip0XDC7WXJ9E5e1vNPz/jmfyZaCK2l uSNQiZvR0mHW3RVhmJb6tOyIoNOHqHpyp+1UV5OTKLwyaz1S5aKKOx1S1tISZbNJfJOmusfMkOj8 WJVjwXcdVG/xbmr8cma6C1vpWN1daPqV29sy0spPJWmmPkxLSlhHLy4c1PqgMrKTQdDR/HJWYaP5 i0O1u5Z9V/LqeWzndCp03yy1vKokCzq7SNezVPJUJZErVN9yuSBHd9iK82YnzZ+XVxLcQn8v9Ul+ sFXUNoq0uXlRoCOLEFTSIxt6wQdP2SDkrHcxopXpHmv8sLS4jlt/yr1fTOSuv1o6FCCqjqrCJ5Jd 2pQcffoCcQR3Jo96aaHq/wCU97LdS3PkS90S7eceql5oEvqSuyOpl5WkdyvHjI4ZmYdTXrhBj3I3 TzR4/wAuxZ6o3ljRTY3k1rcXDyjRri1ZqrwYL9ZggR2JA/dct/ChrhFdF3eM6PoP6Qslmn9TSLOO 5lFpFe+SoHneQxbFEs4p0WNgY/VJAYkfCRsFqA/FMmWaZ+UWraxBC1hr1hbNZwi2uPU8pW1r6kc0 fLiq3UUfwNzJdFHGpI+E7CQhf9iOJFt/zj95iEiTQ+YNIie3CixU+XNPYQceTfA+z19V+Y7V7EbY fDP4C8Sxv+cf/M5vX1CXzLpbXZZnWX/D2mq3q0/ctz4Fvhl4tuT4e+Dwz3rxL3/IPzLREOv6Q6sq LOr+X7Clx6SALFIAorGpjVlAIK70Oy8T4ZXiRd3+RGtfVDZ2Gt6ZDaKoMcEuhWT/AL0QG3Lsy8Aw KGpDKd+/D4MfDRxKVv8Aklq9rdxImv6THaW8kYWJdE09JJIViaJo5W4fa/eGjLT7b9ioV8NPE8x0 LynpjrBK3lm+s7eOKaGJn0bV4Wo0U7CRjFq8lRzdo/5viC7VBysDy/HzZWivLtlbW95Cb7y1d6ZK kRgW/l0LVZYYox6gdLpYNTmnmDBPhHEgHg23XEDyQU3tPKHlzRLdm0PU7nRrmQ/VWns9J82xk/vG kVOUN1Hz5LIvHkDU1I60EuEDl+lbZvp3mbUdFtY7W216WRbOSX9Ivf6F5jvJJEDnj6Uk80j1X7LF WYd+gpkga/BY0ioPzL1aO/WO71iGWHcNHD5V8wJIzDkPgYyyrSsbdj0PhXDxfiitIi98/wCv8Int dQjjV0jc+t5X19yRzKSFQroe68V69+hBx4j+AVpbqfnnzVFqYtbe/jh9NVSUz+WdZeIySIXVjKkw VIx1JP2e/Q4mR/AWnnv5waHBc/mXfXv+GtQvbu3jtp7fU7XT72Vf3EaOSlxDqlgjFApAVEDA9DXI TG/JlHkze21fyfq2j2d5qc/mzTru59UPBH+n4HEsSqkn7q2e4VA3ANGhduvdicnYPf8AaxTL695G vruC4W98zrJHKiJEo8xQpykd2USR8EUr8BqXFAKctiKu3n9q7oGW4/L6eIxLqHnFCCwLR/4pDgqG Yg1Q9OR/V2Ax28/tXdFm68ih5bn6/wCaVNvIZZU/52Pesy7LEU+JOY40VaUqOlcdvP7V3TPRfMnk 3RJDZ20+uTvdyIVF9b65fEFvhXhJcxzcE2+KjcRXfqMIICKTOL8w/LM0Qlj+vspZ1UDTNR5N6aeo xRPq/Jl49GAoTQDcgYeILSdaZqdrqVol3bCZYZACvrwTWz0IDD93OkbjY+GEFCKwq7FXmH/OQtvc z+SrNILW5uyNShZ0tNLt9ZdU9GYFjb3PwKN6eoNwSB0Y5Xk5MovO/LOn3AtVOqaRqtxAl7FLYwWv lnTLSYyRW3Ms5m9SPgwXiHHFlb4eVKUgPxsyLUNv5QubTStPl8ueaFtrYPHHdS+WdIMfqT0kIZPq zunFhxqiULdSwqcdvP5KmOh+W/JOqQXEF1p+v6OlxcQGWK98uad/pHr1mVeVpZXNEoByLsOJpuDh Ah5CCU8v/Jv5eQQ22ozSXontYfqENynluOR1nhNI5xHHphYFDCeO3Dw7YeEfgLZW6b5a8laPdfWL PUtXtdVkUyRanF5agjkQRlkKoyaQFU0hZQp3au1ajEAD+xbZHJrXpaZFdt5r8x+k8bWwf9BVl9b1 Hb1mhGl81ZVUpugSgrSpqZX5lC7QdaN/Fq8UevaxrMxtZWS0vdENpEh5N8KepZWokJ5CiPIa7Dxx BUvn/T9P1OForqDS9R9cLEyww+SrBJFkR+J4u7MOZkQNWtADsAfhWgD8UzRMul6xcQuBY6jbJIvq NA/krTfRjMayOkYEhergcgvxkkyqtahsNfilRt5BqV7q1nfpomqLDbXLSJx8o6bJK4hdbqQNP9YN BykbiUAJJoebVx/HJCETTtdM8ltfWF68GmyTTpZ/4M014ZI42X1Uj+PilAnUuCwIoalatfikqdtp Gv8A6P1GujaibJmime2bydpiMJXakZQc39QxpI67g8Q/QHo0fwFZM2geW9IWG5TQvNTCS4Cosfl/ y+7i6V3jR1Bt/goI6ggU+JTWuSoDv+xFp3o/lvyHcPp1xdJrFnqAlt3EF15VtDOAoQQxSzW2mTQp RUHExyAqDRjUbEAfgIsvOU8jSmK1m/wrpdxczD6yCbHzSVYI0g/fAozBmIrxBIbYFacTlfD5feyt N4PJGuR69aPo/l/REVLV5LKOS08ypG0Ku8KNItVHqlpGqHHJQ1d+uHh4/tRaloujazo7TadJ5X0V tNiot7FdaZ5mvokKkqZYvVikQn1G5UUCqhRyNOSoFdPvVm2leX/NN9V9I8t+T30/0vQnnu9J1LTW W2kZ2uYBFcgcviaoJKjetN6iYB7gi0R/yrPzxLctc3HlPyJqSmjCYW9yskjCgZXeQz71JPIhvs0I +L4XgPcFtEXv5c/mDevAbny15LuLpo4lutQure4cqOTiaOKNCCVoVKjko+1y+2aHhPcFsJ3pv5Ta hZXkM8UHlW3TkxuI7bQZI+QIpsTev2PgMIh7kWwL87fKL6p58up/0ZY3KtbRSqbiDzDI0jxqibtp 4NvyCcqcFZqL8XWohkG/9rKJ2SS58raO2lRs2gqkcFy0tnF6fmt/RR+CyD1GgRqvGrF2WIKWWmCv xutqc3kq/E7yxeXLGG5MBa8CxeaVVojKgENs8cUSxcYIxGeKN9kLQ1OPD+N1tDWvkq7vVijj0CwM 6WCWMc1zB5s5l5ZSpo3oRFYGSQx0qSq05NT4cHD+N02vbyFNdC3sBouli1gmS0kiez81Q8q8wrRe orJHySVmY/EOfFmJLgB4fxui24fJfmuO8k1S30nRtP1DTGMFudPHmaO4h+IRS8EgkjliV+bMKgKQ WboS2PCfxa2nMH/Kw5bKJZLyaLUJn9VAs/ndoxZ0YuzIzLIsqtEeAZhzHSu2S3/Frs9r/KyTX5PJ NjJroC6ixlLpTUAyj1GoH/ShN3yH+Xt/L8NMthdbsCyzJIdirzn89YDL5Ss6Wt1dMl+jr9Stry7k Qi3n+IpZXVjKob7HIuVqwBXfksMnJlF5X5Y8q6VBapJF5Zl0yRubi6m0bViI5hau4WsF9NMy8h5/ Cu7q4G7gioDyZEqsn5V/lzc6VG1vCVjtpGXlLovmZnaF3crHChuEkNASX4ArXkxUYeAfi1sqVx+V fkm9vJbn0oeKB2lX/DXmdCQ7s7dLocnAfbjvsOwpg4B+AVsoq1/L/wAnwJb3ckMSLFcrNpsEeheZ pWge2jCL6kZmDbuYizMiCXiep+yeEfi1tNNB8vtpK39vpOrz2yTRt60EGk+boVV5o2cSIn14jlxi oGUcui7EgYQK/BRaMYX9pp91eReZNRW2vZGWh2tP82SPGq8ynFZLp5RsCXZQoNB2x+P3qnXkew1G 0jvHn1i/1X/Qbh5EubTzAgYSJE8fp/pG7kiLjeoWj78QVIbJR/HNBeHzeXtDdYLOHyZrE1l8Esij RtTCNM9I3nQfpeJFEvD4fhoq/cKa8vx82doq58peXhdLDF5h2Q2Uvrm0j/Q2os1QhiUs41jiebxq dwDtX4ahsNDu/HzW0XF5IS/1GC3h8r3ymGNxa2s2jalHCOFB6Jkk1hIAzry5cXCNuWqaY8Pl+Pmi 0z/5U/qIUxp5RuUif05rthCfWkljlYcVb/ENaceBoWYVqwodsPB5fj5rxLIPyYkMcyT+Spk+rc3S VIX3ESfuRD/ubMhJd2Zl+HntupBx4PL8fNeJHR/lAYrG2k/wYqS2c6QuWt+AkiCy8rllGuKtQGUA s7Mp3A3op4PL8fNeJA2P5L3aa1Gj+U5ZLaCZSZYrd0hPFywdC/mAUC1Yj4DSv2T0wcHl+PmvEklh 5E1M2kNn/hjSauwEDtb+Z0lIZ3dQrrE7KiyKrFg/Ed2o6nI8Pl96bR1j+XGoq40eHy9o9pPqaG4d /q3mhuKfvVK+oojEf7tghWo2LAj4gpPD+N0WmfkbyH5lfTp10Tyx5Z+tBvih2iy1unoCQtF6U1+V P95EWKovWhIHXDGJ7gpLMbT8u/zEgiu44vK3kSBJraSONFtblhu70hkNV5K6PuwpuemT4T3BFhBv +Xf5pRQPY2XlXyJFprh5FeC8jcDkGBcxu3xqVB5BjuK4OE9wWwvn/Lbz2sappvlXyHcW4iK+qbS4 jDSMWB4Ksj/u+EhU1ateR9i8J7gthW03yB+YFlrkc6eXvI+nQACKKKOCZ5DGN3RX4xEB33+wadw3 dETfRbDHPzt0STUPPt0yaJa3JhWGUX8sWvtIf3KBl56dG8Oyr8ND8O9e9RkG/wDamPJLvLv5V6zq lvdRaT5f0kQK3Ipef4h08HnJIYmh2r0xxjjd6LGG4SUflvTAIfjdSUdJ+Q35hz28nr6X5ZuHnlM0 1rLda16ImlMqyShRccA24PwoN22px3PhnyXiCJb8hfOlxexvc6P5ZMSqeUklxrE5LPxdw0ZnQOjS LXizfaLP1O74Z8kcTh+QPmOakF35d8uS2zmSe4na81ZrkzyB90cy1CsRHyBf+bck1x8M+S8SCt/+ ccvNlqkJGi+XJTI4+uQR3esQD0+LRsqyick81dq/BtUjcUx8I+SeJXtf+cf/ADnbRyxroXlhpf3D 2lwL3WlELwn1NkMrtTmxVWV1IFTTfjj4Z8l4nsn5W+Vr3yv5NtdGvbe0tZ4HlYw2Dzvbj1HL/Cbl 5ZO/830DplsBQYE2yzJIdirzb8+7KyvPJ9pDe6Rea1b/AKQjZ7Wwt57qVeMExEhS3ubJgo6FmcgV +zWhFeTkyi8bOk+XmBMfku7ngtGWGOK70PU5poY5ISYnZv0i6+knqKWjRa1qwG9crodzJfceTNB1 K1jgHlXVRczXMz3C3elapI/NX9GJmlOqgGiuoJV2DdfhoaPCO5bUNK0PSobxIV8q6nbRW3ozfXZt K1FIo3jRxBIHbWWKhPrasy1BUV+z+yAPL8fNWe6N5wtbPTIJ9R0HzzcXjq1r6MZ1BQEKrM0jCbUJ lB5ScVcyc/2afDkxL3opMLTzBoM0B0+20Tz2fr/osssl1eo4YKZBGk896vpGtEkowBJAJ2JBsea0 nk+nRxoqro3nCY2S0RU1ZwXpMeNWbUkEpbkX+Jj8FFalFQGvehF6Vp8KQa3KdM8wQ1hnRxqt693D MHV2LwW63soHLoAqodwNuxAV4JpeiaQYpltPJWsqrQRy3hl0zUUV0s3Z1eEPqxBeqxqi9qMoqGNK QPJmm8P5WLqNi7J5FvpZohHaxyXkUq8Io1QuixT66jKAwYoUagB477nDweX4+aLTVPyav5Luxtrr y1CbOE29qzLatDbi3klEk3qLFrTyOVajGqsldwtanDweX4+aOJO7P/nGu2hFzC7aULO6kgkntUg1 MI5hLNQ01IDjykJCUp08MPhLxr7j/nG6wMh2WB9MhinMzXcSxamiP6kiuOMaaiECj0oiyFSvJRSm 1D4S8TcH/OOmlQTzRCPRBbzQGGVBbaiHKtzepB1IinrHkPAKBWoDB8JeJEab/wA4+6Sl7BcSW+jP bxSJIptoL9CPhmZiitfyxAiWesfwniPktEY14nl3l/yPcw39pbal5Z06Sx/eyTpb2vmleZKOqOpa F4kfk5AYgihFF2XKxHy+9kSyaXyL5Jrdak/kQTJHaQNL6suvs3KZaqqK+m1k+LgrMnxqpJPEimS4 R3fei29A0nyhphW4sfy5hubyWAqyXja7dBY4xIGXlPpEnFuK8ONAWHwiopVAHd+Pkp96erN5fgu3 tLr8s9Kt0R4bi5khttSkoeXBZIymihZHT1P2Wr8R8Godu78fJHxda3/l3T4xcJ+WmmxX0bq8MdnZ 6k/IOHFQyaMPjC8qClB3K1GO3d+PkvxVtXl8pwWH6OX8vrG5S1EUNxata6qUjdUZ4gGj0mYyBFaX 4wPhLduZwmu78fJVLSx5aa7sPqn5Z6VDMWJ9b6lqcYjPxM59V9FSv7riy8qVqV6jcCu78fJfilH5 w+Vbu+886jqcWiWF+iwR24knXzA8xkltSCKWCNblCi8fh4PTkG6CY3/tWJ2Sy0/I7zDd6bHLpPl3 QQplmiZbyXW4AGhZoxcKkkySxPWvGgcUAIelMHhlPEj5fyF82XcwuLzyz5W9Z1KTNb3eqwEqwcSM SrVZnYqd/wBmqk/FUHwz3BeJGaN+RPmeVLOx1fRfLVtp1qfVREl1S8VXCBOPoSzRr8XJ2Y8/tFTQ kHkRjPkjiTKP/nG+wX/RwdLewEsXqwNFqhJjQDmpP6SIq/FO1PhWoPEUPhLxLLz/AJxztbhoY7y6 0ySxab1Z43i1MNJIxLScG/SVByLOyg8uJZiOpweEvEvH/ONmniGdWTS5JpgHa4MWqeq8pjBkZ5f0 iWIa5RJB4DkOprh8JeJ6d5E8q/4X8s2+jmSOWSN5pZZIROqM88rSsQLia6k6vvWQ1O+1aZOIoMSW QZJDznzB+cqaPrV3pZ8t6hdm0kMf1mKWzVHoK1USTo9PmMrM66MhFhv5g+cbfz15Zhtn8pX0pstT tJI7aaGO/Du8c6qfStL+0PEdGLvx+L7J6rGUrHJIFJB5c0X8u5ZZtO1Pyrr7rNfTLaR21jqEEaxz 23psZna8u4nHpD0w6sKCpUBfiwADuSbZLD+VX5fR20Xp/llroKsQsf1qyB6U5ODqXBqglfjqaV7H c8A7kWe9FR/lt5LaN538ieYnniVFi9W9tzITJ8TvGP0hwWRWXk8mzc/iBLGuHhHctu/5VV5BuZ9O hm8ha6hgtjbR3bXkK+nCvqD0pHj1Dn8S1Hwg/CwHjR4B3LZQ3/KrvIMrSmT8u/MStNI3qo95A6yG WjySMv6SeM7woWruW47EjYcA7itnvVLb8tPIsd3I035e+YpZrdSYLue7t3KKiuscdu6ajyTdzwC0 4mhNKVB4R3LZTryr5K8raRFdPp3k7VtIb6hdB5ruaKcSevu6OkN7M8krcfhNK02DDCIgdEEvLNS8 n+Wk1K109fKOoC0o0cIfS7+WI+t/dFkTVF9P05LmSSsiL8NQlCMrMR3MrSuHyZoMkUUjeUb9YIkK XkMmh6xxHCdYgY+OrOm6zMapyYcWalTg4R3JtHXGheVZ4iknknWgEgScWUWi6itsl4heNmkgi1Nk 5OgUqtR8OxkFdjQ7kWtbStNuLF4P8DXdlGFDrcS6JfsUMMSuywxxasZIvjkLKykCr0PxksRXkqgv l3T7m61Fv8ManBLOjW92smi6m5VE4TzU46wU9J3jcIse42Fd1q15fj5ptddaWou4dNsfJ2qwxQj6 rCE0TUo1EJYExySprEXP42PrNXgxHLsDjXl+PmqJtNG0eLUrW0vPJuqvNpINvZ+nol+tuJpJQoaM Lq0kW6uzl2FTxBrUcSa8kMOhtvITRWo01PLLamVkku7a5HmRoRER8DgvxBKRuWZitAPi2ArkNvL7 WW6Oni8pXltbawyeVriNylpI4m16CYEHik0rcpGQoxQySuD9oIW6Fjt5fahWii0qx1EJYyeXLS5t pmvUYzeZba7hkltQ4L3dRIv2gzj4OXAn4KNxfl9qsw0z8wPL62sc9356Md3bRsoWNfNV1asI7iRl naT6ynNXpuDWnErzK9JCQ7/vRS+288eV3ieBPzBdhdIsUMgg81oA0SIahmvtqllZuBBodzQ4eId/ 3rStd+e/Kf1aWN/zEX1aQR2zpH5oEcSNtS5eO/8A70hO5Vqg8upGPEO/71ryXnzp5Tg1trWb8wg/ 1a4WFbSOPzO0vL6wzCNnS/b1fhZkJpSvEEbAY8Q7/vWki/PW48tL+ZuoJqI0hnhhj9VLx9dS4pJa xoCWshJb0aoBotSooTU7DJVrHkh28m6ReaZbwcvI0U5AkodV1GCQKIxaNHxknSYLIqL8XSv7DfaI 4fcto/yz+Wfkm9eddW1PyTbyhGt/q+mX15cCT1X4q78r+GlJJVCqVJ5BaMu1CIjyUkpkPyv/ACst zbGfzN5Vgv7WOSzYrNcRoxVWUI0R1MVbk/74MTzGxG9cPAO8LZUT+Wn5Xi3i+rebPKMb2retLIk1 xGG+FESRuGqjiyux4ntz+Gh4LwjvC2Xf8qt/Lm7ljgbzR5T+qQGKW5iguL0SOyvweR/9yxXmWcos jKTvTHgHeFsoi1/LP8tU0qSG08yeVik31hZruOS8Me8atIoZdUpH8CAyANuo6AHZ4R3hbL178q9I 0jSvJ8FppN9YalZetM6Xul8zbyMXPI1kuLxmeo+I+od8tgKDAsvySHzV+YkN+fO2sGPyzLeIbg8b lYWYPsNwRE1fvyiXPk2Dkl9rpbXvl6/tr/yovotd2jCG4g1IFikdyytGdOgadWVqAtTiFLd6VFbc lb0/8n9a12C4S18uaI06GL67Lcf4gsg4W3CxxxvcFTKBKtXKv1UclriIX+CvEzmy/InUr6GS71oa ba6jOLmOW2t31ae3RJCOPp8r6EcXeMO68ACPhPSpn4aOJCD/AJxjtBMZVOkxMnFoRFBqkYD8Arkh dTFA5G4Xt3weEvGin/5xxs5bi5eaPSJE1Es+ot6Gpq7sZjNRCNR+BCQlV8d/AYfCXiXRf845WsV7 FcxPpkO0JuBFBqUZMkcZjLRCPUUjjojME+Ala98fCXiU4v8AnGvSbfUrC5shpkP1QQmciLUhKxRi WZWTUUUVGw5KfcnHwl4k98mfk8/lWXVJ4jp8q3NhJZwpHFqAkNURFEskt7dfBxiCkRxg9OJHQmMK QZW8JT8vrn6isr+W9NSoED8oPNrVo/OpgEfqCPiVYGtOQ6/sinh8vvZ2mug6BqGkul/beW9NkZ4w orp/mq4V3gDPEwingYLGkjRdDX4CRvQAgeX3otPtNn8y6Vc2F/Y+WfK1ldxLM1rNH5f11Z4o41PH 7ETNG0knNdzWnjWmSF9wVkv/ACsv84UuNQQ2ultHEH+rO+la+lG5cYgVMHxh9qkOOG5Ow3lxS/Fo oKCfmh+cLWbB00pbpxGbPhovmTi9GKzGQtbkIF4mm3btg45fi1oIi8/NL80RbxNZR6a0rzCNxPon mNEETSSAS1MQ6IE5dga79MPGfxa0E00r83PN4hs4tR0OC4mlaNJ7u3h222QmQ/EUt5NLuGUR9Pil 32b4QwGETKOF4/N5y1xdItRJ5i0SOIRtPbut15tSR4ORWSSWXmsoBY8UD7PWi9hlXF+N2dJja+ZP NmrxalBp2o2N5c6cY5LkWE/m+YL6slCHe1f9tpG2BJVV40bjVGyfwUUnNna+e7y9sP0tbvdWdwOF zBaTeb7eZo1ieKQtcTVRDWNSFlT94Sd9+Rlv+LXZ6zaDzja2ccemeXrG+sJQ06Pf6vcmYGZ2k4/v rKZuNONFJHH7NKDLN2CKmuPPX1hRH5W0iSDh/evqkisCyguvEae37Qps2+x9sO/cuzru68+LSKDy tpNxC4Vn5apIg9QAE1X6g1QCPhbr7DHfuXZEyzecRcqIfL+mNEXKtO2oSK4TirB+Asmr+8LAjl2B 70Durxn84fOMll581XTF1nT9PEVrFJ6d1Pr8b7JFKP8AeB4reP7Joyksfs0qxrVOW/8AayiNmPWv mp5dYnj1zzJptvZOj3Mrpc+Z1neIlLgtbrLNGkbiMr+7DVG4pQnBfn96aTyXzF5V0u/lgu/P0DJq rI9uyQ+Y5hwJYfuJ0vnjB+MfErUU702GGx3/AHrSCt/O/kVYFE35hpNyeRYlji81CTmxiqGBvpJO IFeBP7Rqu4bBxDv+9aKfeWfPH5N2Fs51rznJe3DyERyRSa/FE0ZdVB9O6nuy1Hi+0GoN+xOSEo9/ 3oILPIfzt/KB4Z5oNWR1gobhI7O7aRPip8cawcxRj3GT8SKOEqS/nf8Akq9okg1i3ME3JQhtLgMR x5PyjMPILwFSSKUp4jB4kV4SzTy3r+ha9pMWpaHOtxp8wDRyKjR15Kh4R1RgSGB3GTBB5MSEzwq+ WvzL0iebz5rUi6ZLMGuCRKujRXAbYbiZtLuC/wA/Ub55jyG7YOSF0nTL220C+uINHge6tr7T7m3j 1HRLtIecPrtypplhZzVX+Zua0qpoWGADZU30y58wRC3WHyr5VtZWevweW9e4BowwhkD+gvAkuy/E Kgcm77yF9w+RVPrGDRltzGulaJHcAlvRh8n65IiqgZUVfs1kjaY86AHdgQDU4fxyQ5tK8vzWZuEs dCa3MiTXav5L1n45GEiJIIzLykO5+Gm3UncY0PwFdc6VoxuRd/o7QF5ENBJP5L1ouiI5jQO5lHEp woAQKKK0C41+KVFT6ToOo6fb3d3puj3fO6VJX/wjrKlgiqCvDm0iGkPEyPVaAVHbDQ/AVCqnlv6r Ney6doqtMkPqyjyXrfCSAjm/IkglSyKytuBShrtg2/AVOvIenaSJtYaw0/TElawnE/1Ty9qujyNI /wBkevcs1VKmhjjHPuD2wxCC8dk8g6hfSfWT5d0ZIbcweqJLbzSTyuCFXmOEYeSgUytvv9o9hVw/ jdnaJ1PyNcRXsLyeX9KT61FLIYlsvNhWJJkMKARorKrLHx5D4SNhQUDEmP43W0Xbfl1DPdC5vdGt Yrd4xL9chtfN0sqyRuIbd1tysRHD7Kx+pyC7g8ceH8botMo/yq8pSWEkgjh+pWQRjA2geakjMzSs PUMJug8jcW4tTkRQdF2w8A/Fra2D8sPKKWF7LIIHtEErRxTaH5lRmeNUgQSBp+Tel6tBwTkvxlaA PR4B+LW0ZB5E8qTWSLGHeXTXEltw0HzPyjtDzQ26cp1kYu0u/wAe6jdSqih5R+LW0DY/lf5FGuJc xxxemLhWhjl0PzS9wD6hp6lblVDckILMOPiOmDgh5tbLEo/NvohYLnXNHEHFZERLvzeizhZijh2C 4Xf4vjAYbU+UeL8bppOPL3nXTbW2uLzV9Tsbm1ijiMZ0/WvNdoVLlgvqCSO85FiPsgCnHcGowiX4 3UhP7fz55HjlmlEsno2fGWSRfMnmdjxf97H+7NgFcMqcvhLfCCegrh5h+CUUWXH/AJyW0GO0+sTf o9V5SIWWfUyokilRXRv9xfIUjlQ8uNCx4++T8UI4Gx/zkv5d9JHP1EGWN5YwJtUYMsayMSGXSivw hU5fy1av2PifFC8DVr/zkpopmP179FWtsilpJlvdRkrTmB6VdKjSWrRkVR6HtXoXxV4V1p/zkhpM txFbzLpUM9zGXtYvr2oFmcMV4MTpaotSjUPI12oDyGPirwse/N/zzPpXnfUobfVNLtzZxWtwsV5J ryTKeMZH+8LCDgzOvwL9qtX6HIzlv/asQxiXzlffpv8ARmo69p41WGW1SxiS88z8YvVkVn9TiyxS HjLRTzFeh7KI8X43TSb2XmHV/NKRXKeYvL1pG8ogEB1zWrOSaRYo2WOMSSWzV/0ty/EHfijbrXJX a1Sc6RZWdxpMt7q/nTy9Z3dySZjb6zqU9srB3VWjc6nBwXi5HAbB6H9kDCPehMXsbCa2iSPz75fS wdAhnjvL71+Ko4DJcDVhyblCx5Ur8LHryw/FVum6XZx2Lr/ysHRbj1I5oBOt/qJokvEKebau5JUy RcehANAfiriB5/j5qsXSdHu443l/MPRXPrxEXFtqOooTCDM5iQ/phipY8+NGpRfs/AKCvP8AHzV6 l5DSNPLNqiapb6wV5LJfWkkssLOpoyq0090/wkUoX28BlkeTEsgySGA67+SHkLW9XutWv7TneXj+ pO/p25qxFOrws3bucgcYLLiLAfzY8geQvIvksXdrb6Ygu9Qt04axbzyWzukNxxFNNSOUOFZyCwK9 upByE4gBIJLALddIutMt4LO18vyRvPDGZY5fMSendJCzRlAoLl1BV2mLLVKIaceQh+OrJL7m58hx 6FBMs/l2WO3WODSU/wCdi9AsJvWu47qENIaM55JzoXWlRQYNq6fau7b2vlcy/WbQeXoPqclbyR5P MkBt5p7hoamYCPlxCqnOm7cmNApGO34tUw1az8vXElm9vB5eNjetKLe3STzCsyh5/TZHmiQep6a8 o2jMS+nGOPwjoTX4tUd5Lit0028fS7f8u7+3vIA06X9zdicOiiX1Jo795n9NGFSPhJ6niQQDh5IP xZNpUFxbo1ylv+WSAlLfTby1birBpttvU+JuSMQgcVYfa6nCP81HzTzyBY2UY1qZbTyTC6aZMbz/ AA7K8syl4wQZPT+NIW+PZdxtQnJR+Cl43Db+WItLtb6F/LRSbn6zWlv5jYLFA0jhrhhWQqsgU/Gi 8qVqeCkVbeX2skx07ydo2o2LQafd+RFllZIZI3utVtQ7j0wqQTSSxyTo4A58ajnUbsagiPuW03i8 lWU93bzSXHlC4t9O9O8ghfzDfyOIInUOySSSzLHFKBTdCo2B5djw+75otMoPLH5SQxXN0bPy3Lxe OY8fN80imZOSxtL+4UKSWPx/Edz74aj5fNbLIh+S+iao0d1H5K02axLSXFtep5hvma4W4JkWYgWj BmcEUJfYUodhh5PL7UcSMtPyU00XEksnk61iBHoCNfMF/IjQSfDJVTbih5zytTu9TWp5YeDyXiV9 O/J61t9Skvf8KWqyQyp9UMmuXsvJQZo3Z+VsxXklw0hWp5M2574iHkjieRWGv2l+gtLLzXq8810Y 0Wb9N6k0xdnfhFGx0VefqNEu+7AKQNuQNYPn+Pkzpl0GnSQev6w1+SZPUniWS61v0gkTMyoW/RXD ggJdfhLVAChqIWlX4/AQgbDS/MdlEl4+o+ZGnmDKkd5favJHWJxIx4yaHseJonJSWLEL8VDgAPn+ Pgq46H5w+u3dtNeeYp3l5ExvqGsLAGYiSYK66L6C04FVApsTSh5jGj5/j4Kn0f5YfmBqNtZT2+oa ulqVcs8vmW7jmeKR1kTkk2nc0YLyQrxVuxNMlwH8FFhEWv5XfmbbS2kpvNQuhb1ZYJfMswVQJGKx sy6f+8AJV+RUEglCeIoXgP4K2Fez/K38wVMnr32otG5kdUfzE8jfvoB8HL9HVX0Zo19JkIK8ifEF 4D+Cthj/AOb+t2Nv+Y9/aTeZr3Tpo7eGb6pFqd3ZxBI4klaiw6bdenyVWYmKUliKUBOCZ35pjyYs PMWgxeZhPa+ddTNpJMtub+bV751Z44x6ssYbSWh+DueZQA/sowpGxfNNJ1Y6p5DmivRr/wCYuq21 ynGSGey1G8vH5yRwvIYeNjb8RHT4RFyUqxJCheINjqUb9ya2+pflPGBbS/mj5iNwtbYCeW7idJrp fTiYobePi0axHiGFFPxbE1w3HvRv3IO4vPyluoZ7Ifmv5jaVrxX9cyXbN6sZ4elAy26pTnMGph33 6CuPp7ynfuRDat+VF1cSqfzY15iRydRJOiF7U1aROFuiemUVgQvwN9rcrUNx7137kdpfmD8mNO1S 8af8w9b1CK8haGS2nnvhbweo6Jy9aCGL02SoWrvVeVTua4QY96KL17yRqflrU9CS88uXsuoaZNI8 i3E8lxK/KU+oVrc/vFA57L0XpTLIkVsxKf5JDsVeZf8AOQOryaV5Ls7lLuGzU6jCkktxLqcClTFK eIfSj63Ikbc/g8fi45XkOzKLyiLz7eQ2djJ/iPSo7aKaK5uY2u/M5keJU+KVCZAfTb+7VODIz7VL twyvi/G7Kktt9Z846xo9uularbX0+ls/1u1tJPNi3SFmpxDc2kmbZifg/d79sFk/gpTa5j/MadL6 SGX42K3DRJF52iDuwrIpq6heNfhCA8hTYU2O/wCLRsmSX3nuK6tZnbnptxI7yBE83/WI55LcLO3p AN6cYlf90rJxNSVNQSDv+LXZOPLugWcd3LBqOr6pNp8aiSaOxtPN1rc8zHI0fF5bm4HDgGqAu5ov 2iMIh53QSyG5tvy6No1/Pfeahb3DqKH/ABFyDpV+SR8PUQ/AWLqB86May28/tRumeiWflSzt9Vut JuNaa4aymnkfVW1pbbi0YflS4CRgjkP7scxuBuDQileD6N+YVylzLJc61phs3e3SSGK580lmMrpN xVJ5BUGKKSgAYH7IBD0akS/G7Om389LcX12JvNtghVpBGqXXm+SOVI1JklVo51QJyVmVVqO1T1x4 vP71pW1T8w1mKXknmTTljkYLDCuoeaY2QrJzuFkRWFTyLCMFUovD/JXEy8/vRTdx53mszdWjeYNP +rzu0MgN95rmuYpAOLHZqsqXJCGRVXmoIFSaK8X43WlPUfzL1Oh2bWHzLpSkyqYYfr3muXjHblwx Zo34rVqtx6cadV4nEy8/vTSvqP5l3cTvFF5ns4iIbV7aY3vmaOORhblgfTZ6KHFxEGUSV/bevTEy 8/vRSeaPqfmae/t51806CtnNLAI4D5n1f1BDEyGeNo5rmNxPxIY1i7MGU8t5Anv+1WO+XvM+l3DQ JaefL6O+M0cccTaxfESusczJzafSFYq8nwkb05dz6a5EHz/HySQ6+846Vaane2cfn/V1jUzRXKvr mqBoeFx9mIyaTLV+KqtQ3iKn7RTLz/HyWnXHm22n0+AR/mBqvoK6tPqEetakXjULFDJGY49JT1Dy +zXc/b/abHi81p0fmFo9VtYofO2rXX1hqQwQ65qkxlaKT4l+DRi7JzjdOdSePQkbFvz/AB8lpkSW vmKC+eObWPM4sBEfrI/SGuysrc2ZOLLpCNyJ4rs6nj1DYd/P7f1IQg0/zfRrIav5qjkuXia2VdU1 v4COScDK+iAogL/FX/Jqf2sd/P8AHwVvSLXzZNqVvGNV8zugrM0b6lrwqIovi5s2jRVDsBty67Ab 7ovz+39So/8AODzJpml/mbPLceZrzTTHFAj2iajdxRoJIR8S2q6XexfZ3I9Q1NCeJphmd+axGzFd R8wWNrqvpjzZfK9hGsM0c2sX0xZzHzlZYZdFn+EIprKE4sKNsTkSfP8AHyTTKbfyd5y1m8t00jWd dF6A10xuNZv7ZBG0VuY6PcaPEjgc913J7mvICXCT+P2ItkMn5Q+dRdPepqOqNMIYlW3HmOZYZJVi CMz0sFY8WQMWP2yalR0MuA/go4kPF+VH5l29nDFBf6h9YEjSNcSeY3mkQAoY1rJpoUqTGOXw7DlT ZipHAfwVsLh+Vf5lPB9Ve5uljQyS+sdfSSSRpUpwZn0cnZixr25bdFo8B/H9i2Fa6/KLzo3+kx3u qeo0cMDWaeZZ446JFGHl5pYqWfkhWjCjfbO5ph5D+CvE9K/LzRdZ0byra2GszSz6jG0hmlnuzfSM C548pzDa8jxp/uv5knfJxFBiWSZJDsVeafn/AKpd6d5Ns5rS7hs5pNShiEk8mqRA84paIp0krOWZ gKBvg/2XHK8h3ZReRr5752wL+Y9HW2+sLZyCS88ymaF57YrV5WkUheYL8OKrVa81cFhXxfjdlSX2 Hnq5GlWSQeb9HgW55G4j/SPmpZYeBYAqfX5BeBqyMFBpUHowHF5/emkRB+Y2qyEWun+ZLC74LLMt zNfecIQYpY1jaSQOzhY4m5fEZNvtDiakvF5/eik+0b80NOs7WPUNavlm1C5mZbdLXW/MnoTM8blT Havb3VI3koqEVWvKm8dDIT/G60uufzV8mQwTppt9cXUEzCk8nmPzGlKJJIiLNJZyIkjxcT6Yflz+ HqoJeMfglaRn/KyvIVldcbjWLqK3grNITr/mCRmuIArGJRLagPHwkBFJOL8vstQEHih5tFFN/IPn /SdavNTe3nYXh2C8LmTWNavI1a1VDIzW1zaWkcXh2Uq0dG3+EVrQxlakPLNJ86XtzLPPHrummGGb 1yfrvmqKOTky+s7SO6KE5yqvFh8Icsdq8qxL8bsqabzzMbhLLS/NNjei+ciGE3nmv1QpJijjiPOX g7q5NHGzbnbiMeLz+9aZNZaX57hWW6gRJp4JIYpknfzgjM8soklaMOSyVkCLzHIGjMx4njho/i0b KaQ/mF688kUEbTK1pLcRA+co+SNEsbOWBNefw15VagJkFVOO/wCLXZQtpfzFa3uLy75+rGiRpGV8 6lXiZWjYfHtz3RlYVofi647/AItdnI/np/30srQsvphV9HzrKPUgTjQsDFRHYGtFam1anfHf8Wuy poTeffr8BliaIysiSSPD5wk5OzUPP1OEY5FPhk6p9k7CoRf4tTStpmlXQ0KRjrOu3Fqsoht5LTUN Vuv39o8yupkg0f1I09TgOQUbAdQPiQPx+AqnJpWtrpEc82s+aBczScIla51kGIExlpRKmhiQsQoU BlA+JiCTWrXv/HwVq30nzNaafFdXGr+aHtZlkKlb/VnaIvGoYsh0epIZiVP7JHIb8qNHz/HwVWtt E84SQtZpqnmG4uopWBePUNZgCs5dEUSjR1QqvLlt0YUO2ytH8f2Kq6VH5nurW5t7vVfNckqlGsyL 3W4v3kg+JWmXR7eitJxVefIKDWgANUX5/j4K1pdp5oe2HLWvNXMxLDIX1HWeSyTesyqvLReLVjo3 qdVIUD3Rfn+PgrUWk+Z5dV/cav5sltjV0hk1XX4kIKiTiWOi1HwHb95XoOpxo+f2/qVE/nD5l0mx 8/apDJ5jvtKuVitgYo9RvYIVLxKQRDHpl/FGeJ5cxJz5DamGZ3WI2YpaebfLs0MU0/njUxZW8ssY d9ZvjLK7gqEkUaUsipLGlfUZ/g3C0yNjvTS6PzZa3b3lpYec9Yupr6RYbS2h27VriT05P337tP0P K9eK8T+0NwT1q35/j5LSdm285ySUhvfNE3roltAz6prqKWqoSXbRUVHpQElqcvtV3qd/P8fBC9j5 wlt7u5n1PzUba2aJgfrurwyTBFYxxKkeiQ8RLy/eOCSKCp6Y7+f4+Cq8el+dEmbVI9Y8yvAHjkjs 21LWmj9MhpGBU6K0lFZQoqpLCvKleJNHz/HwVAiHznIptodW81siMUhkfUNcSQGU05MRoPdR+2xC 70Iwb+f4+Cvffy/03XtO8sw22uzyXOo+pJJJPNdNeswkcsD6rQWlBvsnpjiNsuiDW7AsjySHYq86 /PLUb3T/ACzpt1ZXEVvcx6nE0Zn/AEmUcrBO4QjSiJzyK9G+CnXemQyHZlF57oMugajDZW195pm/ SU8wS0tLE+Zmd0MPJmXlcLK45uWaUrQCikjjTKxXf96SibrR5pNOiu31y9C3ZkdTBpfnH0wtWqDB HfVSpf4S1Bx+yKDDX43Vr9DSWourebzDqIgt43Semm+cBsjKimNmvHU8ZQlfTNeAIrxqca/G6p3o cp02XTprTVr2RIUuEeC60fzRcJIZHQKRFcXElPTb+flQE0pu2EfjmhOP8U6zDpdxPJd2i8ZY/qrR +V9bYJzCyfvIBJ6jHg/2hQBtjvUYb/FLStD5qvY7Nbq4nil5K8M8kHljWgWkpygYR8pH9NIyQ9ag nYMvTDf4paV9I8xX81trFle3UDXFtbzOWh0XVdKhUCNuRM87yK3xb1jatOnjiCtPBI/OuqCOKV9d 06K2lCKbh9T81JE7u3I+m/KNVLMqht2Me/L4RRKeL8bs6ZZb/nZqunwzWsOseU5bq3mMKiS21lG9 NQJC0hcTTF/hZAgB+IgcgwCNLj9yOFa//OQvnlbqa2XUvKrSxOUEc1rrltKVaNnjkaOSP4FVU5yM W4gdWHXHxD5LwhVf/nILzlHJLDPqvldJDZC7i42muVCyRLLHIFMdZFZGqwUVQfEahWx8Q+S8Ldp/ zkB5yurv0Y9a8pAi3a4dGttaHHlC88f7wqEKBApdm40NRStKviHyRwrNL/5yF86X2sJZNqvlS2D3 AhMMltrQlWr0ZG9RYhzC1psAWHHYkDEZD5J4UZoP59+Z9R1GKxOteV3uhdcLi0+q61A5gQO0nEyo OMlFpQq3Hqa9MIyHyQYsGsfM+uW1k0P6a1Fp0jSkU3nPT46OBM4kjcCr0qigMpR+XQqqvkLP4LKk TD5r1ae/g9fVNUtDcnjdIPPFkyRREpMLlQK7lCw4qAoA8Ds3+LRS218z6rJdwzS65q5uIZUaSyl8 66dFAsKLzdXMaiVypHFvgBp32rjf4tNJ635jxXcEUcOn3TSRqiR8fPoQySPGGKM6Tks3JSi7fEaH uaHi/FopWj/M650+6bTJ9GuH+q3KyXMzeeA7ru1KtNJFVeEZf0+QWn2qVOHj/FrShcfmXFPDGn6M u44y7SSzQefUBSHkoLozXILjmWVVanbepoo4vxa0rWP5jxwzhJrGeGJws0c/+Omul5JbtKVIeQng oeklAexo1Bh5vxa0jfzxOrW/m5BbXusW8WoMqKsfmGw0ez9SGKJVNukyyzMw9Y+qvEfsneuxyc0R Ylaa/qbx27rruq3UplSSa3t/NmkyELGillNYomb7HEJx4ueXxUPJoX+LTScaN5pWGDT7WTTr24NZ Y5b0eeY2vPUjhUyl4opoom4epT4PiVRy4r0wg/i1pHnz1qct1cTR6LPJJZTqTBH57JUTyuCIJEV+ P2z6fA1HIcRsa4eL8WilWDzXdTQT3a6RfRC54paLJ55fg4dVkdgRO/p8YmaRSnL4Vb7O1W/xa0h9 F89JqPpRy6fcWXoBTaTHz4zwStI8j0uHjmL1/dvT4GNARsAMRL8WmmQalrdsPVu/r+nCBA9q0n+P L6KP15UaSRKGHhzUyMqV3ACkBQBxkT+LQ9X8q6z+mNGhveVo4YsiyWF2L+3YKaBluAkXKo61Ub5Y DbEpthQ7FXmf/OQN2LXyTbzNf3Wmxi+T1Lmzurizbj9XmJWSS2tr1yh7qUUE0+IGla8nJlF5f5Z1 rQ7zUpnvvPep2Omcoo3uRql2ZjOY2Q2o9bTbSTaj7epUV9QKrMCKwfNkU2utU/K0u+lJ+a/miK5E rtKIrq/lkDRySIIuZgkKmvwKgNXouxJFTY7yjfuWNqf5azX0Aj/NXzfzq629mG1HojOxVgtqrvwo wq5J+Egn4SA2O8rv3Ikan+XX1ow/8rX8yxXcUSTyySS3KJxWdVV2ElsIBxY+k6gU68xUHDY7yu/c ssNS/LqdZLCL81/NBOoSiK2Ekt5HNGURpuAkltwy8llDBjTlQCpAIxBHeV37lkOu/lteWsUsH5r+ ZZoraLgXje+5CpbjNOEtweSCLcuONKFh8ZLix3ld+5knkHWPIdz+kIdD8+a3rlythdmUalNdNHQe mJJ4WmgUcoSBT0q8eR2NRkokd6Dbyq38yaJDdi3bzlqTQQ/BHdTa/qPpSK8kkJmTnpJiLK/HjxPH 4Kk8Q5yu/NnTr7zRo098TD5r1qe0l9JoKavqivJCrtCURP0SeLtKiJueTU3cEscb81pktr59/L/1 LS1vbu4Se6CTM3+IfMrsIZo2PMyfU4xw4iMmrKOvKnDeXEPwSii1on5teTNOvotft7Um2IaKW6uN V1+5tIVcIHRYpNOkiqWNFFANuorTETHP9a8LIpv+cifL0UqOLHSXt5oI3S7juNRdWBC+qnwaS1PS 5GoO/SoWtAfECOFZ/wBDJeVkV5lt9IEIMrLN9Z1FQ5HFkC/7ifidmlHNVqUBqa74+KF4V9p/zkVo U+pR2c1jpMV/LJFwQXOoysVnTkzcl0mgYKwBBI71Ipj4gXheZ6Xqd5c2rSXOqawE9RAIk84aW7zf AUiijdVjPMGhZPh5D4mqQoNYP4tk1BqOr3UkV1Heaktze3TW91bxectPgEVxIgjV2EUAKl2RmSMC g4UUcfhw3+LVFXNzqFxegW2oX82kJHdQxpF5w0+NFjtVHOTlGp5h0ZX4swoWINEoxfxzVRub3XJk M0V7rDfVEaNmtfOOmtKqRhpDJdssZ4kO/Gv2VUeAHIfjmqrca5rEFqlhLf393PyMc9POOlxyxEuA I5CqQyyyc0Jo1CP5viIBv8WqwatfW13Laz6rq0sFxIYVZPOGlGUQqP3ZSFhGnN5DRirBlKnfc8m/ xash0Tzz5stJfqS3QliguhbSRnXPLtyxjU8mDyvZCd3ZY6IHbkwDVKlRhEj+KRSe/nhqkqeYY7SG /uISr8p4rPzTaaVKqSwwqGayul48RQlKMPiqx2OSyHf9qIsP0bVOGrxy6zq+t2EbW/r3NvbebNHu E6J6YMUhtFjE1WY8WAUEcTRvhiD+LSnZPk+LWBE3njzNDFGsb219Lr2km3L8Y2aQM92xflx4srJw BJFBUYdu8qreX/LtlrJNtpereddUEjrLPKuvaVcLFGX485Ft72RHR2jdelaq3hiBfeglNbXyLrkL 82bz9IzM/qCXUdMYU4NT4BdtHvyCjjToO1anh962n8Wl+bY9NsoYJPNVqVURTho/LssziPkfWld/ W+NgQgIkrXfj9o5Kj5/Yhrh5wa0a2Ft5ncsyhboWnlleXxsxlMcrAVcScT+7UhVFVDciXfz+xXoP lZLlNCtUuRdCZQwYXyWsVwPjNAyWYFuKDZeHanU75MckFNcKHYq8y/5yC1SHTvJVrLNq02jxy6hH Ebi3up7N35QTH0/UgtNQam3KhjA+GvIEAGvIdmUXnHk/zn5UsBDrOo65d6r9VmkVfr2papJCixwG dz9WXTYY5GHqCish+FQyn4SMhGQZEMps/wDnIfRLkfWvq+jCNWj+uTrfXzFFlTmgWulL6spVW/dj eo4/aNBLxEcK8/8AOQ3l2PV1tJotJhtuQV7t7rUE4OV5FG56WiBxz+JTJtvWhqMfEC8K23/5yCtL hZUi0zTmvLcCWW1E+ql1iZgoag0cvyLkfDxrT4umPifj8BeFOdD/ADd0nVg0mnv5bMLQmW3V9ZMF w0vpq7K8EtlG6KKkM+/Tp2BE77kcKpbfmlbG0uJ5X8pR2yn00kj8xxPG8nBiiO31NAvILTuadtse P3fNaTDS/O0WsWt/GsuiII7W8dptJ1cXsyCJULMFjtkYUaWrnfj8OxLUBErRT5303zLoDRSQSee9 Vf0xIUii1fUgtCJHLsx0hOfFgp3/AJjQbUagEd/4+TZSPfzHo8NqlxD5w1RVheNhfSa1q0KqwjrG nozaPJHIso4zMAtfip9ncm/P8fJaZ3Y3lqlxZPpWnanf2l+qG0u5dV8wqjIFimVuA091RZGVUoSE 4ii7Fhk/x1Ysp0/y9r89jDJZaLK1ndRxzf6Z5l1qORZEkMgR4rm19VQW+3yAJGxWmSAP4KLaHkjz LaSxSQaVPdtBIzx+t5s1VlZI2T0+aSQMhMg5FkIK7Urvjwn8FbZRcS+dVQ+l5X0mZgSVU6k6g/Y3 qbA9av2/ZHjtLfuQtiufPMixifyrpSfvFSQDU3cLFTd1/wBAHIjsu3zx37l2eIaN5P8AzFuIopdJ tteu9PeNp/0gvmm3lhuJCKKqlbdlI5AlWSlUPxb/AA5SIn8FnYRFh5O/MyygivYNB8zSXzxTrIbn zFaEoQiyRSBBA6MzMWoCn2x8XWuPCfP5rYReq+V/zLvItNNpovmi3mUK11/zsyRcGYrDw5enPzFE LswQGnxfaYjCQfP5osIc+U/zYup62umeabC2hQQpG/mO2BnLSgF5eUM/E0kLE1f4U49CMeGXn802 G7Lyf+akV48UWk+abuC5tnt5J9T8x2cQT1KnkBFFcNzXaj8qitKACuPDLz+a2EFP5H/NFYWI0jzY 97KHiHp+YNPREPqo49OX0AyI/Dl9heNOAFGJwcJ81sJrpvlv80be9aVtI80yq9IVE3mCzXad5XMk nCLiSgZat1X7KghakgHzRYTD89Bqdj5i0u8ttS1Gs8k0cVja61Y6QgEUNsWFZ09SQSsy8lJIWhag 5bnJzWLD9G81nToEld5tYMkvCR77ztYpHavNGj819EKmz8wvwmnp8lAqRkQfxaaTC182wXQnRtEu gbFXXULaTz1ylRamOcoGmKssSUYmR0AY0Hjhv8WtI3SPMWtasYz5e8s3+qywLC14NO88GdolRQFE oSRl+Mh9tg/Xr0Qb5D7UUnKaf+YYjt5U8l62JSWWWKXzjeEqrlY2BYO3erjjX4RXZqDDR7vtXZEa Ev5gtfQW1z5L1q1s7lkjmurnzXdSmABufMhWdmUnqV3psdqVIvu+1TTNdN/L5XtAt/f6zazLIjhI td1C4BCBjT1GaNipaVgQRvxXwyQixtk+jaPb6TYrZwTXNxGrM3qXtzNdzEsa7yzvI9PAV2yQFIR2 FXYq8y/5yEv47LyNbySapcaQj38SG6tbm4tHJMUpCNJbWt+5UkV48FBp9rs1eTkyjzeNTa1o/wBR s5br8wtUt1FESMazex8rb03lafiNKRpG3ZFIFGpx5cvhyq/Nl8Ee+nebJNGe+tdU8ySvcOz3Nobr VECBzIFS2V9FrICkjluCgIQD+yCDR8/x8FR1jo+setzfWfNUsViBcJDJc60yzShELxS8tGDFCy9K tsSQoqRhr3/j4KreX/8AFWiyvqKajrz+r60dvb3FxquoLRFHFXgudCkaJeRQI5A7/a4kYix+P2KW TaDrPmm/v786vq2paZaqhMdtZ6W14/KaOR/3nq6FbVCqDxIJrsrDkfikCfx/YhOxqun24XU5PMuu /o6SR62Z8v8AEOx5spZRpfr/AABfteCip8TfmhMNCuEFlf8APXtWv4lsJnYXumDTIlVl9RZEmSwt yHVHAIBbv8HIEYQpfPn+KdFghvZrPzZqK2dxCvJl1nU39NyixyMS2jSsod2kUFiAxowAKrSm/P8A HyZ0iB5s0OCOZYPN2oy6V/fgfpvVlb0w6QDmyaQxVSOFU5My9BSrBm/P8fJaRz+brG5itr6HzbfS wmOSZo08yatEQsfCFoyE0lWHxsrLUBmY0WooCeLz+1FJj9X846pqE0dtrvmp4rhQ1tM15q9oPhAC njHoixoC1Q1Gp33Ix38/x8FaT/EVtaSpPrHmqZwyTI5vteAkj+IkM66JWIAHjRa7ncgopDv5/j4K iH0/zN9Tt5bbX/NMDMoijWe/1hw73LTRc5Wk0hSvwRqVanFCeVO7nfzVbp0nmR9fiuJdZ8zx288y Rm2e71t4h6/7oqobRUX93zqtX+Kg3UmoRd9fx8FY7YeYPMljBYXNrq+p3VvE/qTPL51030U5cf3M gKMOPBlBBAIevHsWjZ/BTSK/xTrwtAGuNWnng3njTzxZKvEoCJJJEYunEIafssDzbfGz+Cily+bt QfVb66Gr6kbFzMIFbzrYRRNWOSWkaICU/ecV5cyV5Cm22PF+LWlkOp+YLmS1sF1zV/rrXEkckUnn ayimQQpQLKsaSkmR6qeK7cB0Zmq2fwVXTax5rt7+3sm1PWPUtoOF0k3nbTYlT1Iy7vLSN5iVjrIS TVd+HwqpLZ/BVZJr/mKweb1dY1576yJlWB/N+k8UhoqIbpSCAxovwlGFWryZjjZ/BWlfy9e67eXt rb6l5j1LT7S4ZGS9ufO1oySGIcDCggi5M3KVefHwru2zIJ7/ALVLJv8AnIC+1SHWISl7qVpEqyNa NDrenaTbl/TtxKkPqD6xISJAXD7LsV+22TyIihI9Liks0ku/OaLoUjvEJH83Rc4+cq3CVkFn8UtB woZjxSvFjXBXn9qoQaDcTeisnn5HkVzBbQnzgkhlnVzIQW+pRgyqWjSjI/wmlB8ONef2ptkWjfln 5zneKXT9f1K60Jkb6vqEPmiVzcLO3h2w0VgQfTj+yvPjttuWOERP4KLRI/LD80ltWgj1/V6oZYo5 H8xvyeMFvTkZjpshDMsz9OnFN6gFTwH8FbClN+VH5nST27HXtZSCOFg0Efmi4B5rzKgv+juT+o3H k53WtAKKMHAfwVsJ7b+R/OtnpDQFb3U7tGEKyTeaL+KSSCNi4kaSO1XhI7faCjoacqCmS4T+Ci3o PlizvbTRoYb2IwXfKRpYTez6lx5SMVpc3KxyOONDQqOPQdK5MIKaYUOxV5n/AM5APqCeTbJrO5uL M/pKBZ7m21OPRykbxSpykuZVdTHzZapSp2PbK8nJlF5HFruoWskEN3r99am4eOWUz+aNJkFrFLGG ZeMsMk5PFqCPg6mvLlyJpXf4tlS6K+8z+rYaZLf61a3kjSma0uvOtkhO7+nIjojzyqF+HinEVUbH 4mx3/BVknkuXzNd2sy6Nb6x5rhWSOT6/c+b1Ijb0qtbu1gXVSDL0IPLclqKlZRv3/FBZDpcfnpLd 5JfJetwzpbyQxwTeapp1Ygep8Teq3xO7cVkAJAB+yKAkX3fajZDufOC6dqltF5I8ysvwvFJJ5mmM r+iAU9F2nkeMl33C9VFd2+DHfuPzStsH/MGGRlbyHromiDBC/myaaBzGwZCWkk5fHyavwHtsf2UX 3fauybeUG83enqk2r+W9U0NV06RWuLzzDJqCApGojESSFkSVuJZ5OPw9SSWYAxvu+1BeKC/uJ4ks pdc1KFLVDGiwedNMlW6JmZlbaNWrzlG/Bm4r9nkoDVfjmzTy1utVl04RG71Z7Rbx5muLfzXpk7RX Cy8EsWDLErRPSNwtR8TKOPfD+OaGQJ+ZPmB5JLNb57e6b6u0K22q+V3Ws1ursF521f3sr/DUUZuN GCsaS4j+KRS6f83fNSPL9VvBcLCQBTWPLyIWM0cSRsGtfURmCkuCopzYCvFMeM/il4VLVvzU8721 /KraktpcRr6jaa2ueWkjqOHCNWltDNWReTGooOgPcAzP4paCkfzS/MX63JM969tazgy20Vxq/lsB baZqJOeNrzURrVviLA0pU93jP4pNBV0z81PzAW8eGS4N6aoBA2teXOaxTEBp29KzjobdgEK9GZjv 8NcRM/ikUGN6LHZ6u8UXmG1s4bYF5Jn+t+U5PSjLTyTyKq2UVataqjHmN2JqOJyI35/oSnOlQ/lh 9dii1SdZxHAHjt75fJqpGvFSklIJOW0ES77gpQ9AKSFfil3R2kX35caRdompaDJqLWvw2lrcxeU4 EhnRI2leL0LmFjI1VlajEAMKAYggfgI3ThvMH5HvM2oW/lLT7yZmaOeWCby+5DXKfZk/08AmUu8Y rWpDdqEm4933LRUbzzn+SF9PdI3lCyv/AIwZpo5vLrep6KMiSb6gr0CA0JGw8MeKPd9y0UUmufkk jSRWflHTpXF1DGY7aTy+G9cNKsTKBfLxYBGI6NRun2uJuPd9y7qNnr/5HG+jWLyhYrNqCs3rB9BY H96yqOQvWJ5yALVajkQpNQQBce77loqH5z3jzeYRbS29vcQWrAlhdaCJYVu4YoWEkWpwu0frbgEt 8fGmwpjPn/YsXm6tctpsSWWm6dDEJWgnj/SHlOSVRQIX2slQ8DdlOPIh5ugLZD8dGSMsZhZw2l5a 2OnqGYmcWt/5QU8fTdmmSQWUYZoUd1ZSABQ7lKnH8dENWGk2+s3tnDoOi29/cOpe9t7FvJ9zcQJF IqlvSS0AJdRWvJQtR13GIF8v0Kz9Pyzil1EyT6NrSiWOWNrg6d5U4AmEwszAK8n7xFHRd60NBtk+ H8bItDXv5Z6Zesss3l7W4rmLhAqy2HlIs4WMKqryBQqqw8VpsvIBfhFFeH8bLa6P8vnhgjS38veY I+rB49N8oLIvFlYKTVRs0SOKCuw322eH8bLb1jyDpMOleW4bSCxn02EO7JZXUdlDJGCf992Fbccj 8W2++++WRFBiWRZJDsVea/n7dyWvk2zljkljP6SgBEGrxaGzj05SUNzMCrggbx7H9oh5crycmUXk lldeYpNPtLi3v9XuHhukcWI81aS5llSJ3VXk9MfsxqGjU09Mh925DK9/wWSvpMt3qttaahceaW01 LW4WO3sJ/OlrKWDKsjs0sdrKZG5UAjdz3pxFKo9/2qmA0/8ARUhij/MSKKZjGjpL5wSMIiyep6iQ taSKrMIkPGhUiR1pxphquv2r8F9rouq3FjbWsH5hTSiW5hdLtPOKySMGVY5kQiy+MJNJGipvyY/s 8qFrz+1U+0O5hshdRT+YLfUpWkBtLi5863JaYlZoFASKCNIvUlFOKqRy6boBkh+N0Ii2vtDe3klm 1q2XTpnWS6vF88X7mGPdY5IyAijnN6kZXmq/D36B/HNUz8valZ3D6g9nqVtP/uNuliNp5puNVbnE EA4w3CCNKRCNzOTVWbcHkWJB/FoLxew1PV9TmtbW4vb+K5f61FLd3Hm3TA/1p1YRxoFjaT4WKAcF BBalCAK1X+LZrE1TzCEkaG81hlvFhSETed9PRi7SKyzIKMS8vo+P7TcelcbP4Kp1pCeVp4onvfOn mO1upwGuFTzJpLwh4Q/Ekhu43lW2aNV5cKkgbFehFd5+aEfqWoeWYPXjuPNvmIyAwtGf0r5fHqxl WVJoo2vFiK8UQ8igYUVlpViSa7/uVpH8rh9Nt7/zb5oijkczq1xruhxmVG2WV5I74TsjAlU4sdhs PF27yqh9Z8spaLJJ5v8ANsSmMpHbtrugxtIjxtG0q/6cOSo0dTVvt1Ih3qDbvKp75a03yVqVoNRb 8zdb0qL1hHDY32u2RYVYNFxaOa6FHMJAHqVNGoBkgB3oPuYPLez28Y1BtMs+c/Ky1FGvfKUcYMMX A2k0hs1PJ/Sq3Si0oKmiw/HRksOo2s9vPeW+kae1/cOLH07a/wDKkollkIVpZJGsgVa4Bk4rwbl8 Wyihxv8AGyo3UpbWKaOS307SZLgKHSMaj5VjnZY0aV5yJLCixSspk5LJ0IYBdxj+OiFC2ewawsod N0WylvblIzf6ZBe+VZlkjV2k5ycrNmL0EbFRwFD8NKNj+OiWrXVEur25E9nZDmkLXU0N/wCUp5OI tiJHaI2IV4kRmVm5dD8IoSMb/GyqX1iNF9aPSNKW6tSXuZJ9R8pxzmLk5Vmj+pOsXq+vGtQ43278 mfx0VtBZW+oQ2sOnaWt9KLc+oL3ykghaWk7Sb2PJ+ChSCsYWh7FeTP46Kzv835LN/O9za3VhYSwM luWvry+0KFYWaF1JaO9tprlHZBVCzEEotPh5DJz5sY8mBJxOlrby6Np8Mj85ljjv/KAjlC/vnMjm yovGEo44Iy8eLGgO0Px0ZIy7m8v6nLpfpaPC8cJ4taRX3lRo443nV1QItuY2X/SZAnxBuRUHj6gY u34pChFPp17aS6hc6Vpojgd4IpX1PyqwuWBE/pUFl6YYyDkV7h3NfhVS/jolCyTW5ju2/R9kxhrZ TudQ8omL1HndqM7WC/uyF5hiAefRe4fx0VMbaLRo5ooJNKsLhJ4Fhs7kaj5SK+uQJntoUWxjLBxM Ur3LDZahg/johDTagTopjfRNKBG1rapqflV2MKs8tzOhjshEBWDg1FIoKkVUsW/xsl9Bfk3JbS+Q LCe3ghtRK0zPbQS2c6RlZGQJ6lhHBASFUdEqOh4y6HJrlzZtk0OxV5n/AM5AT3kPk+wNrcXFs7an CGNrqlvozuvozHh69wGSQEgfuqVJoeinK8nJlF41Y6xf3Won1NfvtPt09Mtby+ctPqIKcWQRiN2R 0jQlnD8jXcgklar/ABbJPdCj8/ajdQ32i6ZrWvaNCrpw/wAUWQtWMUkhjj9W1iLu5ULVvVJqaOTu ckL/AAV2ZImgebnuUhfybrIt5xJMsr+br0svFfhjm3PAuzKGCM3c1PEVNHu+1Fr73R/OcN011a+S tVnENB9WXzVcW8TMFBJhhjAj4mgO/Gr127k0e77VWR2XnUxS3Q8ia96zqwnt381zA1Zqu0VJeNRy BTjxr8XQqvJ37vtVPItLgSBnPlnzkI4ICiwfpdf3iybMgVdUqzj1SeTb/Ds1QMNeRQmej2UcUGpa hHpXmDSy9ldADUr+Nok5h2iUQXd0qSMzkK5T4QtNlpUhXg2na1rdxBLy1DU57mzAuVeHzbo7iNrS HiJyxXmEYgIyuhWjsW5NTKQfxbNGPqep3lxcSQ3uqSLcz8rSF/N2miGUvOhkRJU3TiJEUeiWoapX c82/xaFKXWNUt9ZT69qeqQwsIV1QjzXpqx20zowMXp8Y92j5boVoSzIKoMb/ABaqf+JNeupLlrmX WLiZJmbjJ5t0y09WK3Uq8brHGDC8SBTIkVOpLnZatn8FNKt9calHLJNPr2pW/FBb2ME/m6ziUNBE YpmZkV1EyGNSyg/bZftAtxfxzQpy33mLUb++uLm51U35aMQ6RB5vsIUjM3wrROAaIW7FUHKvJ2Fe 9Xf8FKrb6n5qk1LTBLPqc8DypKeHm3TWQrzndCwSCKo4hzRSFKKFp8NFbP4KFunaVDHLZSwa3osl lGYp7m4i0zy0qNJDcqgZuN6vF0iuBXbZT/Oca/GyWbf4V8wS2s1x/gDTJEmkSSa2bRLIvLL6ZKz8 jrbKyqzt3r8XzInR7vx82Nq1r5V8y3V1cXA8h6RbNJLV5LnQLT1GDKZA3JdbPLdAD0+Ij3IaPd+P mtroPJvmGsV3J5B0czGjTF9HtPrBd5m5NyOryVIRamrHqNz8Sq8J7vx81tE3vlvzHNNE/wDgTTbq SJpxLKNLsuDryEkPpl9XUirfa5D7Q6DY40e78fNbWTeU/MNvdw26+StJdGCRm4TRrVoUcxmFX+PW UZV4FVYBCabVNBjR7vx81tBWnli+FtLB/wAq6sLWUGOdJp9Fs1gEqqF3X9MMW+EuV+IUJ8ftNeX4 +a35oT81LOOb8zdTt2msUjvrWGN43svL8swdkjSOSSW8uoLt1WQR0R1o2yqCKYJ8/wCxRyYkdF0n 6y1lpmtaVczSc1ae30zyq8SJOYk/eKbwSlFkZ+CipqVHxftRr8bMkJbWSOXmstT0y4vT6Qe2TS/K RCIZuMaBV1Dlsyxr9o05D9qlH8dFW6fpWima2Y6tpd6rXJgngXTPKUYYMi+mVIvKrzYtxNCf8jbd A/GypjFbwySG31HzFp8cvGIzyHT/ACoJFj9RoZldnvJG5S+t6jE1HEnqW4Y/johB3Wn2fxWMmoaT bGKdOco03ymLS1lkVA6Osl9I/M8H9QV6p8HwrQv46JXrZyWun3MR1vS4YmLwiFNN8qCZWkjlESSF b0xASgfF+0f2duZx/HRXv35JiAfl/ZCGeK4pJKJHghsreMOh4UQ2Etxbp7gP1qaDoLsfJrlzZ3k0 OxV5d/zkPKkPkywla3t7nhqcREV1PptulfQnoQ2qQ3NuSPAJypXelcrycmUXhialaPB9Yh8v6XY2 8gktyYdT8pP6siVkIPrWJqu6KwDbLQ0bvTf42Zsn038zPP1vaR2tkf0faWUTRC2h2bywsaenCVUh jagfaikdgF+Hi32h8KSEj+KRQROofmx+YVnc2yNqbfV5IiZLt9X8tRwySJGA4gJs6vRmUqTT4juA uEzP4paCnD+c/nu3sImur4yXF2GEbHXPK4RUZ1QSoRax1ZWSQUIKeJ8HjP4peEIqL8xfzSkMc4v5 HgmknELxat5akt3MSsY4o3+pB3aV42SgFVG+5BAeI/iloLZvzZ89T2VxrCautlZx3C2otV1jy3P9 pR8SuLThzKh4CNLQlTvTHjP4paDIPy88/eaPMF/qlnql3DcQw6ZdGS3/AEvot7zkjVB6jRWtrEyK 3OlT8A+LmPs4YyJQQ85tFteLQRaRZS6yhnibTTfeU3klmmjYXEhP1dinAkrxVKEIOQ+I0h+OjJFa df6XBqBvJPLuiXtpb2oaW0n1fyytpK8kfoCJJY7KOdSQP5wvNeh3QMI/HJDP4te/JSGIWM/k/Trc mFrp4TLoPpiVrdXkjQveIS3psAW4hab1pvk7j3I3Q58xfkRZyP8AV/J9jKltEI/Xjl0Bk4TxFynJ r/8AajL15bEBqE9xce77lorrPXvyBNowbytptvbznkUnn0FgeCu/wgXz7L/k7fGP8qjce5aKqmp/ kZbQt6nk+wt7fjKJWmm0ERiUuwNu/K+oJGMFVU9KdqGhuPcu6vYa3+RzSqYPK+nQzhbVwOeh8+E0 ixxt8F43wxng1e2xWpxuPcu7zvRfK93cXcdtY31tq0rlriOz0vSvKbs8UXroJ40+tn4VdvhJ6b1F TQVgfjZNpxN+Wnne0vI5IrK4u1SJI7WVfL/l5jGFIVYnaS5ik4hdnCgCoqjBTkuE/iltfB+U/m71 BFcWcrqJQDcR+XvLUbKbVSEkQ+uf3b8xwBXkApG3d4D+AFtSvPyy8/w2OnpDazyS28cyCFPL/lwx xCeJVfiv1uOnMynn8TcmUmnHqOA/gBbDV5+Xf5l3EYuJIp5rr1mjLN5d8uszRywiJnCPd8RzWPjJ zav2QABXHhP4AWwsT8r/AD7LBpumS2c62MqB5P8AcB5cKQSc5CKo1xVCFYuSGalSqj4uIeA/ilsI mx/LHz3B6Nk1q31eO8V3RPLnlwQ/BxQzgNcn7acqtTmNuKgChPAfwAthr84mgg/Me4uPrVhHJDLY TyJPB5eaYiGNGIL311BedAOJCqOo3FKM+f8AYseSl5c8s6/etbmx0lbnTi7jW1stP8vGVi0kokiS 4W9l9JFdyAvEuvHrWtUA/ilJTdPIMSRGCz8l6zbxvE0d00Vt5WDTFuP22JKilDVQtPiIpTbDw+X3 ItZN+UllNCsq+WdXtFijThA9r5UcMfhRm+FH+Lbm1acugHQY8Hl9y8SvF+XFpbWaCTyVqVyWnBuI RY+WAzcFKoXApHxYTbGL7PHc1LEvD5fctqdv+Xt3AKQeVdYgcxyKWSx8oqWEtahqKq9huKe9ceHy +5bVF/LG1uAiReTdSsPUdxOxs/KzqYp3Zl5bttb0UgAV2FVbHg8vuW3sflPyvp/ljRY9JsTyhjZn L+lbwFmc1JKWsUEVfkmWgUxJTjCh3KvOfz3a4XyVC0dnBfQC+iN3b3M+nW0RiCSGrSanDcQUDha0 AanRgK5DJyZReKXM+mHUbJm8tadB6sqLJp31zyqkpCFI3hj9S0cyKJI2CUZWLc1PGi5T8PuZIS/v tMmt7qaLRNNt9N9cJZwJqPlJY+QjZ3PKSyeki/DyUs1OZ47AVfx0SjIL8zXC6OdIsLWOR0hjVL/y o0w4TPKhMBsRy9OYMriu2/2jWr+OiE80fzDo1rpl0mt+SNL1a8mnCme+v9AV2nmjEssUot4YUjCe kppxaSlCVFAMkD5fctN2/wCYvkzgLY/lz5djnkV0a1TWdGPxqk0aRnYElzIU+zsHPyLxDuWvNZb+ ePKKxOB+V3llGuDEkKLq+kGOX1m3FfSGyvDSihviXboTjxDuC15sp/L7zD5fvbzUbSx8kaN5euW0 y7kkudP1DTLh4t42VOPGJA3BpeQYyLxUqOXgJRI7kEMb0i0/L2SOwlvlga7i9CGPTIv8J3h2eKSU CObnxgcxzPMJNlBBk+EZEV+KTu1ZyeQNG1FLnT7y40q69SOJtQT/AAZEIXSOk8ZBkHxqJx6nwMQf s7bY7D8Bd2R/4/sIraUyeYdTkeSP1bbUmk8oDn6VGlSAiRVdlHwyEgqvHqNiZcX42RSFvfONrBZn UR5n1WGUMYZ42XycZUYO6ESMSiAKyCo59x36Di8/uWkQfPFj6loya5q1/FetbTwqjeUTwAaQrbtR 42LfunHw1+yeJ648X42Wm7T8xdNlnWBfMGoXqgmIXAl8o8JppFmMQoJFIeSgEYoK0FQPiw8X42Wl 2m+eYG1S3tT5n1O5M0qmK+RvKXpTqCyoo9NjJ+8kT01otSwoMRLz+5aeZ8LIwRiLVtOgWxj5RCXT fKHL1Jy7r6RbUXVFYy8+NAOC/ar1r/HRkgZbaziijktPMGmCVlMHFtP8nfu1dSsyml9sj82I412J B33wfjoqacbq+lkU6/ptqB6hnDab5VcNceortxH6QkYFnWLaoBelcP46KmMF55dspE1Rp9D1Se7e eX0b610GWS3iWWWUel9W1W2pz5vz+Nlr1474dvxSE4/Tvli60+e7n0fy4TAi21zczW2kekyUM31c j9Mn4l9KNF5Ps5B6VOGx5fj4rSGXzJoRhto49O8oLdW5M1rE9ppKmOdW3hVV1x2jkdogQ3T7Nd60 Fjy/HxWnT+Y9EgFjctofly2gkEcQnmsNKVePpRggONd6cFVl+18HEbldzY8vx8Vpf+ctrav+Yepp JeabFJdQWiw/WrLy/czxvREqDfXcNy3JSdmj6fZ6A4z5/wBix5MREdtezSXF3qen38rwStBBHY+U v3ZDPI7SFr2RlRWYvWrdy22xj+OiVx03SSTKPMWhqJJoYAr2HlV5ooTHuSyXcaNH8fCTiOQp8NVB 5NfjZUbotoXu5I7nVtN+tXvqx2F9DpvlcuJmZVLQ+leNy5RSoZFZORT7LCoqj8ckKVixsxapY6tY 2xgJImfT/Kac5oklBiTjfNRj6wHp9RzNWXnXH8dErbmxBTi19pENvZ20kfFtN8rovrSy82g/e6h8 BtWuUPFjuy71JBZ/HRU8s/MPnWxhv7DQfO0Nilk6CGwtrLy2kQZz6S2yRm79QOrBIwXp077YbPQ/ cint/wCVmp6rqnkmxvtV1A6peytNzvytmgkCysq8VsJLi3AAFPhkPvToLoHZgWWZJDsVeb/nw9sv lXTluEtGjk1SFfUvptPgii/czN6gbUobqEt8NKBOW/UCuV5OTKLxm+v7SGGeK78u6MgjkUtZvq3l qMTywScZZqtYIA7q3FhQVUmnFhlX46Mkumu4ZHghfQdHtGmZUaJdU8qLHEskdYyxk02T4WDs6fEz EE9dsfx0SmC33oaejfoXTY59GKi5+r6n5WWrGbjxunayVYiHiV41CD/KPMCj+OiFGCfT4JJjH5V0 7UIrNjb3cNxf+VIo4pFl4RsfSsvU5yEHZqCpKgHh5fcqy+nsIbOCTTbfS5xaQrNHcfpHyihhmadj HA6/UWXkgZpKowDb06Y/jolTiWFYmtbTTNGmuPrapBcJqnlVZoQCf3yrHp3wqwAJO7CgoBj+Ois2 /KTULL9Na59V0mwsoJNOneeK21DQZwwFXWF47G2iYKtWAdm4kU5DwlBjJiuk3FncWEN69hpokNq8 Vw0d75VfkIY5GDEfUUIMBitiFrxUMhbo1Yj8ckp95Wi8rWd/Bd3s/k64jMKCSzm1fRQA6hWUk22k wy1RkBA9UgfIZIV5KWYaPpnkrzBNLa6Z5T8laixijupoLLU4biXmpCs0iRWJ2UyuBJU1NK0rtIAH oGKa2XkYCWRpfy48uWxLiUvb3gZmf4hUf6BFQgOe/c4eHyC35tQfl9B6QST8t/LKFQsIAu+f7s8+ RDHTwdvh67nkfDd4fILfmv0zyMEnjFx+XHlu2jUMUliuxMyFgEIo2nx0qi02PgMRHyC35p7o4842 sMVp/hbSLGzgUCBLfU5HCEMppx+oR0G5NR3HvXJC+5D5x/R+oNEHTQtUDQv6VtA/kqwLNFVmZZP3 gRVNZPU4sh5MCoAGUV+KbER9U1KQmys7K/gnk9Zpom8l6cFjWSQJ6cQ5cVUwp8TO7hlAoeXw4/jk qHn0XVlee0h07U51hheSzk/wZpfKCEmQmNnDokiyIzN8I3Yr0PJMa/FKi5dM16H9JW19Y30l5Znk NTi8naYwZHO8QIZ0YNJOsxATlxDV32DR/AQh5Nh2lZtPhSG/kufUkNus3kmwSJ1KRqgJRlePmqMC 3KoC/sqAxa/FJRtxaahFLqcNtod6LYE3h2J/Jdk0UsBKJEqgTJIXYuJG5MGBXotCpfxyQssdI19r yBrrSb+EwzRpIw8naYEVoSkf1j91M7ngzg1Qkca8F2JCB+KVP/zm0a7vfzA1JYLPU3M8Vv8Av4PL VlqVt6ccKs/+mTussh+EfCNlIoAxyUxv+xY8lbRbeOd7+G78t2tpJFDxNzqPlC4mkukkYM3xaXeX Ech5SRs/CNQakgbGiPd9iE6Ty/5c9G3hbSNHdnWOMj/BurlDJKtY2YtJQKv7rnzO3EgkEjiah5C2 oT6D5XktEMei6LLdGSRbmc+T9XEPrxFQGZedePCRlqzHmxqOhGND8BbWw6V5QS6SJ9I0f03RV4p5 K1oSF5Y/j/eFiADIeh/Z+E+OND8BUd/h/wAuzg3E+l6RNqE0izyXLeUdWCvIJ5PVkfm7lmKg0q1a /ESVYYah5C2lZ0vyx6PObRNJiklos5k8ma0SQsarGFj9TmArJU/snYV5b4Kh5CvXfINtY2/luFbK 3gtoWklb07bT59KjJLn4vqtyTKpIpyY/aO465ZHkxLIskh3KvNfz79UeU9PaK7hspE1KKRZp4dOu FqkE7iianNawBl48wQ/IU6UrleTkyi8j8v8AkjT7uK9nv/M+gabpNpdRc7i50ny8FYhmVoVaC4uQ lC4BMgBHbYnKxHz+5kSn1t5UsdO1IXGj/mf5X0zW4RKL68i07RvrHwj94CAylfgVnlLb8q9F2Brz CL8k7X9OD0pl/OTROMsaszmy0krM8c3AnZ1JjJPEgNUOdm7ZL4r8FG2l8zs80sP50+X5knYK5Fjp ZALMWBHCUEsVjYUYnbl4VA371+C+2/xDLdt9S/OPQriASIkcbWWlSOwkPIROYnj+2iNTjufi8K47 96/BNLK70+yijj1783rWa8gYJeLCmg28fMsWRSjwTPGONere+2h4lHwZquq+W7jR76zsNWsdQ1CK yl+syRPaSSsEVomlliQpHTmhDAgLUU2ydhD5v0/TIpLyGKy1jTLAzWkKO0el+U3aR55IyKgXzsfj krSg+FRSrbmgD8bNiN0WPybplgWu75pT6pMl1ZQeSoYJWjdjDIgkmm4+mRWhfr0GEV+KQmNxa/l1 bR26yyyxJbu0djeyQeSQskSsWLRNK3xKjuW+EBvi+zXo7fil3RMSfl9bosrJPD672sy3Xo+T1ZpZ GMkNyC0jBnHGRQVG/JuINKg7fil3anH5em0g1C5ln+o3amy9CWPyYkcSSRpNDyNaKFjCyItWPwrU bULt+KXdE2F55Gk0x7sTz3MtryUMq+Tmf0YOEg4+nI0AS2dlkqWHFiOxAx2/FIRHl62/LnXvMFit vdm2e0WKG2nlXyhNDHwjYrAgg+sz1fg5+FTShKkLhFE/2KbYZbaZFqV9bwDy1qy3kkbC6i/wlo6I 01xR1cSzy1XgK8eTdhyr8XKFfimTdtZXUlml7qekapdTPCkMtmfJenCaUxh2BM8vqL+7VYfT4Bgd htvUv45IW/o+8mhtE0rRNQ0q5M0pu5z5LtmIhnkDRqKtKoRBJ3PRCdvhDNfikrrfRtWknltriyvE m4wx3Ucfk2xZzAQJ3Y8muIuTu/Nl/mQ8V5EAtfilQdhpd9DdWjWthqIniZBO48lWCKqyxsJo5VDr KV4txJQk/ap1TBX4pUbb6J5gjYQ3ukXlxY2zTCAHydpoij/efvG+CVm4MkDrsC5H+UY8NH8BClaW GsDVktLiw1FZLkQpbSN5MsBGscfFkX+8eVfijROLVVfb4WVr8UlmP5radqd3+Yd0sdlfS2ctvDEG j8s2Gpwl2jjRCbqdw7iOSRXZWUAUI7ZKY3/YxHJittZXV4llYxeXdUZ5ZfXvGn8maaiKGWjLH+8j RFfiGLEOxonxGnEx/HJKEu/KGuRW9vaT2V4UDtB9bbyfpz0qGkCQorFkVWjcFqBSX5brRseH8Um1 CXT9ftLpblNO1uGSKL0omHkjSuXFlcBamSlACVYqtKbe5aP4Co6ePXrdI45rLWYrKKZbuxiXyfp3 KIxo7opPKUJL8QQfBtSpoDyLv+Aqh+i76eFNNuNN1JjbTO8N03kqzKJ6fxsPTRqGOcFq8dyVU/AO Rdr8UqFk0rVlhtIrnTtVMiLyj/50fSyqQyO5aN1WXkFJPL4enI9zsK/FK+jPyae5k8i20txHcxyS TTuReWEGlynk5JY21uzp8RqeVasd9svhya5c2cZNDsVebfn3aR3Pk+z9We2t4otQjkeW8h06eLaC YBSmqTW0FWLBQVfn4bVIrycmUXlGnWPlCASS6vd2y20ULJHbwWvlGNpnAdpQZWlfmYY2SN0AUKR1 YGuVivxTJNNTPkCS3N9cobWRJ1e2t7xfJytL6BMMsUT+oxXgFjWTkwNEAr1wmvxS7oa3m/LW0ne4 nv1c3kby3kVfJLK0ghYozqKVdzOwWnU/aHDfHb8Uu7ar+VKNN9c4wRoEM1lIPJgEsqBpFkPCV/jZ FaM8iPt1Xj1D6fxS7qSn8rDZXcM8n1RiYykUkfkqP44Fc+pHGHZWZjzQlvhDPRQoB4jb8Uu6smmf l/cQW2mVmjvg0yw27weS3lepCuREGZOMZgYNSh3NemGh+KXdlf5cw+VXvNVt9Dgezng024inWSHy 4AS7hS8w0yQvyDRFeMnCPYg7jJRr8UgvJYYZooBcaZqGm2MLFWlk+peU5IRcRSV9UP8AXvgWNpUV a8uIYHdiMq/HRkm+g6DoWp3Ms135t0LR7QtGxj1Ox8sO12HduZ52s8/JhQirBeP+V8WSA8/uQU8j 8jaFDMnqfmT5VLRwMLJjpmih2i9ItwLCi+kUl5txAJVuvfDwjvC35JnpvkTyItheT6t560e5mB5X 13Y2GhRRB+fISOTbztzrv8T7GtKdiIjvRZTe+8h/ltb2iJL5ssbWG3mWe1P1XQeMLK3E+mGtCKvJ IOXU8qAU6E8I70WUJH5G/LGSWGOLzpprz3Uai3jW08vsHeC2HpuFFpyPCORXC1+yf5Tjwjv+5Nlf 5c/LH8rtV1KN9F802eqX8Z+tGO3tdBklMSOOTFI7OvHnQF6bHYEb1RAHqpJedppGvXhhutWsdUmv JIhc2l2fKOmmR444ZH9NGSWYCZgysgcL9jxO9dfikr9DttY8vXD3t5pd9d2MiRySWz+TrKGJ5lgN xbGQW00U3KOVgKq1A6kMf2sRt/Yr0K5/OHzrHMsNj5f1ARJbpIsH+H7h3o9p6y8XOoQp+5k+CRep 6LU5Zxn8BHCFRPze/MEXZhm8u6lwZokiZPL8xq6D/SUYjU2C8iR6bk8RWp5L8WPGe77F4Qm484/m vd3sj6fpJXTYwjET6VxmO6q6Dnq0PJgSx2SlB3PU8Uvx/aigirjX/wA3o43t49KSW8VwVul0+H6s 6ejzKqp1lXDchxBYgVNOlWDcvx/atBDjzJ+cxmih/RABaZkllOmQCNUqvF6jXWNN26b/AOT4ty/H 9q0Hn35vwao/5oXTQ2uofVHitklubXyzaapFRVjcc7pmWaRVcAstNqUHbIT5/sZR5MPi0DULuaGC Kwu7ZLmOskq+S7EwqUcxr6iMXkEgbl9moNVJoA2Rr8Um0db6bE9rJcppF3FJc3aW6x/4P0+I28Nx Ias4q5ZeETxEh9uW6n4atfikIS9ttXuozd3dtdw3Uyeq0TeTLQygzzC25Crlauke6sWqpPU8eL+O SVWzsdRkl9I6Rf2dhw5xQv5QsPUmhQ8f33pyE8fU5NIqqu2ymrqC/jkqlFpOsQ3qPe2V9GLSQ3kk 58m2caTJIiNLGGWT4X9NWZhxDfaFfhAxr8UqDuNM1KUNDBpuqpZ28QjKjydpbFFVRPEju0nIsSDJ L0BaoApTBX4pX0p+TzM/kKxle2ktZJWlZ457JNNlLBypdrZGdV5carQ/Zpl8OTXLmzXJodirz/8A OmO6l8uWENs0QeW/WN45oNOufUje2nWRUTUpraHnxJYEMTtupTnkJ8mUXhltb2Eh2m+TUdJ05yvK zC6X5YKKpiD/AG2v35MtUKj1F+N1rVCAKfx0ZoaxtrXTLyORNd0q0NuJJS36O8r8Z2G4iJW+B9Vf WMTheC06EbuX8dFZB5U8t+YNRivbrS7ax1C7gtlBkTRvLsicTGnCIfVNQL851BerNx6ceI6kA/ik Eqsn5Q+dobSS1h0+KKZo3ilurfy9oR9WNPVJVud6QTK0UbAhRSq9PiAPAV4l9j+XPn1fVlm0VYFg hENjHH5e8v8AIBgS7KfrzlWb1G2J48qHpyXHhP4pbChYflX+YaR28xsza/VZnniW38veXVuG5egr 0JuzGjN8RX/VNduC4OA/ilsMv/LzyX5g0i91i6v7FbC1Om3NvEzaTpNjEHDAq3OG8nYgBn+F1VGF S5rk4xIQS8wisF1CFBBrNgXjeNKvp3lVikrrHarGkMd16Y5ste9UVRUFPjr/AB0ZIm403T/0irpq 2jm51BllaxbT/LBkKTzArEQtzydpUlUikx2VjUcl4tfjZCpfWekxrdLL5i0WFpyIxHHp/lwRvH6U K27iO4mcmIceaguOK+G3J/HRUzWPSrDU9Rs7p9CvGu5ZGlttQsdAAEcTrJHcSpb6pbSNSGWRmZuy 14Kftn8dFRVrqXlSQT291o/lb6vbN6YtWsdJSS34yENLKra2zCONmbmOIYFunUYbHl+PiqYaPZx6 zYpq+l+VdB1uJ5mgu107RtPkkjh3pUaRdckiVnDqwo5I5VK74Rv0/HzQmfl/yv5it76GceRtL064 gkNw9xHotogYFEHCIprDsso5uvIqVI/EgHu/HzUl535YsNbVJbb9BXsqK6zmG88n6fBV1lQIkfC4 gDfEF9Qmnw1oVYKcrF/gMii5/Ll8bwfpa11GT6weUrr5P09h9WEbNHFJwEjUUwgLxPP5VVg1+KRa E1Gx1CO6+rjS9Vhs4C81hYDyhpUptg1wvOO3kaRjz+CShavIUNX2Yv45Kpix1uzgjhttNvre5hYz rPa+SrQ85aS+mj/vG5Sxq68ClFAJDFiTj+OSUWttqulWckVnpurDUJhElvNF5Q08raGB25yARsAx KSSxmlanmy/C6nH8ckLbTRr6LSmgt9L1Nbu+RLu21JPJ+nRJC9itxT4PVVVeeNhQtvUghhUqGvxS o3QtE4WkVvqFhrlxdXzpcXs1l5W0u3jjEoi9JJVmt5ldlaZj+6JoS3IDrhA/FKnf5v2+o3vnm+to bO+MSRRyQ3cPlmw1SItLBHE8YuLpuchchEooXiWPI8V2M+f7ER5MLvdLurgm8t9NvbdGdnlB8k2c kkhlj9R4g5bcKUMR3B5E1biaiNfimSfaL5An19VtF1CTTVuODxWV75MjjPqBWWF55PqzWqleYWqM F4KR3LYRG/7EWzPVPyJ8yyx28Ol65pVla2i3At4H0KxmobksJFBZQqKUanwpU/tl+uTOMo4kO/8A zj3rquZrfV9ESVuRYHy9ZceTh/iWnxAxFw0e/b4+Yx8MrxKrf849apNEWu9fsbq7jJNvJLoWlsAW JciSsPNg0rMx+IHfrWpx8NeJbf8A5E+a9R+tNL5h0eK6u5I/rhj0GxdDFFxMaFZA0jEkciWc9ABQ Y+GV4np3kbyu/lfy3b6M88Vy0DyuZ4LWCyQiWVpB+4t1SJSA1CVAr1ycRQYkp/kkOxV5v+fNs1z5 Qs7dY7l2mv0iU2emW+rOhlt5owzQ3NFjQFvikX4h9kfayvJyZReHTaFqM0lxJbaZqFtp4mt54dKn 8n6ZcczIB8AMD8zxjJLDZ1FV3YE5VX4pmhhp99KSttouswWpDvb2LeT9OnRZnLIsjbknhGq8tuRO 4HHbB+OSq/6IvDG7jTNRZ44bc28kfkzS0Nt8a8y1SjPIQK0TmF5Hqdwa/FKhodK1D61btFpmo3DM oaG0ufJelytKF4LRnjkQqgRx1cUoa4K/FKrXseuyayLo2mrXBMTsYpvJ2nyXDNLElu6ngUUv6coP xDhQBTzOxO/4Co2D/GR1CK5TTdSlvWeL/TJfJtim/EAuZGuY1RJY+KuxpxA/Yx3/AAEMk/KK31FN Z1+BrW/S2j0+7mh+teW9P01eUtFNGiYNI8ihCI+NGAoaUyUPxssmJwaNrEFi2s2WmahDJPIGtrSH ydpoKJBKsp9QM5LKAq8CrAkrXrka/FJTLytY2s63tzrOlaukcqQrHdW3lLTbQqEhe4d2J+t+p8UC t9mvPjx+E0wj8bIKbXt15Y5j0vKfmyIW5nX9z5a0Y1FxyK05wEAIsrilAxr8e9cO3cfkqa23kGwn 0m0urTy3rkaXMbOn+4ryxHNFHJJVYTHLR4/jVmp25/F0+E8P42RaeaN5E8t6c939Y8jXmrWszfBB cad5fiQNbIwEiiF7diZSG48hT46UUVoREd33ItkWl+QfId/eSpdfl/b6esUbLFcXFvZFHQyuhRBC 8rL8KhqEAcWp4jJCI7lspov5Vflqkiyr5Y01ZYyrRyC2iDKUAClTSooFFKYeAdyLL520XyzoOo3A vr7yPqJ4olvC8ek39vI0zUijAaXWZVqEPL1XC0I5FxTegAd34+bZab3H5QXyXbWtp5O4QXUiNEZb Z3SP0h5RNIw8wfspuSI60JAXcjDweX4+aOJGj8lYp/RvL/ye8klsoRooYnilkCDnGF/3OunFOQTd q/DQcVXc+H5fj5rxKUv5N6qEN43lf1LkD1BMIJDdEl4JAQ7eYeayKSfi5/ssBtTk8Hl+PmvEj9O/ K+4sruyuIPLd/ZQrKZUFr69vNaqqzIpZodbYtIyMqBk5HhUHjVQEQ8vx80Wq3Hl/80ZYrZorTXo5 n/dzKbq8oCvKjUHmUUBXgNzuak9RhqX4/tWwmV/oP5gx31i1vb63JAyqXVbm8PAerXjKx8w05LHx BPB6mp3Hw40fx/athJvza0TR7z8wdVlvfK+o6iTBamTULbTb25gKBFBUtDqFskvYDjECpXetKgTG /JY8nJ5B/L+5Ho/VJJtRNv8AVJPW0jzMbcPEobiUaUrw5/vKc92ANeXxY8I/FrZS+T8tvLM1xFdX 0pvI0TiQ+jea5iZLiEmNkQ3TswZAvqrXbjxNK/C8I/FptHXnkHyjd6cl7L8VtLNOARovmdpA128v L041uQ8SyLLR/hKuaf5OPCPxaLUbX8sfLdu/oetEkgkjJli0nzKoR5Y3aMRyLdhYxwWNXCkBeAVv iC0eAfi02grT8rfJEBn9COJorZY5r0HQfNCuSkixqYH+smhJkNCisw+1utaDgh5tbK0flV5bjsIt RuBatb0QJXQfND/BbsBweI3fIJy6hkodmx4B+LW3uf5XaLb6L5NtdMt2Dx20kyFhBd2q8hKwYLHe vLNxB2B5UI3XbLoCgwLK8kh3KvPPzxt5ZvKdmYPXF1DqMM1s9vpcWslZEjlILW8oPAdhItCGoK0J yGTkyi8HutNvrBbgR6VfW+oWwJjlTybpzcZo5BHJF6kLPGY2Xk4ZeW1P3rbqaa/FM3T6X5qaGRZr TUprWQJC0X+C9JBBRStv+6aQzemnVeKbbr9rkMaP4Co/SLa5tdTtL+TRdcnuBHHGl2vlHTIlNOMQ WPi0RjHFXj4sCeNDUKMI/GyEv+pSz20T3WlX0Sxhv9ETyVp4/ds7siI7SS+k5PILyJrsSrGpYfjk lHX9vqNlqS366XqssVqC1pZ/4O08RiKgkto+SPDIiRz1YqW50HQbtj+OSGv0Vq50d2htdUpMRPa2 7eTtJEyPBEyMjRqeI5P9XZfhrQqFr8bK1+KVmX5R2Gptf3kUsV2Ll9Nuo1guvLdnpPplvTjRTKGZ HJVEX0hJTiq8qcTk4fjZEkij/KrznMJrafSplKqz20g0Hy76a8oUIhkrdn1fT9NVSgHxfaNOkeA/ ik29D/L/AE38wRaxWGq3mt6YschWIpY6BbWccZRpAoji+tS0B2LUFWK7D4ssiD+KYmmZReV/Mkdt NGfOOpSzS8fTnkt9LrEAfi4KlmiksNviB/rKj3otuDyx5kS7SaTzfqMsKBA1s1vpgVyi0Ysy2gf4 zuaEU7bdGj3rbJMkh3KuxV8eLougzwwxyeStW9CyJiSJND1VZTbu7ySxrINXYFqS1q1Nux6Zi0O7 8fNtZd5Z8g2PmjzL9bj8q3VlHFNG4vNU0+9tvQrJ9aP95rHMlnLDlHEQD/k7GQjZ5fj5oJplWl/8 43aZbSQPMNNjUBku47WLU41mjcUZHB1EgqSqVVgQaGvXaYxI4lCP/nGqzUxLw0cQQR8YYzb6qzLI xDSOr/pNStW3FN12FepI8JeNTuP+cY7Ga9ikb9ENaxNRIWt9WPGHmH9NR+leNKljQUFT77PhLxr2 /wCcZbCSxFvP+iXeOWSeFhBqq0eVaOzE6ozMSY4+/QEdTUPhLxqlt/zjTpcMhuCmkveSAGSY22o/ DJ6nNnjB1ElWNBRg3wncbGmPhLxsa/OnSdIl/MS/lm8uXeo3LQ2hS6g0u/ug1AihI5rfU7OPkoHa IdxXBMb8kx5JQlrBpM+qNomhaxp8UixhItN0rWoZGLztJSRY9XiQiJFY1BX7QG264OSptqmrXNvZ 25XSvNjrBKPVRIdZEgecAleTavyqpiPTkg5ChJ5YSferI7L85vPTRxzPouoC2ieKG4tz5duxPVoX aokfUytGaKtW+yGWpO5w8Z/ARwh2r+cf5hGEfWNIvVMiRvBcny3d+myyRhySE1KSvHmC1COhVQWx 4z+AvCFab85PPQlhSHQ9Rdbj1PQJ8u3C8qn0oqhtTXhSQF250qhh3Th5z+AvCETcfmh+Y0NnHN+i Z2l9BTPAmg3LskzM6kj/AHIqpRSgDBWaleRYLvjxlFB6R5P1y+1rRVvL6yn0+6EskcltcxLBIArf CfTWa5ABWn7e/XLIm0FO8KHYq86/PL69/hjTTZxzO41SEu1vpUetNGoimIlNtIV4iN+Leou4IAoe RGQycmUXgNjpesRTLL+itVtUkclpx5J0z044lZWRlAd25JVuRPM06Alcor8UzZRoOjeXb+C2t73y vr0V4YX/ANKXyxo8NuFa5A/dpJHcsnBOY4yMzFanduOSAHd9iCnOiX3k2y1kNJ5Q8wavC6RenDL5 e0+CGBrf+6lDiKzlJWOBWA3FOI3agyQruQiB5k/KaGa4htvyj1eeI1hM0GhW7wzRxt6gIJkAZSy8 h50GNx7lo96L/wAS/lteESy/lLq8lT6KSvoluzkzBpGBJk+Hk0h5EmnJtz1obHctHval84/lbbwR 2qflZq8kUPpyrbx6DCVjbjzUkFgvJS7j/WDfMjiHctHvZN+Wup+TLnVHh0XyBqHlWeOOQi9vNKis UcVUOgljZyT9nrkokd1IL0rLGLsVdirsVdirsVdir5G8u+U3sbi0mh8oabdyc14sbXzPFDxMcgYv LPAyNHJyowcFWUgEUWuYwHl97aS9rj8i2l3MLyf8uPLvOWs/1j6x+8LlQ6kh7CNwWckHlQjY+wt4 fIML82x5HZ+UMn5b+WktkdhGEvKVUoylgo05QKii098eHyC35rR5Lu/qtnT8uPLayWLGSzhF8eML FkclSNOFGJ5E0HVR1rjw+QW/NvSvJUkFyB/yrby7ZWzMGeSO8UvTi8a1jWw4lgkjBvjpuaE4iPkF vzXDyVNb3xubT8uPLayxkS29yL305PUV1lHLjpxKnnUggn4h3648PkFvzZIdV/Mf00P+HNN9Q8vV T9LS0BFeHE/UPiB71pT3yVnuRs8c/N7y/wDWvzHv72bQLG/h2eFbe7uofMTtyEQ+21hFNaNEKFWQ UrXcj4sqmN/7WUTsxrUvy5gYPevoNi+pvPKbqcWXmngbp3M1uyRxAyhGj5K/E/C9PDeJj+N02qal 5EnbRbNodDspYII5azGLzOwcrcKgmKRqJH9T6xLxQk05VVivIkmP43W048qfl95VmtNQfzhpYfTP rdxIltp9h5kuJS04WkxuJv7wgLx5pCf5ufxHCIjr+lSXoGkaT+VOgxy3OkR65p0BCPJBbRa7HG5C taKwt1Skh/d70Q9FY7UOTAiGO6LSDyPBbm6+v+aXiELVjabzFMxjlQKWMXxvUCcH7NVO+xXZ28/t XdqOTyJHcpZC981CWBpGDySeZGRmCnnykeqMKREqCeP8u5x28/tXdmXlJNOXQ4Dp0t/NaMXMb6ob w3R+Mg8/r9LilR8PLt02yYQU4wodirEfzN8if400K30wSQRtb3S3Sm5W5dDSGWEj/RbizkB4zH9s jsRvtGcbCQaYZ5f/ACCtdKYrLYeW72OZW9eS5067uZfU+NkdWub2bargMOp/m6DIDH7kmSB8w2Y/ Lu4sLv8AR2g21zM5+o3um+XLqdoFjRVlMjRXqunOWeiBe1eu9E+n+xI3bj/OjzA8Tv8AXYQEQn1B 5a1bi1JGHJeV4mxVaBa/a79seM/gLwr7b85teKym6vreF4xLWI+XtT5VCkxA/wCmGlDTnWm/w7Gh LxleFefzh8xrqb2r3VuII43DTLoV8UMqRMSUlN8EZeSc6fykAMSeWPGV4W5Pzi1+ATPPdI0ds0kE rw+W9TdXkBkEcsbi+KGGiq32jUeFdnjP4C8KKs/zs+o37x65LJeWsBkgnl07RL1EaZXojxzfWbqM x8QfEn/J6Y+J3o4U9P52eVKxhbHWGEj8Ay6bclRVggYnjTizEAN3yXiBeFX1D84vKtlLEht9Qnjm 58LiC1d4vgZlqzVHEMq+oCduBU98TMI4VNfzr8mfXlspI9Rt5mFa3NjcW6D4C4q8qou9KDfc0p1x 4wnhaufzs8nW7hJbfVOTRRTDjp9ww4zKGAYqpCspPFg1CG2x8QLwtr+dfk36u880Wo2qI0i0ubGe En0opJWYeoq/CBEVqf2qDHjCOFmWkapa6rpltqNoW+r3SCSMOCrCvVWU9CDsckDaEXhV4dL/AM4z aNzHo22kIGhRJJPR1IMsolEkjRgX/wAKsBxAryFftUHE0+Ez41a1/wCceJ7a5DxXunLDCD9Thjt9 SiWJgoKgKuo8ChmRXkXj8Z3NDSh8JeJStf8AnGLQEf8A0mDSnjYqHSGHVIvgRW6ctSl3L8GNdtjW tRQeEF40dJ/zj3p7XWpXfHS5Lm+CIhuLfUZwETtKh2HjL9lSNhQjvh8JHEgoP+cbrW2jure3XRha zuGQSW2pvIEUFVUv+klJ+BqGlBSo40Y4PCTxLbf/AJxrtre/ilik00WiMxWIxaqZIlkiWJ/Rf9J0 DFUorEfDt14jHwl42S6b/wA4+flxAqT3OmIt+3A3RsJru0tnZOnGATvRduhY5IYgjiKG8+/kknmr zBf6mzab6V8kCSC6t7+Wb/R0KrV4L+1SgO+yD3rTdljsqJUk8n/OMvl4xiGKHTkhKusiGPUeLUdn gdgt+hZk58Wq1SPslRtg8IJ425f+cbtNJRVh0Z4VaUFZbXUXb03J4BT+kAoZUIHIL+ytKAAB8JeJ 0/8AzjlbFY1hTSG9OY3VXg1NB6oWNUCrHqC8UTi4QVIVeIodyXwl4kf5e/5xz8pWGqG4v7OxnslE LRW9qt/AzSwFCjTGS9uI5EqpJXgKnc1xGIIMmcW/5Z/l5bGE2/lvTYjbszwFbWIcHenJl+HZjxAJ 8Bk+EdyLKkPyq/LYGIjyzp1Yf7o/VozxPEJUbdeKjf2HhjwDuWynuj6JpGi2KWGk2cVjZR7pbwKE QHpWg+WECkI3CrsVdirsVSfzJ5O8reZoYodf0u21NICTB9YjDmMtTlwb7S8uIrQ74DEHmkFinmT8 pLK5aE+WrfRNGRIjbyRzaPBdVjdmLqDzh5qeZ+EbdfHaJh4JBSyb8kI5TPK6aBJc3ELiWWXRIHLX Llz9Y5cwy7MqlBseJbqxweGvEl+q/ktrcOjoumLoEt7a+o0cQ0mONHaVm9QxgyEwlkKLs9Pgr1bY GCeJgc2la2ljb2ln5X0hr+ZW9e6htNLKgRO44JXUFZAaRyUV+Pem5AhXklUvdI1hYUtx5Q0Ey2Vy 1o2tiy0lLYoZSW52jz8915AKpB25LWpxryVEtYeZba1sfQ03y9aTVhjuIFstLMixJILgzBEvY14R TvvGFLc1NC1eRNFUwbytq+qSRaZp/ljQYYZrv1baSK00q6trdZ1KyiZBKsjmNI0LGIVPw1rSjNeS LZLN+SWrXNrHHcnyw87RGOeU6EGChUjjiWFfrChOKqwLrxr8Pw7VyXh+5HEqL+R9wLaaKT/DjmWK SEiHQYrcOGifgJOMz7JcenKONPs077Ph+5eJlWnflZ5ROnxwa5omkajcRvIyOmnwRRojUWNFSjfY iREr34j2yYgEWyyzs7aytY7W1jEVvCvGOMdAPpySFbFXYq7FXYqkXnz6j/gzWf0h6/1H6pL9Z+q0 9b0+PxcOW1aeOCXJIfN5/wCVZfoWx+p/4w9L6zL6/wBW4+t63rrSldvT9PhX0fhp6fL95TKNvNnu hpP8F/4j1D6n/i763zb0ePo/Uufqvx4ej8dK/Y4/H6n2fjpg2vqlQ0T/AAF/h36+s/4s9T1rqnL6 vw/3juePo1+Gnp/y/t8O1MRVdVNsq8r/AKD/AEjrn1L/ABj9W/Rl3+lv95/q9eD+n9jb1fTp6f8A seW1ckPigteTv8Kf4q0v6t/i3676sfoev9W9Gvh5Ps/DWv2ab/V6f7qxjV9VLd36H6ZuOf8AysL9 JerB9c+qfV/U/uzw+sfVfhrx+zy3pSmPzX5PS/yW+tfou45/4n+r8U9H/FPo+pX1JeXpcf3tf5ue 1ONMsh8WMnpGTYuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV4n52/5UP8AoKf9E/o76/zkr+gf0X9f48f9 Lp9a/d8fRr6td+OVS4WYt5p5m/wB9Vt/rP6e/u5K+p+gPS+t+pP6X1z/AHX69OXGvxcPs/tZWa/F MhaBtf8AlSHK+r+kvW+rf6N6/wDhrjX14f7rj+59Xry5/wC6+Xtg9P4pd30ro3/KqP09D+h/0P8A p71Lj0fq3ofWvU9NfrFOPx19Pjy/yadqZkDhtr3ZhkkOxV2KuxV2Kv8A/9k=
  • uuid:2cf87afe-1432-4548-bad5-3d72209bcab2xmp.did:9BBB0356D76DE611BC44DC31B5A977E3uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdfuuid:869841ec-498c-4899-a1c6-ba6886c3af94xmp.did:3B2B4D76F108E511AD5BCA1AE006AFE0uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdf
  • savedxmp.iid:4EB6E362864EE21191B7DF332FD600E42012-12-25T15:06+02:59Adobe Illustrator CS5/
  • savedxmp.iid:9BBB0356D76DE611BC44DC31B5A977E32016-08-29T14:57:10+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)/
  • PrintTrueFalse1323.000095314.998861Millimeters
  • ArialMTArialRegularOpen TypeVersion 3.00FalseARIAL.TTF
  • Arial-BoldMTArialBoldOpen TypeVersion 3.00FalseARIALBD.TTF
  • Cyan
  • Magenta
  • Yellow
  • Black
  • Группа образцов по умолчанию0
  • БелыйRGBPROCESS255255255
  • ЧерныйRGBPROCESS373028
  • CMYK красныйRGBPROCESS197024
  • CMYK желтыйRGBPROCESS2552400
  • CMYK зеленыйRGBPROCESS015275
  • CMYK голубойRGBPROCESS0159230
  • CMYK синийRGBPROCESS3537132
  • CMYK пурпурныйRGBPROCESS1940123
  • C=15 M=100 Y=90 K=10RGBPROCESS1672139
  • C=0 M=90 Y=85 K=0RGBPROCESS2005945
  • C=0 M=80 Y=95 K=0RGBPROCESS2048532
  • C=0 M=50 Y=100 K=0RGBPROCESS22115015
  • C=0 M=35 Y=85 K=0RGBPROCESS23118162
  • C=5 M=0 Y=90 K=0RGBPROCESS24623754
  • C=20 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS21922326
  • C=50 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS15919456
  • C=75 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS10017068
  • C=85 M=10 Y=100 K=10RGBPROCESS6814466
  • C=90 M=30 Y=95 K=30RGBPROCESS4610458
  • C=75 M=0 Y=75 K=0RGBPROCESS99172107
  • C=80 M=10 Y=45 K=0RGBPROCESS81161153
  • C=70 M=15 Y=0 K=0RGBPROCESS101166222
  • C=85 M=50 Y=0 K=0RGBPROCESS63110180
  • C=100 M=95 Y=5 K=0RGBPROCESS3546132
  • C=100 M=100 Y=25 K=25RGBPROCESS313396
  • C=75 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS8431130
  • C=50 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS12515128
  • C=35 M=100 Y=35 K=10RGBPROCESS1401992
  • C=10 M=100 Y=50 K=0RGBPROCESS184080
  • C=0 M=95 Y=20 K=0RGBPROCESS19728112
  • C=25 M=25 Y=40 K=0RGBPROCESS196187156
  • C=40 M=45 Y=50 K=5RGBPROCESS156138120
  • C=50 M=50 Y=60 K=25RGBPROCESS11710687
  • C=55 M=60 Y=65 K=40RGBPROCESS917866
  • C=25 M=40 Y=65 K=0RGBPROCESS189159102
  • C=30 M=50 Y=75 K=10RGBPROCESS16512976
  • C=35 M=60 Y=80 K=25RGBPROCESS1359758
  • C=40 M=65 Y=90 K=35RGBPROCESS1158041
  • C=40 M=70 Y=100 K=50RGBPROCESS956019
  • C=50 M=70 Y=80 K=70RGBPROCESS603824
  • z_cutSPOT100.000000CMYK50.0000000.000000100.0000000.000000
  • Deleted Global Color 4SPOT100.000000CMYK0.000000100.000000100.0000000.000000
  • Deleted Global Color 5SPOT100.000000CMYK100.0000000.000000100.0000000.000000
  • Deleted Global Color 6SPOT100.000000CMYK0.0000000.0000000.000000100.000000
  • Оттенки серого1
  • C=0 M=0 Y=0 K=100RGBPROCESS373028
  • C=0 M=0 Y=0 K=90RGBPROCESS646160
  • C=0 M=0 Y=0 K=80RGBPROCESS898888
  • C=0 M=0 Y=0 K=70RGBPROCESS113112113
  • C=0 M=0 Y=0 K=60RGBPROCESS135135136
  • C=0 M=0 Y=0 K=50RGBPROCESS158158159
  • C=0 M=0 Y=0 K=40RGBPROCESS180180180
  • C=0 M=0 Y=0 K=30RGBPROCESS200200201
  • C=0 M=0 Y=0 K=20RGBPROCESS220220220
  • C=0 M=0 Y=0 K=10RGBPROCESS238239239
  • C=0 M=0 Y=0 K=5RGBPROCESS247247247
  • Яркие тона1
  • C=0 M=100 Y=100 K=0RGBPROCESS197024
  • C=0 M=75 Y=100 K=0RGBPROCESS2079722
  • C=0 M=10 Y=95 K=0RGBPROCESS24822527
  • C=85 M=10 Y=100 K=0RGBPROCESS7315371
  • C=100 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS3352140
  • C=60 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS11052138
  • Adobe PDF library 10.01 endstream endobj 3 0 obj > endobj 8 0 obj >/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/Properties>>>/TrimBox[0.-LJ?߾~b?iߚCwxmsGphc燯Oƺlq/w9%ߏ|cz|7ا826qw-.nwS\>һ%=_Nc0=ўЪ9-_ӓbϏS;0]bÄK o:5yīrxywgbx

    Аналоги Амлодипина Не Вызывающие Отеки Нижних Конечностей – Telegraph



    💣 👉🏻👉🏻👉🏻 ВСЯ ИНФОРМАЦИЯ ДОСТУПНА ЗДЕСЬ ЖМИТЕ 👈🏻👈🏻👈🏻

    Аналоги Амлодипина, не вызывающие отеки нижних конечностей

    Не стоит оставлять опухоль на ноге выше колена без должного…

    Если отекает одна нога в щиколотке рекомендуется ограничить продукты, содержащие…

    Палец на ноге опухает и болит где ноготь по причине…
    В современной медицине практически не существует медикаментов без разработанных аналогов. В большинстве случаев они немного, но отличаются, что позволяет человеку приобрести лекарство, которое окажет на него минимальное негативное воздействие или не повлияет вовсе. Некоторых пациентов, принимающих медикаменты для лечения артериальной гипертензии или заболеваний сердца, интересует, чем заменить Амлодипин если отекают ноги в процессе терапии данным препаратом. Благо, в этом случае существует далеко не одно лекарственное средство, которое может оказать те же эффекты, исключая побочные реакции.
    Перед тем как отвечать на вопрос о том, чем заменить Амлодипин если отекают ноги, нужно разобрать в работе препарата. Он служит своего рода блокатором каналов кальция. Благодаря этому концентрация данного элемента в организме уменьшается на несколько уровней, понижается мышечный тонус миокарда и сосудов. Со временем артерии расширяются. Очень важно, чтобы аналог Амлодипина не вызывающий отек ног был не только более щадящим, но и выполнял эту функцию. Ведь со временем улучшается общее самочувствие, а человеку становятся доступны физические нагрузки приемлемого уровня.
    Плюсом непосредственно этого лекарства является его безопасность и меньший список противопоказаний. Некоторые аналоги Амлодипина не вызывающие отеки нижних конечностей запрещены к использованию людям, страдающим сахарным диабетом, а это далеко не самое редкое заболевание.
    Кроме того, что это лекарство провоцирует отёчности, оно может вызвать:
    Картошка растет как бешеная! Собираю ведро с куста! Перед посадкой в каждую ямку… Читать далее
    Перед тем как думать, чем заменить Амлодипин при отеках ног, стоит ознакомиться со списками противопоказаний и побочных эффектов выбранного аналога. Поскольку эти характеристики могут быть зеркальны. То есть если вам подходит один препарат, то второй, иногда, строго противопоказан.
    Если отекают ноги от Амлодипина и вы думаете, чем его заменить, посоветуйтесь с доктором или фармацевтом. Однако не забудьте сделать акцент на том, что препараты с тем же действующим веществом вам не подойдут. В данном случае это безилат амлодипина. Это и есть синонимы с аналогичным действием — медикаменты, имеющие идентичные активные элементы. Они могут незначительно отличаться вспомогательными веществами, внешним видом. Но такая замена Амлодипина при отеках не только не поможет, но, возможно, и усугубит ситуацию.
    А вот если рассматривать вторую группу – аналоги, то это препараты, которые полностью отличаются по составу, показаниям, противопоказаниям, возможным побочным эффекта и другим характеристикам. Врачами назначается именно аналог Амлодипина не вызывающий отек ног. Но делать это самим, без консультации, все же не нужно. Кроме того, что вы можете не избавиться от припухлости, так и состояние основного заболевания ухудшится.
    Благодаря тому, что артериальная гипертензия — довольно частая проблема, а наука не стоит на месте, на полках аптеки можно найти массу средств с гипотензивным эффектом. Фармацевт или доктор расскажут про аналоги Амлодипина не вызывающие отеки нижних конечностей и подскажут, что лучше выбрать. Среди популярных решений выделяются:
    Когда эти препараты не подходят, то чем заменить Амлодипин если отекают ноги еще?
    Существуют некоторые аналоги Амлодипина вызывающие нижних конечностей отеки, однако чаще всего виной является аллергия в той или иной степени, а не воздействие самого препарата.
    Не нужно игнорировать отеки ног, которые спровоцировал Амлодипин. Проконсультируйтесь с доктором и, наиболее вероятно, удастся подобрать другое средство, которое в вашем конкретном случае не будет вызывать осложнений.

    Аналоги Амлодипина, не вызывающие отеки нижних конечностей

    Не стоит оставлять опухоль на ноге выше колена без должного…

    Если отекает одна нога в щиколотке рекомендуется ограничить продукты, содержащие…

    Палец на ноге опухает и болит где ноготь по причине…
    В современной медицине практически не существует медикаментов без разработанных аналогов. В большинстве случаев они немного, но отличаются, что позволяет человеку приобрести лекарство, которое окажет на него минимальное негативное воздействие или не повлияет вовсе. Некоторых пациентов, принимающих медикаменты для лечения артериальной гипертензии или заболеваний сердца, интересует, чем заменить Амлодипин если отекают ноги в процессе терапии данным препаратом. Благо, в этом случае существует далеко не одно лекарственное средство, которое может оказать те же эффекты, исключая побочные реакции.
    Перед тем как отвечать на вопрос о том, чем заменить Амлодипин если отекают ноги, нужно разобрать в работе препарата. Он служит своего рода блокатором каналов кальция. Благодаря этому концентрация данного элемента в организме уменьшается на несколько уровней, понижается мышечный тонус миокарда и сосудов. Со временем артерии расширяются. Очень важно, чтобы аналог Амлодипина не вызывающий отек ног был не только более щадящим, но и выполнял эту функцию. Ведь со временем улучшается общее самочувствие, а человеку становятся доступны физические нагрузки приемлемого уровня.
    Плюсом непосредственно этого лекарства является его безопасность и меньший список противопоказаний. Некоторые аналоги Амлодипина не вызывающие отеки нижних конечностей запрещены к использованию людям, страдающим сахарным диабетом, а это далеко не самое редкое заболевание.
    Кроме того, что это лекарство провоцирует отёчности, оно может вызвать:
    Морозов поделился секретом похудения! «Без всяких диет скинул за 2 месяца 40 кг. Запис … Читать далее
    Перед тем как думать, чем заменить Амлодипин при отеках ног, стоит ознакомиться со списками противопоказаний и побочных эффектов выбранного аналога. Поскольку эти характеристики могут быть зеркальны. То есть если вам подходит один препарат, то второй, иногда, строго противопоказан.
    Эти вкусные таблетки высосут из вас 23кг жира за месяц! Продаются в любой аптеке, назы … Читать далее
    Большой живот не от еды! Он уйдёт за 5-10 дней, натощак пейте обычный крепкий… Читать далее
    Если отекают ноги от Амлодипина и вы думаете, чем его заменить, посоветуйтесь с доктором или фармацевтом. Однако не забудьте сделать акцент на том, что препараты с тем же действующим веществом вам не подойдут. В данном случае это безилат амлодипина. Это и есть синонимы с аналогичным действием — медикаменты, имеющие идентичные активные элементы. Они могут незначительно отличаться вспомогательными веществами, внешним видом. Но такая замена Амлодипина при отеках не только не поможет, но, возможно, и усугубит ситуацию.
    А вот если рассматривать вторую группу – аналоги, то это препараты, которые полностью отличаются по составу, показаниям, противопоказаниям, возможным побочным эффекта и другим характеристикам. Врачами назначается именно аналог Амлодипина не вызывающий отек ног. Но делать это самим, без консультации, все же не нужно. Кроме того, что вы можете не избавиться от припухлости, так и состояние основного заболевания ухудшится.
    Благодаря тому, что артериальная гипертензия — довольно частая проблема, а наука не стоит на месте, на полках аптеки можно найти массу средств с гипотензивным эффектом. Фармацевт или доктор расскажут про аналоги Амлодипина не вызывающие отеки нижних конечностей и подскажут, что лучше выбрать. Среди популярных решений выделяются:
    Когда эти препараты не подходят, то чем заменить Амлодипин если отекают ноги еще?
    Существуют некоторые аналоги Амлодипина вызывающие нижних конечностей отеки, однако чаще всего виной является аллергия в той или иной степени, а не воздействие самого препарата.
    Не нужно игнорировать отеки ног, которые спровоцировал Амлодипин. Проконсультируйтесь с доктором и, наиболее вероятно, удастся подобрать другое средство, которое в вашем конкретном случае не будет вызывать осложнений.
    Шум и звон в голове- это начало инсульта! Пока не лопнул сосуд размешайте в воде обычн … Читать далее
    Навоз в прошлом! Чтобы летом собирать по два ведра картошки с куста, при посеве добавл … Читать далее
    Наследница Ванги сделала шокирующее предсказание на 2021 год.. Россияне ошарашены… Читать далее
    Картошка растет как бешеная! Собираю ведро с куста! Перед посадкой в каждую ямку… Читать далее
    Этот способ сразил меня наповал! Огурцы хлынули гроздями из цветочного горшка. Насыпал … Читать далее
    Если болит голова, шум у ушах и немеют конечности- загрязнены сосуды! Возьмите в привы … Читать далее

    Акридерм Мазь Цена В Уфе
    Таблетки Алфупрост Цена
    Актовегин Уколы 10
    Амелотекс Уколы Цена В Омске Аптека Семейная
    Актовегин 20 Цена
    Аналоги Амлодипина, не вызывающие отеки нижних кон…
    Аналоги Амлодипина, не вызывающие отеки нижних кон…
    Аналоги амлодипина не вызывающие отеки нижних кон…
    Чем заменить Амлодипин, если отекают ноги: обзор аналогов …
    Амлодипин аналоги без побочных эффектов не вызывающие …
    Аналоги Амлодипина не вызывающие отек ног, ТОП сам…
    Амлодипин аналоги без побочных эффектов не вызывающие …
    Чем заменить Амлодипин, если отекают ноги: похожие …
    Чем заменить амлодипин, если отекают ноги — ТерапевтOnline
    Аналоги Амлодипина Не Вызывающие Отеки Нижних Конечностей

    Отек педали, вызванный амлодипином, и его связь с другими факторами Пациенты больницы третичного уровня Катманду, Непал

    J Pharm Technol. 2019 Apr; 35 (2): 51–55.

    , PharmD, 1, 2 , MD, 1, 2 , MBBS, 1, 2 , MD, 1, 2 , 3 , DN, 4 и, MBBS 5

    Ситарам Хадка

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ринку Джоши

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дришти Шах

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ниродж Бхандари

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    Магина Махарджан

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    Serene Sthapit

    5 Green City Hospital, Катманду, Непал

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    5 Грин Сити Больница, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста, Непальская армия Институт медицинских наук (NAIHS), Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду 44600, Непал.Электронная почта: [email protected]
    Дополнительные материалы

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал

    GUID: 7BD19995-47E4-4464-9C78-F6858FB60339

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool для отека педали, вызванного амлодипином и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технологии

    Реферат

    Справочная информация: Сосудорасширяющий отек — часто встречающаяся сторона эффект у больных артериальной гипертензией, принимающих гипотензивные препараты.Этот дозозависимые побочные эффекты чаще наблюдаются при приеме амлодипина, поэтому низкие дозы Комбинированная терапия часто используется и предпочтительна на практике. Отек педали Последующее применение амлодипина до сих пор мало изучено среди населения Непала. Цели: Выявить распространенность амлодипин-ассоциированных отек педали и его связь с другими переменными у пациентов, обращающихся к центр третичной помощи Катманду, Непал. Методы: Перспектива перекрестное исследование было проведено среди пациентов с артериальной гипертензией, принимающих амлодипин. в сочетании с другими гипотензивными препаратами или без них при обычных наблюдение в поликлинике внутренних болезней Шри Бирендры Больница, Катманду, Непал, в течение 7-месячного периода с сентября 2017 г. по Март 2018.Распространенность отека стопы и его связь с дозой амлодипина. продолжительность и другие факторы были изучены с использованием критерия χ 2 и логистического регрессия с использованием SPSS версии 22. Результаты: Всего 505 пациентов наблюдались в течение периода исследования, при этом средний возраст населения составлял 61,5 ± 13,4 года. Среди изученных случаев отек присутствовал в 79 (15,6%). случаи. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (доверительный интервал [ДИ] = 9.575-48.970, P ˂.001) раз больше вероятность выставить педаль отек; аналогично было 2,149 (CI = 1,209–3,820, P = 0,009) в разы выше риск возникновения отека педали у гипертоников с другими сопутствующие заболевания. Увеличение дозы амлодипина увеличило вероятность имеется отек педали, но он не является статистически значимым (отношение шансов = 2,804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Заключение и Актуальность: Значительное количество пациентов с гипертонической болезнью, употребляющих у амлодипина развился отек стопы.Повышается вероятность развития вазодилататорного отека. при наличии сопутствующих заболеваний — более высокая доза при большей продолжительности использование амлодипина.

    Ключевые слова: амлодипин, сосудорасширяющий отек, Непал

    Предпосылки

    Сосудорасширяющий отек является частым побочным эффектом среди гипертоников. пациенты, принимающие гипотензивные препараты. Амлодипин и нифедипин — распространенные препараты связанные с вазодилататорным отеком. При использовании в качестве монотерапии кальциевый канал блокаторы (БКК) связаны со значительным риском периферических отеков, включая отек педали, который является наиболее частой причиной его прекращения. 1 Это дозозависимый побочный эффект, поэтому комбинированная терапия в низких дозах предпочтительный выбор перед монотерапией высокими дозами. Это реже встречается с CCB нового поколения. 2 Сообщаемая частота периферических отеков зависит от дозы и колеблется от 5% до 70%. с высокой дозой. 3 Только 5% отека педали наблюдались при дозе 5 мг, 25% — при дозе 10 мг, тогда как> 75% наблюдались при суточной дозе 20 мг. 4 Отек голеностопного сустава чаще всего возникает у женщин, пожилых людей, больных с сердцем. отказ, вертикальное положение и во влажной среде. 5 Отек, связанный с БКК, вызывается преимущественно артериолярным или прекапиллярным дилатация без соразмерной дилатации венозных или посткапиллярных тираж. 3,6 Добавление ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или ангиотензина Блокатор рецепторов II (ARB) к антагонисту кальция дигидропиридина (DHP) значительно уменьшает вазодилататорный отек, в то время как добавление мочегонных средств небольшая помощь. 2

    Госпиталь Шри Бирендра — это медицинский центр высшего звена, центральный госпиталь непальской армии. расположен в Чхауни, Катманду, который является справочным центром для солдат и их семьи.На лечении находится огромное количество гипертоников. В этом исследовании мы стремимся узнать, насколько распространен отек педали как побочный эффект. часто назначаемого CCB (амлодипина) и ассоциации отека стопы с другие переменные.

    Методы

    Это было проспективное перекрестное исследование, проведенное среди пациентов с артериальной гипертензией. под амлодипином с другими гипотензивными препаратами или без них при регулярном приеме наблюдение в отделении внутренних болезней армейского госпиталя третичного уровня (Больница Шри Бирендра) в Катманду в течение 7 месяцев с сентября 2017 г. по март 2018 г.С помощью полуструктурированной анкеты демографические переменные, сопутствующие заболевания, значительные нежелательные явления (отек), доза амлодипина и продолжительность лечения были записаны (см. Анкету по сбору данных в дополнительном материале статьи). При каждом посещении настоящая кровь Мониторинг давления проводился среди всех пациентов с гипертонической болезнью для проверки оптимального уровня крови давление. Предложение по исследованию было одобрено институциональным комитетом по этической экспертизе. Института медицинских наук Непальской армии, после чего исследование было проведенный.Информированное устное согласие было получено до включения людей в изучение.

    Основной целью данного исследования было определение распространенности амлодипин-ассоциированный отек педали у пациентов стационара третичного уровня Долина Катманду.

    Собранные данные были введены в SPSS версии 22 и проанализированы. Тест хи-квадрат был используется, чтобы увидеть связь между важными факторами, связанными с отеком, с справка по значению P на основе 95% доверительного интервала (ДИ) и 5% стандартная ошибка.Был проведен логистический регрессионный анализ, чтобы увидеть вероятность наличия отека стопы. Отек педали был взят как зависимая переменная, а возраст — пол, сопутствующие заболевания, доза амлодипина, тип амлодипина, продолжительность амлодипин и одновременное применение ИАПФ / БРА считались независимыми. переменные.

    Результаты

    Всего за период исследования под наблюдением находилось 505 пациентов. Средний возраст 61,5 ± 13,4 года. Мужчин было 277 (54,9%), женщин — 228 (45,1%) (см.).Среди зарегистрированы случаи, 299 (59,2%) пациентов были исключительно гипертоническими и не имели сопутствующие заболевания, в то время как у остальных были некоторые формы сопутствующих заболеваний. Сахарный диабет была наиболее частой сопутствующей патологией, связанной с артериальной гипертензией, составлявшей 116 (23%) случаев. Другие сопутствующие заболевания включали хронические обструктивные заболевания легких, заболевания щитовидной железы, заболевания коронарной артерии, цереброваскулярные заболевания и дислипидемия в порядке убывания (). Амлодипин с другими препаратами или без них гипотензивные средства использовали 498 (96.8%) пациентов, при этом применялся S-амлодипин. вместо амлодипина у остальных 16 пациентов. В 49,3% (249/505) только амлодипин использовался как гипотензивное средство, в то время как в остальных случаях различные использовались комбинации средств, основанные на достижении оптимального артериального давления. Из всех случаев отек голеностопного сустава имелся у 79 (15,6%) пациентов ().

    Таблица 1.

    Отношение возраста, пола, сопутствующих заболеваний, БРА / ИАПФ, типа амлодипина, Доза и продолжительность отека педали.

    207 9020 Женский (38.4) 9020 9020 ACE
    Переменные Отек
    Всего
    Да, n (%) Нет, n (%)
    Возраст (лет) .062
    60 или меньше 29 (5,7) 205 (40,6) 234
    Более 60 50 (9,9) 221 (43,8)
    Пол .681
    Мужской 45 (8,9) 232 (45,9) 277
    228
    Сопутствующие заболевания .001
    Да 46 (9,1) 1607 9020 1607 9020 1607 9020 9020 33 (6,5) 266 (52,7) 299
    Лекарство .728
    Амлодипин (15207. 765) 413 (81,8) 489
    S-амлодипин 3 (0,6) 13 (2,6) 16
    .514
    Да 35 (6,9) 172 (34,1) 207
    Нет 44 (8,7) 257 29206
    Доза амлодипина (мг) .019
    5 или меньше 68 (13,5) 399 (79) 467
    Более 5 11 (2,2) 27 (5,3) 38
    Продолжительность (лет) <0,001
    5 или менее 12 (2,4) 327 (64,8) 339 67 (13.3) 99 (19,6) 166

    Таблица 2.

    Сопутствующие заболевания среди гипертоников, принимающих лекарства.

    D 3.0
    Сопутствующие заболевания (кроме гипертонии) Частота Процент
    Нет 299 59,2
    Сахарный диабет 6 обструктивные заболевания дыхательных путей 23 4.6
    Цереброваскулярные нарушения 17 3,4
    Заболевания коронарной артерии (ИБС) 17 3,4
    Гипертиреоз 3,2
    DM + заболевание щитовидной железы 6 1.2
    DM + CAD 4 .8
    Хроническая болезнь почек 2 .4
    Всего 505 100,0

    Отек педали в исследуемой популяции.

    Отек педали в значительной степени связан с наличием сопутствующих заболеваний ( P = 0,001) и доза амлодипина ( P = 0,019), в то время как возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связанные ( P > .05;).

    Была выполнена логистическая регрессия, чтобы установить влияние возраста, сопутствующих заболеваний, дозы и продолжительности приема амлодипина в зависимости от вероятности того, что участники развиваются отеки педалей.Модель объяснила 38,6% (Nagelkerke R 2 ) отклонения отека педали и правильно засекречено 84,6% случаев. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (ДИ = 9,575-48,970, P <0,001) раз больше вероятность показать педаль отек, чем его используют в течение 5 лет или меньше. Наличие сопутствующих заболеваний, кроме гипертонии имел в 2,149 (ДИ = 1,209–3,820, P = 0,009) раз более высокий риск отек педали. Увеличение дозы амлодипина (более 5 мг) было связано с повышенная вероятность возникновения отека педали, но статистически это не так. значительный (отношение шансов = 2.804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Возраст пациентов и другие факторы не имеют существенного отношения к вероятности развивающийся отек стопы.

    Обсуждение

    БКК обычно назначают антигипертензивные препараты как при впервые возникшей гипертензии. и для длительного контроля гипертонии. DHP — это распространенный выбор антигипертензивный препарат в качестве монотерапии или комбинированной терапии среди клиницистов. Некоторые антагонисты кальция DHP, такие как нифедипин и амлодипин, более склонны к вызывают вазодилататорный отек. 7 Амлодипин — самый популярный БКК в США, входящий в состав Список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения, но отек педали является его основным недостаток. 8-10 Отек педали считается, что это связано с нарушением нормального вазоконстрикторного рефлекса, как а также являясь частью его очень сложной природы, последовательной фармакологический эффект, подробный механизм, лежащий в основе которого до сих пор полностью не изучен. 11 Хотя нет масштабного обобщенного исследования, показывающего общенациональный рецепт Как и в случае с Непалом, диффузные исследования, проведенные как в сельских, так и в городских условиях, показали, что БКК как наиболее часто назначаемый и эффективный класс лекарств. 12-14

    Сосудорасширяющий отек в нашем исследовании наблюдался в 15,6% случаев. Точно так же один метаанализ выявил, что у 12,3% пациентов, принимавших DHP, развились периферические отеки, в то время как присутствовал у 3,1% пациентов с артериальной гипертензией, принимавших не DHP. 15 Другое клиническое испытание, сравнивающее возникновение отека педали при использовании рацемического амлодипин и S-амлодипин чаще встречаются с рацемическим вариантом, чем с S-амлодипин — 46,5% и 31,4% от общего числа потребителей наркотиков. 16 Среди обследованных пациентов использовали 5, 7.5 или 10 мг амлодипина повседневная. По сравнению с группой, получавшей 5 мг или меньше, отек был значительно уменьшен. связаны ( P = 0,019) с группой дозы более 5 мг. Предыдущий исследования проиллюстрировали зависимость дозы от частоты возникновения отеков. В Частота возникновения периферических отеков среди пациентов с гипертонической болезнью, принимающих БКК, варьируется в зависимости от литературе из-за его дозозависимого характера и среди различных БКК. 3,4,11 Хотя некоторые исследования предполагают побочные эффекты более выражены у пациентов женского пола, некоторые исследования не показали существенные различия между пациентами-мужчинами и пациентами-женщинами. 16 Это исследование придерживается последнего и не показывает значимой связи в зависимости от пола пациентов, P > 0,05. Некоторые исследования выполнены ранее предлагать комбинированную терапию с ИАПФ / БРА и одновременное применение БРА или ИАПФ способствует уменьшению побочных эффектов, в том числе периферических сосудов. отек у пациентов даже до уровня половины назначенной дозы (особенно с легкая артериальная гипертензия). 5,11,17,18

    Предполагается, что лежащий в основе механизм связан со способностью ИАПФ / БРА противодействовать изменениям кровообращения, вызываемым БКК, вызывающим отек. 17 Но, в настоящем исследовании, одновременное использование ИАПФ / БРА, типа использованный амлодипин (S-изомер), возраст и пол пациента не имели связи ( P > 0,05) с сосудорасширяющим отеком. Напротив, предыдущие исследования показали связь между частотой возникновения вазодилататорного отека среди пожилые пациенты. 5 Отек педали чаще встречается при монотерапии БКК; так что, это рекомендуется использовать комбинированную терапию либо с БРА, либо с ИАПФ. 1 Это не только уменьшает отек педали, но и комбинированная терапия более эффективна. эффективнее, чем монотерапия БКК, для поддержания оптимального артериального давления в гипертоники. 19 Это исследование также показало повышенную частоту отека педали у тех, кто принимали амлодипин более 5 лет по сравнению с теми, кто использовал его в течение меньшего периода времени ( P <.001). Исследования выполненные в прошлом, показали увеличенную продолжительность использования CCB с увеличением частоты отек педали, частота возникновения которого обычно снижается с шестого месяца и далее. 2 Эти результаты нельзя обобщить на всей территории Непала из-за его небольшого размера. размер выборки, но, чтобы заключить ассоциацию дальше, большая выборка, контролируемая, и необходимо исследование на национальном уровне.Хотя отек педали воспринимается менее серьезный побочный эффект этого препарата, он оказался неприятным для многих пациентов с процент вывода от 5% до 9,3%. 15,20 Медицинские работники должны внимательно наблюдайте за пациентами при введении БКК, таких как амлодипин. Рано выявление, прекращение приема лекарственного препарата и назначение альтернативного гипертонический агент может улучшить состояние пациента.

    Заключение и актуальность

    В этом исследовании сделан вывод о том, что у значительного числа пациентов, принимающих антигипертензивные при приеме лекарств развился дозозависимый отек педали.Сосудорасширяющий отек в этом исследовании был связан с наличием других сопутствующих заболеваний, дозой амлодипина и продолжительность, возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связаны. При сопутствующих заболеваниях, большей продолжительности и более высокой дозе амлодипин, повышается вероятность отека стопы. В этой статье добавлена ​​информация о распространенности отек педали у лиц с гипертонией, принимающих амлодипин, и взаимосвязь между педалями отек и другие переменные.

    Дополнительный материал

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал:

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool for Amlodipine-индуцированный отек педали и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технология

    Сноски

    Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследование, авторство и / или публикация этой статьи.

    Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикация этой статьи.

    Дополнительные материалы: Дополнительные материалы к этой статье доступны в Интернете.

    ORCID ID: Дхан Бахадур Шреста https://orcid.org/0000-0002-8121-083X

    Ссылки

    1. Малакко Э., Вари Н., Капуано В. и др. Рандомизированный, двойной слепой, активно-контролируемый, сравнение валсартана и амлодипина в параллельных группах при лечении изолированная систолическая гипертензия у пожилых пациентов: Вал-сист изучение.Clin Ther. 2003; 25: 2765-2780. DOI: 10.1016 / S0149-2918 (03) 80332-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Messerli FH. Сосудорасширяющий отек: частый побочный эффект гипотензивных средств. терапия. Curr Cardiol Rep. 2002; 4: 479-482. doi: 10.1007 / s11886-002-0110-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Sica DA. Периферический отек, связанный с блокатором кальциевых каналов: может ли это быть решено? J Clin Hypertens (Гринвич). 2003; 5: 291-294, 297. doi: 10.1111 / j.1524-6175.2003.02402.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Мессерли Ф.Х., Фенг З., Михалевич Л. Сосудорасширяющий отек: синергетический эффект высоких доз кальция Комбинированная терапия антагонистами и ингибиторами АПФ. Am J Гипертензии. 1999; 12: 121A. DOI: 10.1016 / S0895-7061 (99) 80424-5 [CrossRef] [Google Scholar] 5. Сангам К., Девиредди П., Конуру В. Блокаторы кальциевых каналов, индуцированные периферическими отек. Int J Pharm Sci Res. 2016; 7: 290-293. [Google Scholar] 6. Густафссон Д. Микрососудистые механизмы, участвующие в отеке антагонистов кальция формирование. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (доп. 1): S121-S131.DOI: 10.1097 / 00005344-198710001-00023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Эллиотт WJ, Быстрика EA. Периндоприла аргинин и безилат амлодипина при артериальной гипертензии: a оценка безопасности. Экспертное мнение Drug Saf. 2018; 17: 207-216. DOI: 10.1080 / 14740338.2018.1397129 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Шетти К., Шетти Р., Рао П. и др. Сравнение уровней ренина в плазме, вазопрессин и предсердный натрийуретический пептид при гипертоническом амлодипине индуцированный отек стопы, отсутствие отека и лечение цилнидипином пациенты.J Clin Diagn Res. 2017; 11: FC05-FC08. doi: 10.7860 / JCDR / 2017 / 25097.9958 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Педринелли Р., Делль’Омо Дж., Мелилло Э., Мариани М. Амлодипин, эналаприл и зависимый отек ног в эссенциальном гипертония. Гипертония. 2000; 35: 621-625. doi: 10.1161 / 01.HYP.35.2.621 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Дахал П., Махарджан Л., Дахал Б., Гупта К. Оценка схемы назначения при гипертонии и диабете пациенты, посещающие частную больницу третичного уровня муниципалитета Дхаран, Непал.Sunsari Tech Coll J. 2015; 2: 44-47. doi: 10.3126 / stcj.v2i1.14798 [CrossRef] [Google Scholar] 13. Ядав Р.К., Сингх А., Сигдел М. и др. Схема использования гипотензивных препаратов при клиника отдаленной деревни Непала. Int J Health Sci Res. 2015; 5: 185-189. [Google Scholar] 14. Хумагаин С., Кодзю Р. Эффективность различных гипотензивных препаратов среди непальцев Население. Катманду Univ Med J. 2015; 51: 212-215. doi: 10.3126 / kumj.v13i3.16806 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макани Х., Бангалор С., Ромеро Дж. И др.Периферический отек, связанный с кальциевым каналом блокаторы: заболеваемость и частота отмены — метаанализ рандомизированных испытания. J Hypertens. 2011; 29: 1270-1280. doi: 10.1097 / HJH.0b013e3283472643 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Galappatthy P, Waniganayake YC, Sabeer MI, Wijethunga TJ, Galappatthy GK, Ekanayaka RA. Отек ног при применении (S) -амлодипина по сравнению с обычным амлодипином, вводимым в тройная терапия гипертонии: рандомизированный двойной слепой контролируемый клиническое испытание. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 168.doi: 10.1186 / s12872-016-0350-z [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Фогари Р., Зоппи А., Дероса Г. и др. Влияние добавления валсартана к амлодипину на отек голеностопного сустава и давление подкожной клетчатки при гипертонической болезни. пациенты. J Hum Hypertens. 2007; 21: 220-224. doi: 10.1038 / sj.jhh.1002140 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Опарил С., Крайсант С.Г., Мелино М, Ли Дж., Карки С., Хейрман Р. Долгосрочная эффективность комбинации амлодипина и олмесартана медоксомил ± гидрохлоротиазид у пациентов с артериальной гипертензией, стратифицированных по возраст, раса и диабетический статус: дополнительное исследование ТРЕНЕРА испытание.J Hum Hypertens. 2010; 24: 831-838. doi: 10.1038 / jhh.2010.16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. де ла, Сьерра А. Смягчение отека, связанного с блокатором кальциевых каналов, у артериальная гипертензия антагонистами ренин-ангиотензиновой системы. J Hum Hypertens. 2009; 23: 503-511. DOI: 10.1038 / jhh.2008.157 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Weir MR. Частота образования отека стопы при применении дигидропиридина кальция блокираторы каналов: проблемы и практическое значение. J Clin Hypertens (Гринвич).2003; 5: 330-335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    отек педали, вызванный амлодипином, и его связь с другими переменными в Пациенты больницы третичного уровня Катманду, Непал

    J Pharm Technol. 2019 Apr; 35 (2): 51–55.

    , PharmD, 1, 2 , MD, 1, 2 , MBBS, 1, 2 , MD, 1, 2 , 3 , DN, 4 и, MBBS 5

    Ситарам Хадка

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ринку Джоши

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дришти Шах

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ниродж Бхандари

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    Магина Махарджан

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    Serene Sthapit

    5 Green City Hospital, Катманду, Непал

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    5 Грин Сити Больница, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста, Непальская армия Институт медицинских наук (NAIHS), Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду 44600, Непал.Электронная почта: [email protected]
    Дополнительные материалы

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал

    GUID: 7BD19995-47E4-4464-9C78-F6858FB60339

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool для отека педали, вызванного амлодипином и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технологии

    Реферат

    Справочная информация: Сосудорасширяющий отек — часто встречающаяся сторона эффект у больных артериальной гипертензией, принимающих гипотензивные препараты.Этот дозозависимые побочные эффекты чаще наблюдаются при приеме амлодипина, поэтому низкие дозы Комбинированная терапия часто используется и предпочтительна на практике. Отек педали Последующее применение амлодипина до сих пор мало изучено среди населения Непала. Цели: Выявить распространенность амлодипин-ассоциированных отек педали и его связь с другими переменными у пациентов, обращающихся к центр третичной помощи Катманду, Непал. Методы: Перспектива перекрестное исследование было проведено среди пациентов с артериальной гипертензией, принимающих амлодипин. в сочетании с другими гипотензивными препаратами или без них при обычных наблюдение в поликлинике внутренних болезней Шри Бирендры Больница, Катманду, Непал, в течение 7-месячного периода с сентября 2017 г. по Март 2018.Распространенность отека стопы и его связь с дозой амлодипина. продолжительность и другие факторы были изучены с использованием критерия χ 2 и логистического регрессия с использованием SPSS версии 22. Результаты: Всего 505 пациентов наблюдались в течение периода исследования, при этом средний возраст населения составлял 61,5 ± 13,4 года. Среди изученных случаев отек присутствовал в 79 (15,6%). случаи. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (доверительный интервал [ДИ] = 9.575-48.970, P ˂.001) раз больше вероятность выставить педаль отек; аналогично было 2,149 (CI = 1,209–3,820, P = 0,009) в разы выше риск возникновения отека педали у гипертоников с другими сопутствующие заболевания. Увеличение дозы амлодипина увеличило вероятность имеется отек педали, но он не является статистически значимым (отношение шансов = 2,804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Заключение и Актуальность: Значительное количество пациентов с гипертонической болезнью, употребляющих у амлодипина развился отек стопы.Повышается вероятность развития вазодилататорного отека. при наличии сопутствующих заболеваний — более высокая доза при большей продолжительности использование амлодипина.

    Ключевые слова: амлодипин, сосудорасширяющий отек, Непал

    Предпосылки

    Сосудорасширяющий отек является частым побочным эффектом среди гипертоников. пациенты, принимающие гипотензивные препараты. Амлодипин и нифедипин — распространенные препараты связанные с вазодилататорным отеком. При использовании в качестве монотерапии кальциевый канал блокаторы (БКК) связаны со значительным риском периферических отеков, включая отек педали, который является наиболее частой причиной его прекращения. 1 Это дозозависимый побочный эффект, поэтому комбинированная терапия в низких дозах предпочтительный выбор перед монотерапией высокими дозами. Это реже встречается с CCB нового поколения. 2 Сообщаемая частота периферических отеков зависит от дозы и колеблется от 5% до 70%. с высокой дозой. 3 Только 5% отека педали наблюдались при дозе 5 мг, 25% — при дозе 10 мг, тогда как> 75% наблюдались при суточной дозе 20 мг. 4 Отек голеностопного сустава чаще всего возникает у женщин, пожилых людей, больных с сердцем. отказ, вертикальное положение и во влажной среде. 5 Отек, связанный с БКК, вызывается преимущественно артериолярным или прекапиллярным дилатация без соразмерной дилатации венозных или посткапиллярных тираж. 3,6 Добавление ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или ангиотензина Блокатор рецепторов II (ARB) к антагонисту кальция дигидропиридина (DHP) значительно уменьшает вазодилататорный отек, в то время как добавление мочегонных средств небольшая помощь. 2

    Госпиталь Шри Бирендра — это медицинский центр высшего звена, центральный госпиталь непальской армии. расположен в Чхауни, Катманду, который является справочным центром для солдат и их семьи.На лечении находится огромное количество гипертоников. В этом исследовании мы стремимся узнать, насколько распространен отек педали как побочный эффект. часто назначаемого CCB (амлодипина) и ассоциации отека стопы с другие переменные.

    Методы

    Это было проспективное перекрестное исследование, проведенное среди пациентов с артериальной гипертензией. под амлодипином с другими гипотензивными препаратами или без них при регулярном приеме наблюдение в отделении внутренних болезней армейского госпиталя третичного уровня (Больница Шри Бирендра) в Катманду в течение 7 месяцев с сентября 2017 г. по март 2018 г.С помощью полуструктурированной анкеты демографические переменные, сопутствующие заболевания, значительные нежелательные явления (отек), доза амлодипина и продолжительность лечения были записаны (см. Анкету по сбору данных в дополнительном материале статьи). При каждом посещении настоящая кровь Мониторинг давления проводился среди всех пациентов с гипертонической болезнью для проверки оптимального уровня крови давление. Предложение по исследованию было одобрено институциональным комитетом по этической экспертизе. Института медицинских наук Непальской армии, после чего исследование было проведенный.Информированное устное согласие было получено до включения людей в изучение.

    Основной целью данного исследования было определение распространенности амлодипин-ассоциированный отек педали у пациентов стационара третичного уровня Долина Катманду.

    Собранные данные были введены в SPSS версии 22 и проанализированы. Тест хи-квадрат был используется, чтобы увидеть связь между важными факторами, связанными с отеком, с справка по значению P на основе 95% доверительного интервала (ДИ) и 5% стандартная ошибка.Был проведен логистический регрессионный анализ, чтобы увидеть вероятность наличия отека стопы. Отек педали был взят как зависимая переменная, а возраст — пол, сопутствующие заболевания, доза амлодипина, тип амлодипина, продолжительность амлодипин и одновременное применение ИАПФ / БРА считались независимыми. переменные.

    Результаты

    Всего за период исследования под наблюдением находилось 505 пациентов. Средний возраст 61,5 ± 13,4 года. Мужчин было 277 (54,9%), женщин — 228 (45,1%) (см.).Среди зарегистрированы случаи, 299 (59,2%) пациентов были исключительно гипертоническими и не имели сопутствующие заболевания, в то время как у остальных были некоторые формы сопутствующих заболеваний. Сахарный диабет была наиболее частой сопутствующей патологией, связанной с артериальной гипертензией, составлявшей 116 (23%) случаев. Другие сопутствующие заболевания включали хронические обструктивные заболевания легких, заболевания щитовидной железы, заболевания коронарной артерии, цереброваскулярные заболевания и дислипидемия в порядке убывания (). Амлодипин с другими препаратами или без них гипотензивные средства использовали 498 (96.8%) пациентов, при этом применялся S-амлодипин. вместо амлодипина у остальных 16 пациентов. В 49,3% (249/505) только амлодипин использовался как гипотензивное средство, в то время как в остальных случаях различные использовались комбинации средств, основанные на достижении оптимального артериального давления. Из всех случаев отек голеностопного сустава имелся у 79 (15,6%) пациентов ().

    Таблица 1.

    Отношение возраста, пола, сопутствующих заболеваний, БРА / ИАПФ, типа амлодипина, Доза и продолжительность отека педали.

    207 9020 Женский (38.4) 9020 9020 ACE
    Переменные Отек
    Всего
    Да, n (%) Нет, n (%)
    Возраст (лет) .062
    60 или меньше 29 (5,7) 205 (40,6) 234
    Более 60 50 (9,9) 221 (43,8)
    Пол .681
    Мужской 45 (8,9) 232 (45,9) 277
    228
    Сопутствующие заболевания .001
    Да 46 (9,1) 1607 9020 1607 9020 1607 9020 9020 33 (6,5) 266 (52,7) 299
    Лекарство .728
    Амлодипин (15207. 765) 413 (81,8) 489
    S-амлодипин 3 (0,6) 13 (2,6) 16
    .514
    Да 35 (6,9) 172 (34,1) 207
    Нет 44 (8,7) 257 29206
    Доза амлодипина (мг) .019
    5 или меньше 68 (13,5) 399 (79) 467
    Более 5 11 (2,2) 27 (5,3) 38
    Продолжительность (лет) <0,001
    5 или менее 12 (2,4) 327 (64,8) 339 67 (13.3) 99 (19,6) 166

    Таблица 2.

    Сопутствующие заболевания среди гипертоников, принимающих лекарства.

    D 3.0
    Сопутствующие заболевания (кроме гипертонии) Частота Процент
    Нет 299 59,2
    Сахарный диабет 6 обструктивные заболевания дыхательных путей 23 4.6
    Цереброваскулярные нарушения 17 3,4
    Заболевания коронарной артерии (ИБС) 17 3,4
    Гипертиреоз 3,2
    DM + заболевание щитовидной железы 6 1.2
    DM + CAD 4 .8
    Хроническая болезнь почек 2 .4
    Всего 505 100,0

    Отек педали в исследуемой популяции.

    Отек педали в значительной степени связан с наличием сопутствующих заболеваний ( P = 0,001) и доза амлодипина ( P = 0,019), в то время как возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связанные ( P > .05;).

    Была выполнена логистическая регрессия, чтобы установить влияние возраста, сопутствующих заболеваний, дозы и продолжительности приема амлодипина в зависимости от вероятности того, что участники развиваются отеки педалей.Модель объяснила 38,6% (Nagelkerke R 2 ) отклонения отека педали и правильно засекречено 84,6% случаев. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (ДИ = 9,575-48,970, P <0,001) раз больше вероятность показать педаль отек, чем его используют в течение 5 лет или меньше. Наличие сопутствующих заболеваний, кроме гипертонии имел в 2,149 (ДИ = 1,209–3,820, P = 0,009) раз более высокий риск отек педали. Увеличение дозы амлодипина (более 5 мг) было связано с повышенная вероятность возникновения отека педали, но статистически это не так. значительный (отношение шансов = 2.804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Возраст пациентов и другие факторы не имеют существенного отношения к вероятности развивающийся отек стопы.

    Обсуждение

    БКК обычно назначают антигипертензивные препараты как при впервые возникшей гипертензии. и для длительного контроля гипертонии. DHP — это распространенный выбор антигипертензивный препарат в качестве монотерапии или комбинированной терапии среди клиницистов. Некоторые антагонисты кальция DHP, такие как нифедипин и амлодипин, более склонны к вызывают вазодилататорный отек. 7 Амлодипин — самый популярный БКК в США, входящий в состав Список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения, но отек педали является его основным недостаток. 8-10 Отек педали считается, что это связано с нарушением нормального вазоконстрикторного рефлекса, как а также являясь частью его очень сложной природы, последовательной фармакологический эффект, подробный механизм, лежащий в основе которого до сих пор полностью не изучен. 11 Хотя нет масштабного обобщенного исследования, показывающего общенациональный рецепт Как и в случае с Непалом, диффузные исследования, проведенные как в сельских, так и в городских условиях, показали, что БКК как наиболее часто назначаемый и эффективный класс лекарств. 12-14

    Сосудорасширяющий отек в нашем исследовании наблюдался в 15,6% случаев. Точно так же один метаанализ выявил, что у 12,3% пациентов, принимавших DHP, развились периферические отеки, в то время как присутствовал у 3,1% пациентов с артериальной гипертензией, принимавших не DHP. 15 Другое клиническое испытание, сравнивающее возникновение отека педали при использовании рацемического амлодипин и S-амлодипин чаще встречаются с рацемическим вариантом, чем с S-амлодипин — 46,5% и 31,4% от общего числа потребителей наркотиков. 16 Среди обследованных пациентов использовали 5, 7.5 или 10 мг амлодипина повседневная. По сравнению с группой, получавшей 5 мг или меньше, отек был значительно уменьшен. связаны ( P = 0,019) с группой дозы более 5 мг. Предыдущий исследования проиллюстрировали зависимость дозы от частоты возникновения отеков. В Частота возникновения периферических отеков среди пациентов с гипертонической болезнью, принимающих БКК, варьируется в зависимости от литературе из-за его дозозависимого характера и среди различных БКК. 3,4,11 Хотя некоторые исследования предполагают побочные эффекты более выражены у пациентов женского пола, некоторые исследования не показали существенные различия между пациентами-мужчинами и пациентами-женщинами. 16 Это исследование придерживается последнего и не показывает значимой связи в зависимости от пола пациентов, P > 0,05. Некоторые исследования выполнены ранее предлагать комбинированную терапию с ИАПФ / БРА и одновременное применение БРА или ИАПФ способствует уменьшению побочных эффектов, в том числе периферических сосудов. отек у пациентов даже до уровня половины назначенной дозы (особенно с легкая артериальная гипертензия). 5,11,17,18

    Предполагается, что лежащий в основе механизм связан со способностью ИАПФ / БРА противодействовать изменениям кровообращения, вызываемым БКК, вызывающим отек. 17 Но, в настоящем исследовании, одновременное использование ИАПФ / БРА, типа использованный амлодипин (S-изомер), возраст и пол пациента не имели связи ( P > 0,05) с сосудорасширяющим отеком. Напротив, предыдущие исследования показали связь между частотой возникновения вазодилататорного отека среди пожилые пациенты. 5 Отек педали чаще встречается при монотерапии БКК; так что, это рекомендуется использовать комбинированную терапию либо с БРА, либо с ИАПФ. 1 Это не только уменьшает отек педали, но и комбинированная терапия более эффективна. эффективнее, чем монотерапия БКК, для поддержания оптимального артериального давления в гипертоники. 19 Это исследование также показало повышенную частоту отека педали у тех, кто принимали амлодипин более 5 лет по сравнению с теми, кто использовал его в течение меньшего периода времени ( P <.001). Исследования выполненные в прошлом, показали увеличенную продолжительность использования CCB с увеличением частоты отек педали, частота возникновения которого обычно снижается с шестого месяца и далее. 2 Эти результаты нельзя обобщить на всей территории Непала из-за его небольшого размера. размер выборки, но, чтобы заключить ассоциацию дальше, большая выборка, контролируемая, и необходимо исследование на национальном уровне.Хотя отек педали воспринимается менее серьезный побочный эффект этого препарата, он оказался неприятным для многих пациентов с процент вывода от 5% до 9,3%. 15,20 Медицинские работники должны внимательно наблюдайте за пациентами при введении БКК, таких как амлодипин. Рано выявление, прекращение приема лекарственного препарата и назначение альтернативного гипертонический агент может улучшить состояние пациента.

    Заключение и актуальность

    В этом исследовании сделан вывод о том, что у значительного числа пациентов, принимающих антигипертензивные при приеме лекарств развился дозозависимый отек педали.Сосудорасширяющий отек в этом исследовании был связан с наличием других сопутствующих заболеваний, дозой амлодипина и продолжительность, возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связаны. При сопутствующих заболеваниях, большей продолжительности и более высокой дозе амлодипин, повышается вероятность отека стопы. В этой статье добавлена ​​информация о распространенности отек педали у лиц с гипертонией, принимающих амлодипин, и взаимосвязь между педалями отек и другие переменные.

    Дополнительный материал

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал:

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool for Amlodipine-индуцированный отек педали и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технология

    Сноски

    Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследование, авторство и / или публикация этой статьи.

    Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикация этой статьи.

    Дополнительные материалы: Дополнительные материалы к этой статье доступны в Интернете.

    ORCID ID: Дхан Бахадур Шреста https://orcid.org/0000-0002-8121-083X

    Ссылки

    1. Малакко Э., Вари Н., Капуано В. и др. Рандомизированный, двойной слепой, активно-контролируемый, сравнение валсартана и амлодипина в параллельных группах при лечении изолированная систолическая гипертензия у пожилых пациентов: Вал-сист изучение.Clin Ther. 2003; 25: 2765-2780. DOI: 10.1016 / S0149-2918 (03) 80332-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Messerli FH. Сосудорасширяющий отек: частый побочный эффект гипотензивных средств. терапия. Curr Cardiol Rep. 2002; 4: 479-482. doi: 10.1007 / s11886-002-0110-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Sica DA. Периферический отек, связанный с блокатором кальциевых каналов: может ли это быть решено? J Clin Hypertens (Гринвич). 2003; 5: 291-294, 297. doi: 10.1111 / j.1524-6175.2003.02402.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Мессерли Ф.Х., Фенг З., Михалевич Л. Сосудорасширяющий отек: синергетический эффект высоких доз кальция Комбинированная терапия антагонистами и ингибиторами АПФ. Am J Гипертензии. 1999; 12: 121A. DOI: 10.1016 / S0895-7061 (99) 80424-5 [CrossRef] [Google Scholar] 5. Сангам К., Девиредди П., Конуру В. Блокаторы кальциевых каналов, индуцированные периферическими отек. Int J Pharm Sci Res. 2016; 7: 290-293. [Google Scholar] 6. Густафссон Д. Микрососудистые механизмы, участвующие в отеке антагонистов кальция формирование. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (доп. 1): S121-S131.DOI: 10.1097 / 00005344-198710001-00023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Эллиотт WJ, Быстрика EA. Периндоприла аргинин и безилат амлодипина при артериальной гипертензии: a оценка безопасности. Экспертное мнение Drug Saf. 2018; 17: 207-216. DOI: 10.1080 / 14740338.2018.1397129 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Шетти К., Шетти Р., Рао П. и др. Сравнение уровней ренина в плазме, вазопрессин и предсердный натрийуретический пептид при гипертоническом амлодипине индуцированный отек стопы, отсутствие отека и лечение цилнидипином пациенты.J Clin Diagn Res. 2017; 11: FC05-FC08. doi: 10.7860 / JCDR / 2017 / 25097.9958 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Педринелли Р., Делль’Омо Дж., Мелилло Э., Мариани М. Амлодипин, эналаприл и зависимый отек ног в эссенциальном гипертония. Гипертония. 2000; 35: 621-625. doi: 10.1161 / 01.HYP.35.2.621 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Дахал П., Махарджан Л., Дахал Б., Гупта К. Оценка схемы назначения при гипертонии и диабете пациенты, посещающие частную больницу третичного уровня муниципалитета Дхаран, Непал.Sunsari Tech Coll J. 2015; 2: 44-47. doi: 10.3126 / stcj.v2i1.14798 [CrossRef] [Google Scholar] 13. Ядав Р.К., Сингх А., Сигдел М. и др. Схема использования гипотензивных препаратов при клиника отдаленной деревни Непала. Int J Health Sci Res. 2015; 5: 185-189. [Google Scholar] 14. Хумагаин С., Кодзю Р. Эффективность различных гипотензивных препаратов среди непальцев Население. Катманду Univ Med J. 2015; 51: 212-215. doi: 10.3126 / kumj.v13i3.16806 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макани Х., Бангалор С., Ромеро Дж. И др.Периферический отек, связанный с кальциевым каналом блокаторы: заболеваемость и частота отмены — метаанализ рандомизированных испытания. J Hypertens. 2011; 29: 1270-1280. doi: 10.1097 / HJH.0b013e3283472643 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Galappatthy P, Waniganayake YC, Sabeer MI, Wijethunga TJ, Galappatthy GK, Ekanayaka RA. Отек ног при применении (S) -амлодипина по сравнению с обычным амлодипином, вводимым в тройная терапия гипертонии: рандомизированный двойной слепой контролируемый клиническое испытание. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 168.doi: 10.1186 / s12872-016-0350-z [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Фогари Р., Зоппи А., Дероса Г. и др. Влияние добавления валсартана к амлодипину на отек голеностопного сустава и давление подкожной клетчатки при гипертонической болезни. пациенты. J Hum Hypertens. 2007; 21: 220-224. doi: 10.1038 / sj.jhh.1002140 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Опарил С., Крайсант С.Г., Мелино М, Ли Дж., Карки С., Хейрман Р. Долгосрочная эффективность комбинации амлодипина и олмесартана медоксомил ± гидрохлоротиазид у пациентов с артериальной гипертензией, стратифицированных по возраст, раса и диабетический статус: дополнительное исследование ТРЕНЕРА испытание.J Hum Hypertens. 2010; 24: 831-838. doi: 10.1038 / jhh.2010.16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. де ла, Сьерра А. Смягчение отека, связанного с блокатором кальциевых каналов, у артериальная гипертензия антагонистами ренин-ангиотензиновой системы. J Hum Hypertens. 2009; 23: 503-511. DOI: 10.1038 / jhh.2008.157 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Weir MR. Частота образования отека стопы при применении дигидропиридина кальция блокираторы каналов: проблемы и практическое значение. J Clin Hypertens (Гринвич).2003; 5: 330-335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    отек педали, вызванный амлодипином, и его связь с другими переменными в Пациенты больницы третичного уровня Катманду, Непал

    J Pharm Technol. 2019 Apr; 35 (2): 51–55.

    , PharmD, 1, 2 , MD, 1, 2 , MBBS, 1, 2 , MD, 1, 2 , 3 , DN, 4 и, MBBS 5

    Ситарам Хадка

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ринку Джоши

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дришти Шах

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ниродж Бхандари

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    Магина Махарджан

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    Serene Sthapit

    5 Green City Hospital, Катманду, Непал

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    5 Грин Сити Больница, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста, Непальская армия Институт медицинских наук (NAIHS), Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду 44600, Непал.Электронная почта: [email protected]
    Дополнительные материалы

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал

    GUID: 7BD19995-47E4-4464-9C78-F6858FB60339

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool для отека педали, вызванного амлодипином и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технологии

    Реферат

    Справочная информация: Сосудорасширяющий отек — часто встречающаяся сторона эффект у больных артериальной гипертензией, принимающих гипотензивные препараты.Этот дозозависимые побочные эффекты чаще наблюдаются при приеме амлодипина, поэтому низкие дозы Комбинированная терапия часто используется и предпочтительна на практике. Отек педали Последующее применение амлодипина до сих пор мало изучено среди населения Непала. Цели: Выявить распространенность амлодипин-ассоциированных отек педали и его связь с другими переменными у пациентов, обращающихся к центр третичной помощи Катманду, Непал. Методы: Перспектива перекрестное исследование было проведено среди пациентов с артериальной гипертензией, принимающих амлодипин. в сочетании с другими гипотензивными препаратами или без них при обычных наблюдение в поликлинике внутренних болезней Шри Бирендры Больница, Катманду, Непал, в течение 7-месячного периода с сентября 2017 г. по Март 2018.Распространенность отека стопы и его связь с дозой амлодипина. продолжительность и другие факторы были изучены с использованием критерия χ 2 и логистического регрессия с использованием SPSS версии 22. Результаты: Всего 505 пациентов наблюдались в течение периода исследования, при этом средний возраст населения составлял 61,5 ± 13,4 года. Среди изученных случаев отек присутствовал в 79 (15,6%). случаи. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (доверительный интервал [ДИ] = 9.575-48.970, P ˂.001) раз больше вероятность выставить педаль отек; аналогично было 2,149 (CI = 1,209–3,820, P = 0,009) в разы выше риск возникновения отека педали у гипертоников с другими сопутствующие заболевания. Увеличение дозы амлодипина увеличило вероятность имеется отек педали, но он не является статистически значимым (отношение шансов = 2,804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Заключение и Актуальность: Значительное количество пациентов с гипертонической болезнью, употребляющих у амлодипина развился отек стопы.Повышается вероятность развития вазодилататорного отека. при наличии сопутствующих заболеваний — более высокая доза при большей продолжительности использование амлодипина.

    Ключевые слова: амлодипин, сосудорасширяющий отек, Непал

    Предпосылки

    Сосудорасширяющий отек является частым побочным эффектом среди гипертоников. пациенты, принимающие гипотензивные препараты. Амлодипин и нифедипин — распространенные препараты связанные с вазодилататорным отеком. При использовании в качестве монотерапии кальциевый канал блокаторы (БКК) связаны со значительным риском периферических отеков, включая отек педали, который является наиболее частой причиной его прекращения. 1 Это дозозависимый побочный эффект, поэтому комбинированная терапия в низких дозах предпочтительный выбор перед монотерапией высокими дозами. Это реже встречается с CCB нового поколения. 2 Сообщаемая частота периферических отеков зависит от дозы и колеблется от 5% до 70%. с высокой дозой. 3 Только 5% отека педали наблюдались при дозе 5 мг, 25% — при дозе 10 мг, тогда как> 75% наблюдались при суточной дозе 20 мг. 4 Отек голеностопного сустава чаще всего возникает у женщин, пожилых людей, больных с сердцем. отказ, вертикальное положение и во влажной среде. 5 Отек, связанный с БКК, вызывается преимущественно артериолярным или прекапиллярным дилатация без соразмерной дилатации венозных или посткапиллярных тираж. 3,6 Добавление ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или ангиотензина Блокатор рецепторов II (ARB) к антагонисту кальция дигидропиридина (DHP) значительно уменьшает вазодилататорный отек, в то время как добавление мочегонных средств небольшая помощь. 2

    Госпиталь Шри Бирендра — это медицинский центр высшего звена, центральный госпиталь непальской армии. расположен в Чхауни, Катманду, который является справочным центром для солдат и их семьи.На лечении находится огромное количество гипертоников. В этом исследовании мы стремимся узнать, насколько распространен отек педали как побочный эффект. часто назначаемого CCB (амлодипина) и ассоциации отека стопы с другие переменные.

    Методы

    Это было проспективное перекрестное исследование, проведенное среди пациентов с артериальной гипертензией. под амлодипином с другими гипотензивными препаратами или без них при регулярном приеме наблюдение в отделении внутренних болезней армейского госпиталя третичного уровня (Больница Шри Бирендра) в Катманду в течение 7 месяцев с сентября 2017 г. по март 2018 г.С помощью полуструктурированной анкеты демографические переменные, сопутствующие заболевания, значительные нежелательные явления (отек), доза амлодипина и продолжительность лечения были записаны (см. Анкету по сбору данных в дополнительном материале статьи). При каждом посещении настоящая кровь Мониторинг давления проводился среди всех пациентов с гипертонической болезнью для проверки оптимального уровня крови давление. Предложение по исследованию было одобрено институциональным комитетом по этической экспертизе. Института медицинских наук Непальской армии, после чего исследование было проведенный.Информированное устное согласие было получено до включения людей в изучение.

    Основной целью данного исследования было определение распространенности амлодипин-ассоциированный отек педали у пациентов стационара третичного уровня Долина Катманду.

    Собранные данные были введены в SPSS версии 22 и проанализированы. Тест хи-квадрат был используется, чтобы увидеть связь между важными факторами, связанными с отеком, с справка по значению P на основе 95% доверительного интервала (ДИ) и 5% стандартная ошибка.Был проведен логистический регрессионный анализ, чтобы увидеть вероятность наличия отека стопы. Отек педали был взят как зависимая переменная, а возраст — пол, сопутствующие заболевания, доза амлодипина, тип амлодипина, продолжительность амлодипин и одновременное применение ИАПФ / БРА считались независимыми. переменные.

    Результаты

    Всего за период исследования под наблюдением находилось 505 пациентов. Средний возраст 61,5 ± 13,4 года. Мужчин было 277 (54,9%), женщин — 228 (45,1%) (см.).Среди зарегистрированы случаи, 299 (59,2%) пациентов были исключительно гипертоническими и не имели сопутствующие заболевания, в то время как у остальных были некоторые формы сопутствующих заболеваний. Сахарный диабет была наиболее частой сопутствующей патологией, связанной с артериальной гипертензией, составлявшей 116 (23%) случаев. Другие сопутствующие заболевания включали хронические обструктивные заболевания легких, заболевания щитовидной железы, заболевания коронарной артерии, цереброваскулярные заболевания и дислипидемия в порядке убывания (). Амлодипин с другими препаратами или без них гипотензивные средства использовали 498 (96.8%) пациентов, при этом применялся S-амлодипин. вместо амлодипина у остальных 16 пациентов. В 49,3% (249/505) только амлодипин использовался как гипотензивное средство, в то время как в остальных случаях различные использовались комбинации средств, основанные на достижении оптимального артериального давления. Из всех случаев отек голеностопного сустава имелся у 79 (15,6%) пациентов ().

    Таблица 1.

    Отношение возраста, пола, сопутствующих заболеваний, БРА / ИАПФ, типа амлодипина, Доза и продолжительность отека педали.

    207 9020 Женский (38.4) 9020 9020 ACE
    Переменные Отек
    Всего
    Да, n (%) Нет, n (%)
    Возраст (лет) .062
    60 или меньше 29 (5,7) 205 (40,6) 234
    Более 60 50 (9,9) 221 (43,8)
    Пол .681
    Мужской 45 (8,9) 232 (45,9) 277
    228
    Сопутствующие заболевания .001
    Да 46 (9,1) 1607 9020 1607 9020 1607 9020 9020 33 (6,5) 266 (52,7) 299
    Лекарство .728
    Амлодипин (15207. 765) 413 (81,8) 489
    S-амлодипин 3 (0,6) 13 (2,6) 16
    .514
    Да 35 (6,9) 172 (34,1) 207
    Нет 44 (8,7) 257 29206
    Доза амлодипина (мг) .019
    5 или меньше 68 (13,5) 399 (79) 467
    Более 5 11 (2,2) 27 (5,3) 38
    Продолжительность (лет) <0,001
    5 или менее 12 (2,4) 327 (64,8) 339 67 (13.3) 99 (19,6) 166

    Таблица 2.

    Сопутствующие заболевания среди гипертоников, принимающих лекарства.

    D 3.0
    Сопутствующие заболевания (кроме гипертонии) Частота Процент
    Нет 299 59,2
    Сахарный диабет 6 обструктивные заболевания дыхательных путей 23 4.6
    Цереброваскулярные нарушения 17 3,4
    Заболевания коронарной артерии (ИБС) 17 3,4
    Гипертиреоз 3,2
    DM + заболевание щитовидной железы 6 1.2
    DM + CAD 4 .8
    Хроническая болезнь почек 2 .4
    Всего 505 100,0

    Отек педали в исследуемой популяции.

    Отек педали в значительной степени связан с наличием сопутствующих заболеваний ( P = 0,001) и доза амлодипина ( P = 0,019), в то время как возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связанные ( P > .05;).

    Была выполнена логистическая регрессия, чтобы установить влияние возраста, сопутствующих заболеваний, дозы и продолжительности приема амлодипина в зависимости от вероятности того, что участники развиваются отеки педалей.Модель объяснила 38,6% (Nagelkerke R 2 ) отклонения отека педали и правильно засекречено 84,6% случаев. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (ДИ = 9,575-48,970, P <0,001) раз больше вероятность показать педаль отек, чем его используют в течение 5 лет или меньше. Наличие сопутствующих заболеваний, кроме гипертонии имел в 2,149 (ДИ = 1,209–3,820, P = 0,009) раз более высокий риск отек педали. Увеличение дозы амлодипина (более 5 мг) было связано с повышенная вероятность возникновения отека педали, но статистически это не так. значительный (отношение шансов = 2.804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Возраст пациентов и другие факторы не имеют существенного отношения к вероятности развивающийся отек стопы.

    Обсуждение

    БКК обычно назначают антигипертензивные препараты как при впервые возникшей гипертензии. и для длительного контроля гипертонии. DHP — это распространенный выбор антигипертензивный препарат в качестве монотерапии или комбинированной терапии среди клиницистов. Некоторые антагонисты кальция DHP, такие как нифедипин и амлодипин, более склонны к вызывают вазодилататорный отек. 7 Амлодипин — самый популярный БКК в США, входящий в состав Список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения, но отек педали является его основным недостаток. 8-10 Отек педали считается, что это связано с нарушением нормального вазоконстрикторного рефлекса, как а также являясь частью его очень сложной природы, последовательной фармакологический эффект, подробный механизм, лежащий в основе которого до сих пор полностью не изучен. 11 Хотя нет масштабного обобщенного исследования, показывающего общенациональный рецепт Как и в случае с Непалом, диффузные исследования, проведенные как в сельских, так и в городских условиях, показали, что БКК как наиболее часто назначаемый и эффективный класс лекарств. 12-14

    Сосудорасширяющий отек в нашем исследовании наблюдался в 15,6% случаев. Точно так же один метаанализ выявил, что у 12,3% пациентов, принимавших DHP, развились периферические отеки, в то время как присутствовал у 3,1% пациентов с артериальной гипертензией, принимавших не DHP. 15 Другое клиническое испытание, сравнивающее возникновение отека педали при использовании рацемического амлодипин и S-амлодипин чаще встречаются с рацемическим вариантом, чем с S-амлодипин — 46,5% и 31,4% от общего числа потребителей наркотиков. 16 Среди обследованных пациентов использовали 5, 7.5 или 10 мг амлодипина повседневная. По сравнению с группой, получавшей 5 мг или меньше, отек был значительно уменьшен. связаны ( P = 0,019) с группой дозы более 5 мг. Предыдущий исследования проиллюстрировали зависимость дозы от частоты возникновения отеков. В Частота возникновения периферических отеков среди пациентов с гипертонической болезнью, принимающих БКК, варьируется в зависимости от литературе из-за его дозозависимого характера и среди различных БКК. 3,4,11 Хотя некоторые исследования предполагают побочные эффекты более выражены у пациентов женского пола, некоторые исследования не показали существенные различия между пациентами-мужчинами и пациентами-женщинами. 16 Это исследование придерживается последнего и не показывает значимой связи в зависимости от пола пациентов, P > 0,05. Некоторые исследования выполнены ранее предлагать комбинированную терапию с ИАПФ / БРА и одновременное применение БРА или ИАПФ способствует уменьшению побочных эффектов, в том числе периферических сосудов. отек у пациентов даже до уровня половины назначенной дозы (особенно с легкая артериальная гипертензия). 5,11,17,18

    Предполагается, что лежащий в основе механизм связан со способностью ИАПФ / БРА противодействовать изменениям кровообращения, вызываемым БКК, вызывающим отек. 17 Но, в настоящем исследовании, одновременное использование ИАПФ / БРА, типа использованный амлодипин (S-изомер), возраст и пол пациента не имели связи ( P > 0,05) с сосудорасширяющим отеком. Напротив, предыдущие исследования показали связь между частотой возникновения вазодилататорного отека среди пожилые пациенты. 5 Отек педали чаще встречается при монотерапии БКК; так что, это рекомендуется использовать комбинированную терапию либо с БРА, либо с ИАПФ. 1 Это не только уменьшает отек педали, но и комбинированная терапия более эффективна. эффективнее, чем монотерапия БКК, для поддержания оптимального артериального давления в гипертоники. 19 Это исследование также показало повышенную частоту отека педали у тех, кто принимали амлодипин более 5 лет по сравнению с теми, кто использовал его в течение меньшего периода времени ( P <.001). Исследования выполненные в прошлом, показали увеличенную продолжительность использования CCB с увеличением частоты отек педали, частота возникновения которого обычно снижается с шестого месяца и далее. 2 Эти результаты нельзя обобщить на всей территории Непала из-за его небольшого размера. размер выборки, но, чтобы заключить ассоциацию дальше, большая выборка, контролируемая, и необходимо исследование на национальном уровне.Хотя отек педали воспринимается менее серьезный побочный эффект этого препарата, он оказался неприятным для многих пациентов с процент вывода от 5% до 9,3%. 15,20 Медицинские работники должны внимательно наблюдайте за пациентами при введении БКК, таких как амлодипин. Рано выявление, прекращение приема лекарственного препарата и назначение альтернативного гипертонический агент может улучшить состояние пациента.

    Заключение и актуальность

    В этом исследовании сделан вывод о том, что у значительного числа пациентов, принимающих антигипертензивные при приеме лекарств развился дозозависимый отек педали.Сосудорасширяющий отек в этом исследовании был связан с наличием других сопутствующих заболеваний, дозой амлодипина и продолжительность, возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связаны. При сопутствующих заболеваниях, большей продолжительности и более высокой дозе амлодипин, повышается вероятность отека стопы. В этой статье добавлена ​​информация о распространенности отек педали у лиц с гипертонией, принимающих амлодипин, и взаимосвязь между педалями отек и другие переменные.

    Дополнительный материал

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал:

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool for Amlodipine-индуцированный отек педали и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технология

    Сноски

    Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследование, авторство и / или публикация этой статьи.

    Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикация этой статьи.

    Дополнительные материалы: Дополнительные материалы к этой статье доступны в Интернете.

    ORCID ID: Дхан Бахадур Шреста https://orcid.org/0000-0002-8121-083X

    Ссылки

    1. Малакко Э., Вари Н., Капуано В. и др. Рандомизированный, двойной слепой, активно-контролируемый, сравнение валсартана и амлодипина в параллельных группах при лечении изолированная систолическая гипертензия у пожилых пациентов: Вал-сист изучение.Clin Ther. 2003; 25: 2765-2780. DOI: 10.1016 / S0149-2918 (03) 80332-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Messerli FH. Сосудорасширяющий отек: частый побочный эффект гипотензивных средств. терапия. Curr Cardiol Rep. 2002; 4: 479-482. doi: 10.1007 / s11886-002-0110-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Sica DA. Периферический отек, связанный с блокатором кальциевых каналов: может ли это быть решено? J Clin Hypertens (Гринвич). 2003; 5: 291-294, 297. doi: 10.1111 / j.1524-6175.2003.02402.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Мессерли Ф.Х., Фенг З., Михалевич Л. Сосудорасширяющий отек: синергетический эффект высоких доз кальция Комбинированная терапия антагонистами и ингибиторами АПФ. Am J Гипертензии. 1999; 12: 121A. DOI: 10.1016 / S0895-7061 (99) 80424-5 [CrossRef] [Google Scholar] 5. Сангам К., Девиредди П., Конуру В. Блокаторы кальциевых каналов, индуцированные периферическими отек. Int J Pharm Sci Res. 2016; 7: 290-293. [Google Scholar] 6. Густафссон Д. Микрососудистые механизмы, участвующие в отеке антагонистов кальция формирование. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (доп. 1): S121-S131.DOI: 10.1097 / 00005344-198710001-00023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Эллиотт WJ, Быстрика EA. Периндоприла аргинин и безилат амлодипина при артериальной гипертензии: a оценка безопасности. Экспертное мнение Drug Saf. 2018; 17: 207-216. DOI: 10.1080 / 14740338.2018.1397129 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Шетти К., Шетти Р., Рао П. и др. Сравнение уровней ренина в плазме, вазопрессин и предсердный натрийуретический пептид при гипертоническом амлодипине индуцированный отек стопы, отсутствие отека и лечение цилнидипином пациенты.J Clin Diagn Res. 2017; 11: FC05-FC08. doi: 10.7860 / JCDR / 2017 / 25097.9958 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Педринелли Р., Делль’Омо Дж., Мелилло Э., Мариани М. Амлодипин, эналаприл и зависимый отек ног в эссенциальном гипертония. Гипертония. 2000; 35: 621-625. doi: 10.1161 / 01.HYP.35.2.621 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Дахал П., Махарджан Л., Дахал Б., Гупта К. Оценка схемы назначения при гипертонии и диабете пациенты, посещающие частную больницу третичного уровня муниципалитета Дхаран, Непал.Sunsari Tech Coll J. 2015; 2: 44-47. doi: 10.3126 / stcj.v2i1.14798 [CrossRef] [Google Scholar] 13. Ядав Р.К., Сингх А., Сигдел М. и др. Схема использования гипотензивных препаратов при клиника отдаленной деревни Непала. Int J Health Sci Res. 2015; 5: 185-189. [Google Scholar] 14. Хумагаин С., Кодзю Р. Эффективность различных гипотензивных препаратов среди непальцев Население. Катманду Univ Med J. 2015; 51: 212-215. doi: 10.3126 / kumj.v13i3.16806 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макани Х., Бангалор С., Ромеро Дж. И др.Периферический отек, связанный с кальциевым каналом блокаторы: заболеваемость и частота отмены — метаанализ рандомизированных испытания. J Hypertens. 2011; 29: 1270-1280. doi: 10.1097 / HJH.0b013e3283472643 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Galappatthy P, Waniganayake YC, Sabeer MI, Wijethunga TJ, Galappatthy GK, Ekanayaka RA. Отек ног при применении (S) -амлодипина по сравнению с обычным амлодипином, вводимым в тройная терапия гипертонии: рандомизированный двойной слепой контролируемый клиническое испытание. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 168.doi: 10.1186 / s12872-016-0350-z [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Фогари Р., Зоппи А., Дероса Г. и др. Влияние добавления валсартана к амлодипину на отек голеностопного сустава и давление подкожной клетчатки при гипертонической болезни. пациенты. J Hum Hypertens. 2007; 21: 220-224. doi: 10.1038 / sj.jhh.1002140 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Опарил С., Крайсант С.Г., Мелино М, Ли Дж., Карки С., Хейрман Р. Долгосрочная эффективность комбинации амлодипина и олмесартана медоксомил ± гидрохлоротиазид у пациентов с артериальной гипертензией, стратифицированных по возраст, раса и диабетический статус: дополнительное исследование ТРЕНЕРА испытание.J Hum Hypertens. 2010; 24: 831-838. doi: 10.1038 / jhh.2010.16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. де ла, Сьерра А. Смягчение отека, связанного с блокатором кальциевых каналов, у артериальная гипертензия антагонистами ренин-ангиотензиновой системы. J Hum Hypertens. 2009; 23: 503-511. DOI: 10.1038 / jhh.2008.157 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Weir MR. Частота образования отека стопы при применении дигидропиридина кальция блокираторы каналов: проблемы и практическое значение. J Clin Hypertens (Гринвич).2003; 5: 330-335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    отек педали, вызванный амлодипином, и его связь с другими переменными в Пациенты больницы третичного уровня Катманду, Непал

    J Pharm Technol. 2019 Apr; 35 (2): 51–55.

    , PharmD, 1, 2 , MD, 1, 2 , MBBS, 1, 2 , MD, 1, 2 , 3 , DN, 4 и, MBBS 5

    Ситарам Хадка

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ринку Джоши

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Дришти Шах

    1 Институт здравоохранения Непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    Ниродж Бхандари

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    Магина Махарджан

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    Serene Sthapit

    5 Green City Hospital, Катманду, Непал

    1 Институт здравоохранения непальской армии Наук, Катманду, Непал

    2 Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду, Непал

    3 Университет Катманду, Дхуликхель, Катманду, Непал

    4 Международная больница Гранде, Катманду, Непал

    5 Грин Сити Больница, Катманду, Непал

    Дхан Бахадур Шреста, Непальская армия Институт медицинских наук (NAIHS), Больница Шри Бирендра, Чхауни, Катманду 44600, Непал.Электронная почта: [email protected]
    Дополнительные материалы

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал

    GUID: 7BD19995-47E4-4464-9C78-F6858FB60339

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool для отека педали, вызванного амлодипином и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технологии

    Реферат

    Справочная информация: Сосудорасширяющий отек — часто встречающаяся сторона эффект у больных артериальной гипертензией, принимающих гипотензивные препараты.Этот дозозависимые побочные эффекты чаще наблюдаются при приеме амлодипина, поэтому низкие дозы Комбинированная терапия часто используется и предпочтительна на практике. Отек педали Последующее применение амлодипина до сих пор мало изучено среди населения Непала. Цели: Выявить распространенность амлодипин-ассоциированных отек педали и его связь с другими переменными у пациентов, обращающихся к центр третичной помощи Катманду, Непал. Методы: Перспектива перекрестное исследование было проведено среди пациентов с артериальной гипертензией, принимающих амлодипин. в сочетании с другими гипотензивными препаратами или без них при обычных наблюдение в поликлинике внутренних болезней Шри Бирендры Больница, Катманду, Непал, в течение 7-месячного периода с сентября 2017 г. по Март 2018.Распространенность отека стопы и его связь с дозой амлодипина. продолжительность и другие факторы были изучены с использованием критерия χ 2 и логистического регрессия с использованием SPSS версии 22. Результаты: Всего 505 пациентов наблюдались в течение периода исследования, при этом средний возраст населения составлял 61,5 ± 13,4 года. Среди изученных случаев отек присутствовал в 79 (15,6%). случаи. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (доверительный интервал [ДИ] = 9.575-48.970, P ˂.001) раз больше вероятность выставить педаль отек; аналогично было 2,149 (CI = 1,209–3,820, P = 0,009) в разы выше риск возникновения отека педали у гипертоников с другими сопутствующие заболевания. Увеличение дозы амлодипина увеличило вероятность имеется отек педали, но он не является статистически значимым (отношение шансов = 2,804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Заключение и Актуальность: Значительное количество пациентов с гипертонической болезнью, употребляющих у амлодипина развился отек стопы.Повышается вероятность развития вазодилататорного отека. при наличии сопутствующих заболеваний — более высокая доза при большей продолжительности использование амлодипина.

    Ключевые слова: амлодипин, сосудорасширяющий отек, Непал

    Предпосылки

    Сосудорасширяющий отек является частым побочным эффектом среди гипертоников. пациенты, принимающие гипотензивные препараты. Амлодипин и нифедипин — распространенные препараты связанные с вазодилататорным отеком. При использовании в качестве монотерапии кальциевый канал блокаторы (БКК) связаны со значительным риском периферических отеков, включая отек педали, который является наиболее частой причиной его прекращения. 1 Это дозозависимый побочный эффект, поэтому комбинированная терапия в низких дозах предпочтительный выбор перед монотерапией высокими дозами. Это реже встречается с CCB нового поколения. 2 Сообщаемая частота периферических отеков зависит от дозы и колеблется от 5% до 70%. с высокой дозой. 3 Только 5% отека педали наблюдались при дозе 5 мг, 25% — при дозе 10 мг, тогда как> 75% наблюдались при суточной дозе 20 мг. 4 Отек голеностопного сустава чаще всего возникает у женщин, пожилых людей, больных с сердцем. отказ, вертикальное положение и во влажной среде. 5 Отек, связанный с БКК, вызывается преимущественно артериолярным или прекапиллярным дилатация без соразмерной дилатации венозных или посткапиллярных тираж. 3,6 Добавление ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или ангиотензина Блокатор рецепторов II (ARB) к антагонисту кальция дигидропиридина (DHP) значительно уменьшает вазодилататорный отек, в то время как добавление мочегонных средств небольшая помощь. 2

    Госпиталь Шри Бирендра — это медицинский центр высшего звена, центральный госпиталь непальской армии. расположен в Чхауни, Катманду, который является справочным центром для солдат и их семьи.На лечении находится огромное количество гипертоников. В этом исследовании мы стремимся узнать, насколько распространен отек педали как побочный эффект. часто назначаемого CCB (амлодипина) и ассоциации отека стопы с другие переменные.

    Методы

    Это было проспективное перекрестное исследование, проведенное среди пациентов с артериальной гипертензией. под амлодипином с другими гипотензивными препаратами или без них при регулярном приеме наблюдение в отделении внутренних болезней армейского госпиталя третичного уровня (Больница Шри Бирендра) в Катманду в течение 7 месяцев с сентября 2017 г. по март 2018 г.С помощью полуструктурированной анкеты демографические переменные, сопутствующие заболевания, значительные нежелательные явления (отек), доза амлодипина и продолжительность лечения были записаны (см. Анкету по сбору данных в дополнительном материале статьи). При каждом посещении настоящая кровь Мониторинг давления проводился среди всех пациентов с гипертонической болезнью для проверки оптимального уровня крови давление. Предложение по исследованию было одобрено институциональным комитетом по этической экспертизе. Института медицинских наук Непальской армии, после чего исследование было проведенный.Информированное устное согласие было получено до включения людей в изучение.

    Основной целью данного исследования было определение распространенности амлодипин-ассоциированный отек педали у пациентов стационара третичного уровня Долина Катманду.

    Собранные данные были введены в SPSS версии 22 и проанализированы. Тест хи-квадрат был используется, чтобы увидеть связь между важными факторами, связанными с отеком, с справка по значению P на основе 95% доверительного интервала (ДИ) и 5% стандартная ошибка.Был проведен логистический регрессионный анализ, чтобы увидеть вероятность наличия отека стопы. Отек педали был взят как зависимая переменная, а возраст — пол, сопутствующие заболевания, доза амлодипина, тип амлодипина, продолжительность амлодипин и одновременное применение ИАПФ / БРА считались независимыми. переменные.

    Результаты

    Всего за период исследования под наблюдением находилось 505 пациентов. Средний возраст 61,5 ± 13,4 года. Мужчин было 277 (54,9%), женщин — 228 (45,1%) (см.).Среди зарегистрированы случаи, 299 (59,2%) пациентов были исключительно гипертоническими и не имели сопутствующие заболевания, в то время как у остальных были некоторые формы сопутствующих заболеваний. Сахарный диабет была наиболее частой сопутствующей патологией, связанной с артериальной гипертензией, составлявшей 116 (23%) случаев. Другие сопутствующие заболевания включали хронические обструктивные заболевания легких, заболевания щитовидной железы, заболевания коронарной артерии, цереброваскулярные заболевания и дислипидемия в порядке убывания (). Амлодипин с другими препаратами или без них гипотензивные средства использовали 498 (96.8%) пациентов, при этом применялся S-амлодипин. вместо амлодипина у остальных 16 пациентов. В 49,3% (249/505) только амлодипин использовался как гипотензивное средство, в то время как в остальных случаях различные использовались комбинации средств, основанные на достижении оптимального артериального давления. Из всех случаев отек голеностопного сустава имелся у 79 (15,6%) пациентов ().

    Таблица 1.

    Отношение возраста, пола, сопутствующих заболеваний, БРА / ИАПФ, типа амлодипина, Доза и продолжительность отека педали.

    207 9020 Женский (38.4) 9020 9020 ACE
    Переменные Отек
    Всего
    Да, n (%) Нет, n (%)
    Возраст (лет) .062
    60 или меньше 29 (5,7) 205 (40,6) 234
    Более 60 50 (9,9) 221 (43,8)
    Пол .681
    Мужской 45 (8,9) 232 (45,9) 277
    228
    Сопутствующие заболевания .001
    Да 46 (9,1) 1607 9020 1607 9020 1607 9020 9020 33 (6,5) 266 (52,7) 299
    Лекарство .728
    Амлодипин (15207. 765) 413 (81,8) 489
    S-амлодипин 3 (0,6) 13 (2,6) 16
    .514
    Да 35 (6,9) 172 (34,1) 207
    Нет 44 (8,7) 257 29206
    Доза амлодипина (мг) .019
    5 или меньше 68 (13,5) 399 (79) 467
    Более 5 11 (2,2) 27 (5,3) 38
    Продолжительность (лет) <0,001
    5 или менее 12 (2,4) 327 (64,8) 339 67 (13.3) 99 (19,6) 166

    Таблица 2.

    Сопутствующие заболевания среди гипертоников, принимающих лекарства.

    D 3.0
    Сопутствующие заболевания (кроме гипертонии) Частота Процент
    Нет 299 59,2
    Сахарный диабет 6 обструктивные заболевания дыхательных путей 23 4.6
    Цереброваскулярные нарушения 17 3,4
    Заболевания коронарной артерии (ИБС) 17 3,4
    Гипертиреоз 3,2
    DM + заболевание щитовидной железы 6 1.2
    DM + CAD 4 .8
    Хроническая болезнь почек 2 .4
    Всего 505 100,0

    Отек педали в исследуемой популяции.

    Отек педали в значительной степени связан с наличием сопутствующих заболеваний ( P = 0,001) и доза амлодипина ( P = 0,019), в то время как возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связанные ( P > .05;).

    Была выполнена логистическая регрессия, чтобы установить влияние возраста, сопутствующих заболеваний, дозы и продолжительности приема амлодипина в зависимости от вероятности того, что участники развиваются отеки педалей.Модель объяснила 38,6% (Nagelkerke R 2 ) отклонения отека педали и правильно засекречено 84,6% случаев. Использование амлодипина более 5 лет составило 21,65 (ДИ = 9,575-48,970, P <0,001) раз больше вероятность показать педаль отек, чем его используют в течение 5 лет или меньше. Наличие сопутствующих заболеваний, кроме гипертонии имел в 2,149 (ДИ = 1,209–3,820, P = 0,009) раз более высокий риск отек педали. Увеличение дозы амлодипина (более 5 мг) было связано с повышенная вероятность возникновения отека педали, но статистически это не так. значительный (отношение шансов = 2.804, CI = 0,423-18,584, P = 0,285). Возраст пациентов и другие факторы не имеют существенного отношения к вероятности развивающийся отек стопы.

    Обсуждение

    БКК обычно назначают антигипертензивные препараты как при впервые возникшей гипертензии. и для длительного контроля гипертонии. DHP — это распространенный выбор антигипертензивный препарат в качестве монотерапии или комбинированной терапии среди клиницистов. Некоторые антагонисты кальция DHP, такие как нифедипин и амлодипин, более склонны к вызывают вазодилататорный отек. 7 Амлодипин — самый популярный БКК в США, входящий в состав Список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения, но отек педали является его основным недостаток. 8-10 Отек педали считается, что это связано с нарушением нормального вазоконстрикторного рефлекса, как а также являясь частью его очень сложной природы, последовательной фармакологический эффект, подробный механизм, лежащий в основе которого до сих пор полностью не изучен. 11 Хотя нет масштабного обобщенного исследования, показывающего общенациональный рецепт Как и в случае с Непалом, диффузные исследования, проведенные как в сельских, так и в городских условиях, показали, что БКК как наиболее часто назначаемый и эффективный класс лекарств. 12-14

    Сосудорасширяющий отек в нашем исследовании наблюдался в 15,6% случаев. Точно так же один метаанализ выявил, что у 12,3% пациентов, принимавших DHP, развились периферические отеки, в то время как присутствовал у 3,1% пациентов с артериальной гипертензией, принимавших не DHP. 15 Другое клиническое испытание, сравнивающее возникновение отека педали при использовании рацемического амлодипин и S-амлодипин чаще встречаются с рацемическим вариантом, чем с S-амлодипин — 46,5% и 31,4% от общего числа потребителей наркотиков. 16 Среди обследованных пациентов использовали 5, 7.5 или 10 мг амлодипина повседневная. По сравнению с группой, получавшей 5 мг или меньше, отек был значительно уменьшен. связаны ( P = 0,019) с группой дозы более 5 мг. Предыдущий исследования проиллюстрировали зависимость дозы от частоты возникновения отеков. В Частота возникновения периферических отеков среди пациентов с гипертонической болезнью, принимающих БКК, варьируется в зависимости от литературе из-за его дозозависимого характера и среди различных БКК. 3,4,11 Хотя некоторые исследования предполагают побочные эффекты более выражены у пациентов женского пола, некоторые исследования не показали существенные различия между пациентами-мужчинами и пациентами-женщинами. 16 Это исследование придерживается последнего и не показывает значимой связи в зависимости от пола пациентов, P > 0,05. Некоторые исследования выполнены ранее предлагать комбинированную терапию с ИАПФ / БРА и одновременное применение БРА или ИАПФ способствует уменьшению побочных эффектов, в том числе периферических сосудов. отек у пациентов даже до уровня половины назначенной дозы (особенно с легкая артериальная гипертензия). 5,11,17,18

    Предполагается, что лежащий в основе механизм связан со способностью ИАПФ / БРА противодействовать изменениям кровообращения, вызываемым БКК, вызывающим отек. 17 Но, в настоящем исследовании, одновременное использование ИАПФ / БРА, типа использованный амлодипин (S-изомер), возраст и пол пациента не имели связи ( P > 0,05) с сосудорасширяющим отеком. Напротив, предыдущие исследования показали связь между частотой возникновения вазодилататорного отека среди пожилые пациенты. 5 Отек педали чаще встречается при монотерапии БКК; так что, это рекомендуется использовать комбинированную терапию либо с БРА, либо с ИАПФ. 1 Это не только уменьшает отек педали, но и комбинированная терапия более эффективна. эффективнее, чем монотерапия БКК, для поддержания оптимального артериального давления в гипертоники. 19 Это исследование также показало повышенную частоту отека педали у тех, кто принимали амлодипин более 5 лет по сравнению с теми, кто использовал его в течение меньшего периода времени ( P <.001). Исследования выполненные в прошлом, показали увеличенную продолжительность использования CCB с увеличением частоты отек педали, частота возникновения которого обычно снижается с шестого месяца и далее. 2 Эти результаты нельзя обобщить на всей территории Непала из-за его небольшого размера. размер выборки, но, чтобы заключить ассоциацию дальше, большая выборка, контролируемая, и необходимо исследование на национальном уровне.Хотя отек педали воспринимается менее серьезный побочный эффект этого препарата, он оказался неприятным для многих пациентов с процент вывода от 5% до 9,3%. 15,20 Медицинские работники должны внимательно наблюдайте за пациентами при введении БКК, таких как амлодипин. Рано выявление, прекращение приема лекарственного препарата и назначение альтернативного гипертонический агент может улучшить состояние пациента.

    Заключение и актуальность

    В этом исследовании сделан вывод о том, что у значительного числа пациентов, принимающих антигипертензивные при приеме лекарств развился дозозависимый отек педали.Сосудорасширяющий отек в этом исследовании был связан с наличием других сопутствующих заболеваний, дозой амлодипина и продолжительность, возраст, пол, тип амлодипина и одновременное применение ИАПФ / БРА не были связаны. При сопутствующих заболеваниях, большей продолжительности и более высокой дозе амлодипин, повышается вероятность отека стопы. В этой статье добавлена ​​информация о распространенности отек педали у лиц с гипертонией, принимающих амлодипин, и взаимосвязь между педалями отек и другие переменные.

    Дополнительный материал

    Data_collection_Tool — Дополнительный материал для педали, индуцированной амлодипином Отек и его связь с другими переменными у пациентов третичного уровня Больница Катманду, Непал:

    Дополнительный материал, Data_collection_Tool for Amlodipine-индуцированный отек педали и его связь с другими переменными у пациентов в больнице третичного уровня Катманду, Непал Ситарам Хадка, Ринку Джоши, Дхан Бахадур Шрестха, Дришти Шах, Ниродж Бхандари, Магина Махарджан и Серен Стхапит в Journal of Pharmacy Технология

    Сноски

    Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследование, авторство и / или публикация этой статьи.

    Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикация этой статьи.

    Дополнительные материалы: Дополнительные материалы к этой статье доступны в Интернете.

    ORCID ID: Дхан Бахадур Шреста https://orcid.org/0000-0002-8121-083X

    Ссылки

    1. Малакко Э., Вари Н., Капуано В. и др. Рандомизированный, двойной слепой, активно-контролируемый, сравнение валсартана и амлодипина в параллельных группах при лечении изолированная систолическая гипертензия у пожилых пациентов: Вал-сист изучение.Clin Ther. 2003; 25: 2765-2780. DOI: 10.1016 / S0149-2918 (03) 80332-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Messerli FH. Сосудорасширяющий отек: частый побочный эффект гипотензивных средств. терапия. Curr Cardiol Rep. 2002; 4: 479-482. doi: 10.1007 / s11886-002-0110-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Sica DA. Периферический отек, связанный с блокатором кальциевых каналов: может ли это быть решено? J Clin Hypertens (Гринвич). 2003; 5: 291-294, 297. doi: 10.1111 / j.1524-6175.2003.02402.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Мессерли Ф.Х., Фенг З., Михалевич Л. Сосудорасширяющий отек: синергетический эффект высоких доз кальция Комбинированная терапия антагонистами и ингибиторами АПФ. Am J Гипертензии. 1999; 12: 121A. DOI: 10.1016 / S0895-7061 (99) 80424-5 [CrossRef] [Google Scholar] 5. Сангам К., Девиредди П., Конуру В. Блокаторы кальциевых каналов, индуцированные периферическими отек. Int J Pharm Sci Res. 2016; 7: 290-293. [Google Scholar] 6. Густафссон Д. Микрососудистые механизмы, участвующие в отеке антагонистов кальция формирование. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 10 (доп. 1): S121-S131.DOI: 10.1097 / 00005344-198710001-00023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Эллиотт WJ, Быстрика EA. Периндоприла аргинин и безилат амлодипина при артериальной гипертензии: a оценка безопасности. Экспертное мнение Drug Saf. 2018; 17: 207-216. DOI: 10.1080 / 14740338.2018.1397129 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Шетти К., Шетти Р., Рао П. и др. Сравнение уровней ренина в плазме, вазопрессин и предсердный натрийуретический пептид при гипертоническом амлодипине индуцированный отек стопы, отсутствие отека и лечение цилнидипином пациенты.J Clin Diagn Res. 2017; 11: FC05-FC08. doi: 10.7860 / JCDR / 2017 / 25097.9958 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Педринелли Р., Делль’Омо Дж., Мелилло Э., Мариани М. Амлодипин, эналаприл и зависимый отек ног в эссенциальном гипертония. Гипертония. 2000; 35: 621-625. doi: 10.1161 / 01.HYP.35.2.621 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Дахал П., Махарджан Л., Дахал Б., Гупта К. Оценка схемы назначения при гипертонии и диабете пациенты, посещающие частную больницу третичного уровня муниципалитета Дхаран, Непал.Sunsari Tech Coll J. 2015; 2: 44-47. doi: 10.3126 / stcj.v2i1.14798 [CrossRef] [Google Scholar] 13. Ядав Р.К., Сингх А., Сигдел М. и др. Схема использования гипотензивных препаратов при клиника отдаленной деревни Непала. Int J Health Sci Res. 2015; 5: 185-189. [Google Scholar] 14. Хумагаин С., Кодзю Р. Эффективность различных гипотензивных препаратов среди непальцев Население. Катманду Univ Med J. 2015; 51: 212-215. doi: 10.3126 / kumj.v13i3.16806 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Макани Х., Бангалор С., Ромеро Дж. И др.Периферический отек, связанный с кальциевым каналом блокаторы: заболеваемость и частота отмены — метаанализ рандомизированных испытания. J Hypertens. 2011; 29: 1270-1280. doi: 10.1097 / HJH.0b013e3283472643 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Galappatthy P, Waniganayake YC, Sabeer MI, Wijethunga TJ, Galappatthy GK, Ekanayaka RA. Отек ног при применении (S) -амлодипина по сравнению с обычным амлодипином, вводимым в тройная терапия гипертонии: рандомизированный двойной слепой контролируемый клиническое испытание. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 168.doi: 10.1186 / s12872-016-0350-z [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Фогари Р., Зоппи А., Дероса Г. и др. Влияние добавления валсартана к амлодипину на отек голеностопного сустава и давление подкожной клетчатки при гипертонической болезни. пациенты. J Hum Hypertens. 2007; 21: 220-224. doi: 10.1038 / sj.jhh.1002140 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Опарил С., Крайсант С.Г., Мелино М, Ли Дж., Карки С., Хейрман Р. Долгосрочная эффективность комбинации амлодипина и олмесартана медоксомил ± гидрохлоротиазид у пациентов с артериальной гипертензией, стратифицированных по возраст, раса и диабетический статус: дополнительное исследование ТРЕНЕРА испытание.J Hum Hypertens. 2010; 24: 831-838. doi: 10.1038 / jhh.2010.16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. де ла, Сьерра А. Смягчение отека, связанного с блокатором кальциевых каналов, у артериальная гипертензия антагонистами ренин-ангиотензиновой системы. J Hum Hypertens. 2009; 23: 503-511. DOI: 10.1038 / jhh.2008.157 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Weir MR. Частота образования отека стопы при применении дигидропиридина кальция блокираторы каналов: проблемы и практическое значение. J Clin Hypertens (Гринвич).2003; 5: 330-335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    Отек ноги — обзор

    Человек

    В производственных условиях агенты, блокирующие кальциевые каналы, могут вызывать раздражение глаз, дыхательной системы и кожи.

    Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось после приема блокаторов кальциевых каналов, включают запор, тошноту, головную боль, сыпь, отек (ноги), гипотонию, сонливость, головокружение и сексуальную дисфункцию. Сообщалось также о гепатотоксичности и разрастании десны.Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) могут усугубить ранее существовавшую сердечную недостаточность из-за их отрицательного хронического и инотропного воздействия на сердце.

    Многие из клинических побочных эффектов, связанных с блокаторами кальциевых каналов, в основном имеют сердечно-сосудистую природу. Из-за своего влияния на проводимость блокаторы кальциевых каналов могут вызывать различные аритмии (синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, узловые ритмы, электрическая активность без пульса и асистолия).Глубокая гипотензия может возникнуть после отравления блокаторами кальциевых каналов (из-за их сосудорасширяющих свойств). Может возникнуть почечная недостаточность, вторичная по отношению к снижению почечной перфузии. Неврологическая токсичность блокаторов кальциевых каналов, скорее всего, вторична по отношению к их сердечно-сосудистым эффектам. Наиболее частыми неврологическими эффектами являются летаргия и кома. Судорожная активность наблюдалась также после передозировки блокаторами кальциевых каналов. Метаболические эффекты, связанные с передозировкой блокатора кальциевых каналов, включают метаболический ацидоз, гипергликемию и гипокалиемию.Сообщалось также о гиперкалиемии.

    Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) снижают метаболизм некоторых совместно вводимых лекарств (например, карбамазепина, симвастатина, аторвастатина и ловастатина), вызывая увеличение воздействия и потенциальную токсичность. Употребление грейпфрутового сока за 2 часа до или через 4 часа после приема блокаторов кальциевых каналов может вызвать повышение их уровня в плазме и потенциальную токсичность.

    Сравнение безопасности и эффективности амлодипина по сравнению с амлодипином у пациентов с гипертонической болезнью — полный текст

    Амлодипин, как дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов (БКК) третьего поколения, в основном используется в монотерапии или комбинированной терапии гипертонии или стенокардии .

    Отек, один из наиболее частых побочных эффектов препаратов дигидропиридина CCB, может привести к контролю над наркотиками или прекращению приема лекарств.

    Это клиническое исследование направлено на оценку безопасности и эффективности S-амлодипина, который, как оценивается, превосходит амлодипин по аспектам антигипертензивного эффекта и побочных эффектов, при отеках у пациентов с гипертонической болезнью.

    1. Дизайн клинического исследования

      — В данном клиническом исследовании Часть 1 проводится как предварительное исследование с участием 10 субъектов в одном центре, и на основе результатов Части 1 спонсор и главный исследователь определяют, следует ли продолжать часть 2.Поскольку часть 2 является многоцентровым основным исследованием, проведенным по оставшимся 70 предметам, всего 80 предметов были запланированы для Части 1 и Части 2.

    2. Промежуточный анализ

      — Промежуточный анализ проводится после завершения исследования по 10 предметам в едином центре Части 1; анализ проводится по всем конечным точкам, запланированным для этого клинического исследования.

    3. Методы клинического исследования — Во время скрининга субъекты, добровольно подписавшие форму информированного согласия, проверяются на соответствие критериям участия в этом клиническом исследовании.

    После периода вымывания продолжительностью не менее двух недель субъектов, которые удовлетворяют критериям включения / исключения, случайным образом распределяют на две группы (группа S-амлодипина, группа амлодипина). После этого пациенты включаются в исследование, и им перорально вводят исследуемый продукт один раз в день в течение 12 недель, в течение которых они получают в общей сложности пять посещений для тестов, проводимых для оценки эффективности и безопасности.

    (В случае подтверждения права на участие без применения противопоказаний период выведения может быть пропущен, и посещения 1 и 2 могут быть оплачены в тот же день)

    Задержка жидкости часто просто раздражает, но может указывать на серьезное заболевание.

    Если из-за соленых крыльев буйвола ваши ноги опухают, как воздушные шары, у вас может быть отек — жидкость, застрявшая в тканях тела, чаще всего в ступни, щиколотки и голени.Задержка жидкости может вызывать раздражение, но также может указывать на более серьезное состояние.

    Что такое отек?

    Отек иногда вызывается повреждением вен или давлением внутри них, которое вызывает утечку жидкости — плазмы крови, которая в основном состоит из воды — в близлежащие ткани. (В других случаях отек вызывается заболеванием сердца, почек или печени, из-за которого вода накапливается в легких, брюшной полости и других местах.) Жидкость обычно скапливается в ступнях, лодыжках и ногах, но также может распространяться по всему телу. .Отек может исчезнуть за ночь или сохраниться. Тяжесть и продолжительность будут зависеть от вызвавшего ее состояния.

    У задержки жидкости много причин, и не все из них вызывают тревогу, — говорит Энн О’Хара, доцент медицины Вашингтонского университета в Сиэтле. «У многих людей может появиться небольшой отек лодыжки, когда они находятся в длительной поездке на самолете, или у них может появиться отек рук в жаркий день», — говорит О’Хара. «Не о чем беспокоиться, если проблема разрешится в течение дня или двух.

    Периферический отек, термин, обозначающий отек или скопление жидкости в нижних конечностях или руках, может быть вызван такими факторами, как гормональные изменения во время менструации, беременность, длительное стояние или сидение, а также употребление соленой пищи и напитков.

    Одной из частых причин является венозная недостаточность, при которой повреждение клапанов глубоких вен ног препятствует возвращению крови к сердцу. Это заставляет жидкость собираться и скапливаться в ногах и ступнях. Поверхностное варикозное расширение вен также может вызывать отек ног.

    Нестероидные противовоспалительные препараты ибупрофен (Адвил и его аналоги) и напроксен (Алив и его дженерики) могут вызывать или усугублять отек. То же самое можно сказать о лекарствах от диабета пиоглитазон (Actos) и розиглитазон (Avandia). Два класса препаратов для артериального давления также могут иметь такой эффект: блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин (Норваск и его дженерики) и нифедипин (Прокардия и его дженерики), и ингибиторы АПФ, такие как эналаприл (Вазотек и дженерики) и лизиноприл (Принивил и его дженерики). дженерики).Гормоны, такие как эстроген и тестостерон, также могут вызывать отек, а также антидепрессанты, такие как фенелзин (нардил и его дженерики), и такие трициклические препараты, как амитриптилин и нортриптилин.

    Отек часто проходит самостоятельно, обычно через несколько дней, — говорит Норман Каплан, профессор внутренней медицины Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе. «Когда вы спите, организм поглощает лишнюю жидкость», — говорит он, хотя отек может сохраняться у людей, принимающих лекарства от кровяного давления.

    Вы должны беспокоиться, если отек продолжается или усиливается, — предупреждает Каплан, который отмечает, что задержка жидкости, сопровождающаяся одышкой, особенно беспокоит. Это может указывать на скопление жидкости, вызванное опасным для жизни состоянием, таким как сердечная недостаточность или заболевание почек, печени или щитовидной железы. В случае сердечной недостаточности живот, ноги и легкие опухают, потому что сердце слишком слабо, чтобы перекачивать кровь. Это позволяет жидкости накапливаться.

    «У людей с сердечной недостаточностью очень часто жидкость попадает в легкие и вызывает одышку», — говорит Каплан.Заболевание почек может привести к отекам в области голеней и вокруг глаз. При заболевании печени нарушение кровотока приводит к вздутию живота или голеней.

    Пробные методы лечения

    Один из способов борьбы с задержкой жидкости — снизить потребление натрия, говорит Кэтрин Зерацки, диетолог из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота. «Средний американец получает около 3400 миллиграммов натрия в день», — отмечает она. . Это более чем в два раза превышает максимальную суточную дозу в 1500 миллиграммов, рекомендованную Американской кардиологической ассоциацией.

    Если вы подвержены риску отека, вам не нужно ограничивать потребление жидкости, но вам следует избегать сидения или стояния в течение длительного времени. В серьезных случаях врач может назначить мочегонное средство для уменьшения отека. Будьте осторожны с пищевыми добавками, которые называют «натуральными» диуретиками, потому что их эффективность часто не доказана, предупреждает Зерацкий, и они могут иметь побочные эффекты и взаимодействовать с другими лекарствами.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *