Стандарт лечения ревматоидного артрита: Рязанский Государственный Медицинский университет имени академика И.П.Павлова

07.12.1999 alexxlab

Содержание

Метотрексат «Золотой стандарт» лечения ювенильного ревматоидного артрита Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Обзор литературы

Е.И. Алексеева1’ 2, С.И. Валиева1, Т.М. Бзарова1, Р.В. Денисова1

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

2 Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова

Метотрексат — «золотой стандарт» лечения ювенильного ревматоидного артрита

Контактная информация:

Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, декан ФППО педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-02-97 Статья поступила: 11.01.2011 г., принята к печати: 01.02.2011 г.

В статье представлен обзор литературы последних лет об эффективности и безопасности метотрексата в лечении ювенильного артрита. Показано, что применение меторексата в дозе 15 мг/м2 поверхности тела в неделю позволяет значительно снизить воспалительную активность ревматоидного процесса, а иногда и индуцировать клиниколабораторную ремиссию заболевания. Для достижения максимального эффекта предпочтительно подкожное или внутримышечное введение препарата.

Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, дети, лечение, метотрексат.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — тяжелое системное деструктивно-воспалительное заболевание суставов, основой которого является хронический пролиферативный синовит, поражение внутренних органов и систем. Многолетнее персистирование воспаления приводит к постепенному разрушению структур суставов и периартикулярных тканей. В течение первых 5 лет болезни более 40% больных ЮРА становятся инвалидами [1-2]. Кроме того, многими авторами сообщается, что ЮРА уменьшает продолжительность жизни больных в среднем на 10 лет, хотя при контролируемом многолетнем лечении она может быть сопоставима с популяционными значениями [3].

ЮРА — болезнь с неизвестной этиологией, чрезвычайно сложным многокомпонентным патогенезом [3-6]. Предполагается возможное триггерное действие инфекции. Так, существуют предположения, что цитотоксиче-ский ответ Т лимфоцитов против чужеродного (бактериального или вирусного) антигена, располагающегося в ткани сустава, приводит к формированию антител, перекрестно реагирующих с собственными антигенами суставов [3]. Согласно другой гипотезе, в лимфоцитах синовиальной оболочки в результате активной пролиферации нарастает частота мутаций, что приводит к формированию пула клеток с измененным генотипом [3]. Такие мутировавшие лимфоциты воспринимают

Ye.I. Alekseyeva1, 2, S.I. Valiyeva1, T.M. Bzarova1, R.V. Denisova1

1 Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Methotrexate — «gold standard» of juvenile rheumatoid arthritis treatment

The article presents the literature review of recent publications on efficacy and safety of methotrexate in treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Administration of methotrexate 15 mg/m2 of body surface weekly results in significant decrease of inflammatory activity of rheumatoid process and in several cases in induction of clinical and laboratory remission of the disease. Maximal effect can be achieved via subcutaneous or intramuscular injection.

Key words: juvenile rheumatoid arthritis, children, treatment, methotrexate.. Под действием ИЛ 4, выделяемого мононуклеарами, происходит дифференцировка ТИ0 в ТИ2 и активация гуморального звена иммунитета. В свою очередь, ТИ2 лимфоциты синтезируют ИЛ 4, 6, 10 и некоторые другие биологически активные молекулы [3, 4].

Активированные макрофаги и синовиоциты продуцируют также ИЛ 17, который стимулирует выработку других провоспалительных цитокинов — ИЛ 1, ФНО а или р, ИЛ 6, 8 [3-5]. Провоспалительные цитокины играют ведущую роль в поддержании хронического воспаления, деструкции хряща и кости у больных ЮРА. ИЛ 1 и ФНО а стимулируют пролиферацию синовиоцитов, дифференцировку и активацию остеокластов, также активируют клетки эндотелия, вызывая выход мононуклеаров из сосудистого русла и развитие их в остеокласты. Под действием ИЛ 1 и ФНО а остеокласты, фибробласты и хондроциты синтезируют простагландин Е2, а также большое количество протеолитических ферментов и активных соединений кислорода, что приводит к деструкции хрящевой и костной ткани суставов. Биологические эффекты ИЛ 1 и ФНО а приводят к нарушению репаративных процессов в тканях суставов [3-5]. Кроме того, в последних исследованиях показано влияние этих цитокинов на белковый обмен, что проявляется в преобладании катаболических процессов над анаболическими и приводит к потере мышечной массы и развитию кахексии у больных ЮРА [3-5].

При ЮРА отмечается снижение численности субпопуляции ТИ2 и, соответственно, изменение соотношения ТИ1/ТИ2 в сторону ТИ1 по сравнению со здоровыми детьми. Также отмечается сниженная продукция противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ 4. Некоторыми авторами предполагается, что в основе развития ЮРА может лежать генетически детерминированное изменение соотношения ТИ1/ТИ2 в сторону ТИ1 [5].

Для лечения ЮРА используется большое количество препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [6]. К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (для орального, внутривенного и внутрисуставного применения), классические иммунодепрессанты (медленно действующие противоревматические средства) [6-9]. НПВП, обладая умеренным противовоспалительным и анальгезирующим эффектом, как правило, являются первыми препаратами, назначаемыми в дебюте заболевания. Однако длительная терапия НПВП имеет лишь вспомогательное симптоматическое значение, не предотвращая развития костно-хрящевой деструкции и функциональной недостаточности суставов [6, 7]. Вместе с тем применение НПВП часто сопряжено с рядом побочных эффектов со стороны ЖКТ, печени и почек. При нали-

чии выраженных системных проявлении применение НПВП повышает риск развития синдрома активации макрофагов [1, 2].

Глюкокортикоиды (ГК) до настоящего времени остаются самыми мощными из существующих препаратов с противовоспалительным действием. Однако длительное лечение ГК per os не предотвращает рецидивирования системных проявлений, прогрессирования суставного синдрома, развития костно-хрящевой деструкции и функциональной недостаточности суставов, а также не снижает общевоспалительную и иммунологическую активность ревматоидного процесса [7]. Длительное лечение ГК приводит к развитию тяжелых, часто необратимых, побочных эффектов, в частности угнетению системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники и формированию нанизма. Показано, что низкорослость у больных ЮРА является не только результатом влияния неблагоприятных факторов терапии ГК, но и факторов болезни (ранний дебют — до 7-летнего возраста — по типу системного или полиартикулярного варианта ЮРА, персистирующая высокая активность и непрерывное рецидивирование болезни) [2, 7]. Таким образом, терапия ГК per os усугубляет риск развития нанизма у самого тяжелого контингента больных ЮРА.

Основой патогенетического подхода к лечению ЮРА является назначение иммуносупрессивной терапии [6-9]. Среди иммуносупрессивных препаратов особое место занимает метотрексат, первое сообщение о применении которого для лечения больных ревматоидным артритом появилось в 1972 г. [10]. В последние годы метотрексат стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека (табл. 1). Метотрексат относится к группе антиметаболитов. По структуре препарат близок к фолиевой (птероилглю-таминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную в 4-м положении пте-ридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты [10-12]. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов — диги-дрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов метотрексата является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют важное значение в реализации биологической активности метотрексата. Эти метаболиты в отличие от «нативного» метотрексата оказывают ингибирующее действие не только на ДГФ, но на «дистальные» фолат-зависимые ферменты, включая тимидилатсинте-тазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. [11].

Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз метотрексата (100-1000 мг/м2 поверхности тела) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных [10, 11]. Напротив, при использовании низких доз метотрексата, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР. Это ведет к избыточ-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 1

Обзор литературы

Заболевания Наблюдения

контролируемые только открытые только клинические

Ревматические

Ревматоидный артрит +

Псориатический артрит +

Болезнь Рейтера + +

Анкилозирующий спондилоартрит + +

Болезнь Стила взрослых +

Ювенильный артрит +

Системная красная волчанка + +

Полимиозит/дерматомиозит + +

Системная склеродермия + +

Синдром Шегрена +

Гранулематоз Вегенера + +

Гигантоклеточный артериит/ревматическая полимиалгия + +

Болезнь Бехчета + +

Болезнь Такаясу + +

Гангренозная пиодермия +

Множественный ретикулогистиоцитоз +

Синдром Когана +

Неревматические

Псориаз +

Болезнь Крона + +

Склерозирующий холангит +

Первичный билиарный цирроз +

Саркоидоз + +

Бронхиальная астма +

ному накоплению аденозина — пуринового нуклеозида, образующегося после внутриклеточного расщепления АТФ, обладающего способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции [12].

Приведенные выше данные позволяют рассматривать метотрексат, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуно-супрессивный) агент, а как представителя нового класса

НПВП, противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2). Некоторые фармакологические эффекты метотрексата могут быть связаны с его влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях [2, 10-12].

Таблица 2. Эффекты метотрексата и аденозина

Эффекты Метотрексат Аденозин

ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8 і і

ФНО а і

Супероксидные радикалы і і

Металлопротеиназы і і

Рецепторы цитокинов і і

Прилипание нейтрофилов к эндотелию капилляров і і

Противовоспалительный эффект метотрексата был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита; артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита [10]. В клинических исследованиях было показано, что при использовании метотрексата клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков [11]. Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез «иммунорегуляторных» и «противовоспалительных» цито-кинов [12]. В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами метотрексата происходит переключение синтеза цитокинов с ТИ1 (ИЛ 2, интерферона 7) на ТИ2 типа (ИЛ 10). Это предположение позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых ТИ1-зависимых заболеваниях человека, таких как ревматоидный артрит [12]. Другой точкой приложения эффектов метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназы и стромелизина), играющих важную роль в деструкции суставов при ревматоидном артрите. Наконец, совсем недавно получены дан-

ные о том, что in vitro метотрексат стимулирует диффе-ренцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения противовоспалительных цитокинов (растворимого антагониста ИЛ 1 и рФНО-75р) и ингибирование синтеза ИЛ 1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов противовоспалительного действия метотрексата связан с подавлением рекрутирования незрелых и «воспалительных» моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях [10, 11].

В начале 80-х гг. ХХ века были предприняты многочисленные открытые и плацебоконтролируемые испытания для изучения эффективности и безопасности этого препарата [12-15]. Результаты этих испытаний показали, что метотрексат в дозе 7,5-25 мг в неделю был эффективнее плацебо; в последующих исследованиях была также доказана его эффективность в сравнении с другими медленно действующими противоревматическим средствами — препаратами золота, ауранофином, азатио-прином. Клинический эффект метотрексата развивался значительно раньше (в сроки между 3 и 8-й нед), чем при применении других базисных препаратов, достигал максимума к 3-6-му мес и имел четкую зависимость от дозы препарата. Отмена метотрексата приводила к обострению заболевания, развивавшемуся через 4-8 нед после

Обзор литературы

прекращения лечения. Одним из главных достоинств метотрексата является возможность его приема в течение длительного времени без развития тяжелых побочных эффектов [12-15]. В 1988 г. препарат был зарегистрирован в США для лечения ревматоидного артрита взрослых [10].

Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5-10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных [10-15].

В детской ревматологической практике для лечения ЮРА метотрексат стал применяться с 1983 г. в дозах 10 мг/м2 поверхности тела в неделю [16]. Клинические исследования эффективности метотрексата при ЮРА свидетельствовали об эффективности препарата через несколько недель приема и хорошей переносимости у пациентов, которые раньше отвечали только на терапию глюкокортикоидами [17-19]. Рандомизированные сравнительные исследования показали, что метотрексат более эффективнее, чем плацебо. Благодаря полученным результатам препарат был одобрен в США и странах Европы для лечения ЮРА [20, 21].

В одном из исследований приняло участие 127 пациентов в возрасте младше 18 лет, средний возраст составил 10,1 лет, средняя продолжительность болезни — 5,1 г. Пациенты были разделены на 3 группы: 46 больных в группе А получали метотрексат в дозе 10-15 мг/м2 поверхности тела в неделю, 40 детей в группе В — метотрексат в дозе 5 мг/м2, 41 ребенок в группе С получал плацебо в течение 6 мес [20]. В исследовании был разрешен прием не более двух НПВП и преднизолона в дозе до 10 мг/сут: исходно в группе А преднизолон получали 15 (33%), в группе В — 14 (37%), в группе С — 14 (34%) больных. Через 6 мес зарегистрировано улучшение у 114 детей; в группе А — у 63% детей, группе В — у 32% и группе С — у 36% пациентов (р = 0,013). За время исследования были зарегистрированы такие нежелательные явления, как стоматит, головная боль, боль в животе, тошнота. Трем пациентам метотрексат был отменен в связи с повышением концентрации АЛТ и АСТ, гематурией. Таким образом, результаты данного исследования показали, что метотрексат в дозе 10-15 мг/м2 поверхности тела в неделю достоверно эффективней, чем в дозе 5 мг/м2 и плацебо [20].

В другом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовало 88 детей с ЮРА в возрасте младше 16 лет [21]. Дети получали плацебо или метотрексат в дозе 15 мг/м2 поверхности тела в нед с постепенным повышением дозы до 20 мг/м2 поверхности тела в нед в течение 2 мес. Результаты исследования показали, что через 8 мес терапии в группе детей, лечившихся метотрексатом, зарегистрировано улучшение по трем из шести педиатрических критериев АКР (СОЭ, оценка состояния здоровья врачом и родителями по визуальной аналоговой шкале) по сравнению с плацебо (р = 0,006). По числу нежелательных явлений между группами детей, получавших метотрексат или плацебо, статистически значимых различий не выявлено [21]. Представляет интерес двойное слепое рандомизированное исследование эффективности метотрексата и лефлуномида у 94 детей с ЮРА. Была доказана эффективность обоих препаратов, однако метотрексат оказался более эффективным по педиатрическим критериям АКР [22].

Необходимо отметить дозозависимый эффект метотрексата. В исследовании N. Ruperto и соавт. у детей с ЮРА сравнивалась эффективность метотрексата в различных дозах [23]. У 80 из 595 пациентов, лечившихся метотрексатом в дозе 8-12,5 мг/м2 поверхности тела в неделю, не было зарегистрировано даже 30% улучшения по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР). Эту группу разделили на две подгруппы: детям из первой подгруппы (п = 40) дозу метотрексата повысили до 15-20 мг/м2 поверхности тела в неделю, второй подгруппы (п = 40) — до 30-40 мг/м2. Препарат вводился подкожно или внутримышечно. Через 6 мес лечения не было выявлено статистически значимых различий между группами по эффективности и безопасности метотрексата. Таким образом, результаты исследования показали, что оптимальной в терапии детей с ЮРА является доза метотрексата не менее 15 мг/м2 поверхности тела в неделю с внутримышечным или подкожным способом введения, а оценивать эффект от терапии метотрексатом необходимо не раньше чем через 9-12 мес лечения [23].

Интерес представляют сравнительные исследования эффективности метотрексата в зависимости от способа введения. В исследовании биодоступности метотрексата чешскими учеными доказано, что у детей предпочтительным является парентеральный способ введения метотрексата в дозе 10-15 мг/м2 поверхности тела в неделю над пероральным [24]. В другом исследовании проводилась оценка эффективности подкожного введения метотрексата у детей с недостаточным ответом на пероральный прием. В исследование был включен 61 ребенок с ЮРА (43 девочки, 18 мальчиков; 8 — с системным артритом, 25 — с полиартритом, 14 — с олигоартритом, 5 — с артритом, ассоциированным с энтезитом, 3 — с недифференцируемым артритом). Метотрексат для подкожного введения был назначен 31 ребенку в связи с отсутствием эффекта от перораль-ного приема (у 13), недостаточной эффективностью (у 7) и развитием тошноты (у 18 больных) [25]. Через 3 мес лечения у 76% детей было зарегистрировано улучшение, при этом гепатотоксичность метотрексата была меньше в группе детей, получавших препарат парентерально, чем перорально [25].

Данные о влиянии метотрексата на прогрессирование деструктивных изменений в суставах при ревматоидном артрите несколько разноречивы. В то время как одни специалисты признают его тормозящее влияние на прогрессирование анатомической деструкции в суставах при суставных вариантах ЮРА, другие отмечают нарастание деструктивных изменений в суставах несмотря на клиническое улучшение на фоне приема препарата [26].

Метотрексат эффективен не только для лечения артрита, но и ревматоидного увеита [27, 28]. В ретроспективное исследование было включено 25 детей с ЮРА, ассоциированным с увеитом. Средняя продолжительность увеита составила 7,8 лет (от 1,8 до 15,8 лет), средний возраст дебюта ЮРА — 7,3 года (от 1,3 до 15,7 лет). Метотрексат был назначен в среднем через 11,4 мес (диапазон от 0 до 12 мес) после выявления увеита. Средняя доза метотрексата составила 15,6 мг/м2 поверхности тела в неделю. Ремиссия увеита развилась через 4,3 мес (1-12), средняя продолжительность ремиссии составила 10,3 мес (3-27). Суммарная продолжительность терапии метотрексатом у всех пациентов составила 661 мес, при этом ремиссия заболевания сохранялась у пациентов в течение 417 из 661 мес. Таким образом, данное

исследование свидетельствует о том, что метотрексат эффективен не только при артрите, но и при ревматоидном увеите [29].

Многолетнее применение метотрексата в ревматологической практике позволило хорошо изучить спектр его побочных эффектов. В настоящее время установлено, что соотношение эффективность/токсичность метотрексата существенно лучше, чем других противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в течение первого года лечения метотрексатом, а в дальнейшем не отмечается кумулирование токсических реакций [1]. В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения метотрексатом, могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• 1 — связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые корригируются при назначении фолиевой или фолиниковой кислот;

• 2 — «идиосинкразические» или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения;

• 3 — связанные с накоплением полиглютаминирован-ных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения метотрексатом (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5-50 мг в сутки. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция — синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофо-латредуктазе отсутствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз метотрексата, и используется как антидот при токсических реакциях на метотрексат и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата [1]. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований, при назначении фолиевой кислоты в течение первых 6 мес лечения метотрексатом частота гастроэнтерологических побочных явлений снижается на 70% [1].

Терапевтические возможности метотрексата в лечении ЮРА не исчерпываются его применением в качестве монотерапии в стандартных дозах [30, 31]. На сегодняшний день он считается идеальным препаратом для комбинированной иммуносупрессивной терапии. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии меторексатом и циклоспорином, который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В исследованиях было установлено, что сочетанный прием метотрексата и циклоспорина приводит к повышению концентрации метотрексата в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного его метаболита (7-ОН-МТ) на 80% [32]. При этом какого-либо изменения метаболизма самого циклоспорина не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии метотрексатом и циклоспорином наблюдается новый, ранее не известный тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия метотрексата, а с другой — ослаблять побочные

реакции, обусловленные накоплением токсического метаболита 7-ОН-МТ [32].

Эффективность комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом оказалась выше, чем монотерапии каждым из этих препаратов в отдельности, а также монотерапии сульфасалазином [31]. Некоторые исследователи находят комбинацию циклоспорина с метотрексатом одной из наиболее многообещающих среди различных схем комбинированной базисной терапии при тяжелом ревматоидном артрите взрослых и ЮРА [33]. Сообщают о достижении 20, 50 и 70% улучшения и ремиссии у достоверно большего числа больных по сравнению с группами монотерапии, а также о значительной способности комбинированной терапии циклоспорина с метотрексатом приостанавливать прогрессирование анатомической деструкции в суставах [33].

Во взрослой ревматологической практике был предпринят ряд исследований по сравнению эффективности комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом с эффективностью монотерапии каждым из препаратов у больных ревматоидным артритом [1]. Так, по данным Р. Tugwell и соавт., назначение комбинации циклоспорина с метотрексатом больным тяжелым ревматоидным артритом, рефрактерным к монотерапии метотрексатом, приводило к статистически значимому снижению числа припухших и болезненных суставов, снижению активности заболевания как по оценке врача, так и самого пациента [34]. А. Marchesoni и соавт. приводят данные исследования, в котором больные ранним ревматоидным артритом (продолжительностью болезни не более 2 лет), не получавшие ранее медикаментозного лечения, были разделены на две группы. Одной группе была назначена комбинированная терапия циклоспорином в дозе 3-4 мг/кг/сут и метотрексатом в дозе 10-20 мг/м2 поверхности тела в неделю, другой — монотерапия метотрексатом в той же дозе. В группе комбинированной терапии частота достижения 70% улучшения по критериям АКР была в 2,5 раза выше, чем в группе монотерапии метотрексатом. Более того, результаты 12-месячного наблюдения позволяют говорить о значительной способности комбинированной терапии циклоспорина с метотрексатом тормозить процесс анатомической деструкции суставов: в группе метотрексата нарастание числа эрозий и степени сужения суставных щелей оказалось примерно в 2,5 раза выше, чем в группе комбинированной терапии [35]. G. F. Ferraccioli и соавт. приводят данные о том, что комбинированная терапия циклоспорином и метотрексатом эффективнее, чем монотерапия каждым из этих препаратов в отдельности, и снижает воспалительную активность заболевания у больных ранним ревматоидным артритом [36]. A. H. Gerards и соавт. сообщают о том, что назначение комбинации циклоспорина с метотрексатом достоверно лучше приостанавливает прогрессирование анатомической деструкции в суставах у больных ревматоидным артритом по сравнению с монотерапией циклоспорином [37]. В исследовании Р. Sarzi-Puttini и соавт. сравнивались эффективность комбинированной терапии циклоспорином и метотрексатом с монотерапией циклоспорином и комбинированным лечением циклоспорином и гидроксихлорохином у больных ранним тяжелым ревматоидным артритом. Анализ результатов исследования показал, что комбинированный прием циклоспорина с метотрексатом обеспечивал лучший контроль над клиническими симптомами заболевания и значительно эффективнее снижал скорость анатомической деструкции суставов по сравнению с двумя другими режимами терапии [38].

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 1

Обзор литературы

В детской ревматологической практике исследования по сравнению эффективности комбинированного лечения циклоспорином и метотрексатом с эффективностью монотерапии одним из препаратов единичны. Так, лишь А. Ravelli и соавт. приводят данные проведенного исследования, в котором 17 больным ЮРА, рефрактерным к терапии метотрексатом в дозе 15-25 мг/м2 поверхности тела в неделю, была назначена комбинированная терапия циклоспорином и метотрексатом. Перед началом комбинированного лечения у всех пациентов отмечался активный полиартрит. На фоне терапии в сроки от 6 до 30 мес 30 и 70% улучшение было зарегистрировано у 47 и 29% больных, соответственно [39]. К сожалению, в данном исследовании комбинированная терапия циклоспорином и метотрексатом была назначена небольшому числу больных суставными вариантами ЮРА. Между тем возможное использование этой комбинации у детей с системными вариантами ЮРА имеет особое значение, поскольку именно системные проявления болезни считаются угрожающими для жизни. Их наличие служит фактором риска развития тяжелого инвалидизирующего поражения суставов, и лишь циклоспорин признается препаратом, контролирующим системные проявления заболевания.

В ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН накоплен уникальный опыт применения метотрексата в различных дозовых режимах у больных ЮРА [40]. Нами проводилась оценка эффективности пульс-терапии метотрексатом в дозе 50 мг/м2 поверхности тела в неделю у больных тяжелым системным вариантом ЮРА. В исследование было включено 80 детей (32 мальчика и 48 девочек). Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от характера иммуносупрессивной терапии. В основную группу вошло 40 пациентов с системным вариантом ЮРА, получавших циклоспорин в дозе 3,5-4,0 мг/кг массы тела в сутки, и пульс-терапию метотрексатом в дозе 50 мг/м2 поверхности тела в неделю. Группу сравнения составили 40 больных с системным вариантом ЮРА, получавших комбинированную терапию циклоспорином в дозе 3,5-4,0 мг/кг массы тела в сутки и метотрексат в стандартной дозе (не более 15 мг/м2 поверхности тела в неделю). Результаты исследования показали, что у 65% пациентов основной группы через 3 мес от начала терапии была зафиксирована стадия неактивной болезни, у 20% пациентов активность заболевания соответствовала I степени, и лишь у 15% больных сохранялась II степень активности заболевания. В дальнейшем у больных, продолжающих лечение, наблюдалось снижение общей активности процесса: через 6 мес после начала комби-

нированной терапии клинико-лабораторная ремиссия отмечалась у 70% пациентов, I степень активности заболевания — у 20%, II степень активности — у 15% больных [40].

Внедрение в практику ревматолога новой группы препаратов — генно-инженерных биологических агентов, в первую очередь ингибиторов ФНО а, также позволило оценить метотрексат как идеальный препарат для комбинированной терапии [41-43]. Выявлено синергическое действие метотрексата и антител к ФНО а, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синергического действия может быть связана со способностью метотрексата снижать иммуногенность антител [43]. Результаты крупных рандомизированных исследований показывают, что частота стойкой ремиссии при лечении комбинацией метотрексата с каждым из блокаторов ФНО а (инфликсимабом, адалимумабом и этанерцептом) при наблюдении в течение 2-3 лет была сопоставима и составляла около 50% [44-46]. В настоящее время доказано, что комбинация метотрексата с препаратом растворимых рецепторов к ФНО а усиливает эффективность терапии и увеличивает процент больных ЮРА, достигших ремиссии [47].

Заключение

Широкое использование метотрексата в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) явилось одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости немногим уступает внедрению в практику ГК и НПВП. Применение метотрексата для лечения ревматоидного артрита позволило изменить прогноз этого тяжелого инвалидизирующего заболевания. На сегодняшний день метотрексат признан «золотым стандартом» лечения ревматоидного артрита и эффективность всех новых препаратов не должна уступать эффективности метотрексата. В результате многочисленных исследований показано, что применение метотрексата в дозе 15 мг/м2 поверхности тела в неделю позволяет значительно снизить воспалительную активность ревматоидного процесса, а иногда и индуцировать клиниколабораторную ремиссию заболевания. Для достижения максимального эффекта целесообразно подкожное или внутримышечное введение препарата. Метотрексат является идеальным препаратом для комбинированной иммуносупрессивной терапии. Обладая синергическим действием, он значительно увеличивает «выживаемость» и эффективность терапии ингибиторами ФНО а, не увеличивая частоту побочных эффектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cassidy J., Petty R. Texbook of paediatric rheumatology, 5th ad. — Elsevier Saunders, 2005.

2. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ревматоидный артрит. Этиология, патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения. — М.: Веди, 2007. — 359 с.

3. Kroot E. J. A., van Leeuwen M. A., van Rijswijk M. H. et al. No increased mortality in patient with rheumatoid arthritis: up to 10 years of follow-up from disease onset // Ann. Rheum. Dis. — 2000; 59: 954-958.

4. Kutukculer N., Caglayan S., Aydogdu F. Study of pro-inflammatory (TNF-alpha, IL-1-alpha, IL-6) and T-cell derived (IL-2, IL-4) cytokines in plasma and synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis: Correlations with clinical and laboratory parameters // Clin. Rheumatol. — 1998; 17: 288-92.

5. Mangge H., Kenzian H., Gallistl S. et al. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis: correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes // Arthritis Rheum. — 1995; 38: 211-20.

6. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е. Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 25-71, 120-140.

7. Fleischmann R. Safety and efficacy of disease-modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthritis andjuvenile rheumatoid arthritis // Expert Opin. Drug. Saf. — 2003; 2 (4): 347-365.

8. Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита // Аутоиммунные болезни. — 2002; 5: 127.

9. Hashkes P. J., Laxer R. M. Medical treatment of juvenile Idiopathic arthritis // JAMA. — 2005; 294 (13): 1671-1684.

10. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. — М.: М-Сити, 1996. — 345 с.

11. Alarcon G. S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13th Edition / еd. W. J. Koopman. — Baltimore, Philadelphia, London: Williams & Wilkins, 1997; 1: 679-98.

12. Cronstein B. N. The mechanism of action of methotrexate // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. — 1997; 23: 739-755.

13. Furst D. E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. — 1997; 36: 1196-1204.

14. Bologna C., Viu P., Picot M. C. et al. Long-term follow-up of 453 rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: an open, retrospective, observational study // Brit. J. Rheumatol. — 1997, 36: 535-540.

15. Scott D. L., Symmons D. P, Coulton B. L., Popert A. J. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years // Lancet. — 1987; 1: 1108-1111.

16. Tambic-Bukovac L., Malcic I., Prohic A. Personal experience with methotrexate in the treatment of idiopathic juvenile arthritis // Rheumatism. — 2002; 49 (1): 20-24.

17. Cassidy J. T. Outcomes research in the therapeutic use of methotrexate in children with chronic peripheral arthritis // J. Pediatr. — 1998; 133: 179-180.

18. Ramanan A. V., Whitworth P., Baildam E. M. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis // Arch. Dis. Child. — 2003; 88: 197-200.

19. Yokota S. Classification and treatment strategy for juvenile idiopathic arthritis // Therapy. — 1999; 81: 766-772.

20. Giannini E. H., Brewer E. J., Kuzmina N. et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children’s Study Group // N. Engl. J. Med. — 1992; 326: 1043-1049.

21. Woo P., Southwood T. R., Prieur A. M. et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis // Arthr. Rheum. — 2000; 43 (8): 1849-1857.

22. Silverman E., Mouy R., Spiegel L. et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2005; 352: 1655-1666.

23. Ruperto N., Murray K. J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. — 2004; 50: 2191-2201.

24. Tukova J., Chladek J., Nemcova D. et al. Methotrexate bioavailability after oral and subcutaneous dministration in children with juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2009; 27 (6): 1047-1053.

25. Alsufyani K., Ortiz-Alvarez O., Cabral D. A. et al. The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate // J. Rheumatol. — 2004; 31 (1): 179-182.

26. Ravelli A., Viola S., Migliavacca D. et al. The extended oligoarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in juvenile idiopathic arthritis // J. Pediatr. — 1999; 135 (3): 316-20.

27. Heiligenhaus A., Mingels A., Heinz C., Ganser G. Methotrexate for uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: value and requirement for additional anti-inflammatory medication // Eur. J. Ophthalmol. — 2007; 17 (5): 743-748.

28. Foeldvari I., Wierk A. Methotrexate is an effective treatment for chronic uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatol. — 2005; 32 (2): 362-365.

29. Chikanza I. C. Juvenile rheumatoid arthritis: therapeutic perspectives // Paediatr. Drugs. — 2002; 4 (5): 335-348.

30. Johnsen V., Forre O., Haga H. J. et al. Combination therapy in rheumatoid arthritis // Tidsskr. Nor. Laegeforen. — 2003; 123 (11): 1511-1513.

31. Dougados M., Combe B., Cantagrel A. et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components // Ann. Rheum. Dis. — 1999; 58: 220-225.

32. Garrood T., Scott D. L. Combination therapy with disease modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis // BioDrugs. — 2001; 15 (8): 543-561.

33. Tugwell P, Pincus T., Yocum D. et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis // N. Eng. J. Rheumatol. — 1995; 333 (3): 137-142.

34. Marchesoni A., Battafarano N., Arreghini M. et al. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporin and methotrexate with methotrexate alone // Rheumatol. — 2003; 42 (12): 1545-1549.

35. Ferraccioli G. F., Gremese E., Tomietto P. et al. Analysis of improvements, full responses, remission and toxicity in rheumatoid patients treated with step-up combination therapy (methotrexate, cyclosporin A, sulphasalazine) or monotherapy for three years // Rheumatol. — 2002; 41: 892-898.

36. Gerards A. H., Landewe R. B. M., Prins A. P A. et al. Cyclosporin A monotherapy versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial // Ann. Rheum. Dis. — 2003; 62: 291-296.

37. Sarzi-Puttini P., D’Ingianna E., Fumagalli M. et al. An open, randomized comparison study of cyclosporine A, cyclosporine A + methotrexate and cyclosporine A + hydroxychloroquine in the treatment of early severe rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. — 2005; 25 (1): 15-22.

38. Ravelli A., Moretti C., Temporini F. et al. Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2002; 20 (4): 569-572.

39. Алексеева Е. И., Валиева С. И., Бзарова Т. М. и др. Эффективность пульс-терапии метотрексатом у больных тяжелым системным ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2008; 7 (1): 29-34

40. St. Clair E. W., van der Heijde D. M., Smolen J. S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. — 2004; 11: 3432-3443.

41. Van der Kooij S. M., Goekoop-Ruiterman Y. P. M., de Vries-Bouwstra J. K. et al. Clinical and radiological efficacy in fourth different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis: 3-year follow-up of the BeSt Study // Ann. Rheum. Dis. — 2007; 66 (2): 91.

42. Van der Kooij S. M., Allaart C. F., de Vries-Bouwstra J. K. et al. Remission induction in Early Rheumatoid Arthritis with initial infliximab and methotrexate therapy: 4-year follow-up data of the disease course after infliximab discontinuation in the BeSt trial // Ann. Rheum. Dis. — 2007; 66 (2): 192.

43. Van der Kooij S. M., Goekoop-Ruiterman Y. P. M., de Vries-Bouwstra J. K. et al. Initial versus delayed treatment with infliximab plus methotrexate in in patients with early rheumatoid arthritis: results from the BeSt Study // Ann. Rheum. Dis. — 2007; 66 (2): 53.

44. Breedveld F., Weisman M., Kavanaugh A. et al. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. — 2006, 54: 26-37.

45. Van der Heijde D., Klareskog L., Rodriguez-Valverde V. et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. two-year clinical and radiographic Results from the TEMPO Study, a double-blind, randomized trial // Arthritis Rheum. — 2006, 54: 1063-1074.

46. Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R. et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1998; 41: 1552-1563.

47. Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group // N. Engl. J. Med. — 2000; 342: 763-769.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 1

Международный стандарт лечения и диагностики ревматоидного артрита — протоколы, методы

Международный стандарт лечения ревматоидного артрита – единый протокол, разработанный в 2013 году для диагностики лечения заболевания. Данный документ включает подробную характеристику патологии и обязательный перечень действий лечащего врача при той или иной её форме. В документе подробно описано лечение в зависимости от формы и стадии ревматоидного артрита, а также действия врача при наличии осложнений, возникающих при длительном течении заболевания.

Общие стандарты диагностики и лечения заболевания

С каждым годом число заболевших ревматоидным артритом увеличивается. Пациенты не всегда обращаются за медицинской помощью по разным причинам. По итогам прошлых лет официальные цифры больных в России составляют порядка 300 тысяч пациентов, страдающих данным заболеванием. Для подсчёта пациентов, не обратившихся за помощью, необходимо эту цифру умножить на 100.

Для постановки диагноза пациенту необходимо пройти обследование по направлению врача. Основания для его назначения – жалобы больного, а также результаты первичного осмотра. Доктор выставляет предварительный диагноз, в котором обычно не указывается стадия развития заболевания и системные проявления ревматоидного артрита. Более подробный диагноз выставляется после сдачи анализов, а также после прохождения инструментального обследования пациента.

Стандарты диагностического подхода при ревматоидном артрите:

Проявление симптомов,
Результаты внешнего осмотра пациента – определение количества воспалённых суставов, степень их поражения, наличие осложнений со стороны других органов,
Анализы лабораторных исследований, подтверждающих артрит,
Наличие характерных признаков болезни при инструментальном обследовании (особенно при рентгенографии или МРТ).

После подтверждения заболевания доктор подберёт соответствующую терапию. Ревматоидный артрит неизлечим, но при своевременно начатом лечении возможно остановить прогрессирование болезни, а также восстановить те изменения в суставах, которые ещё обратимы. Определение методики лечения ревматоидного артрита напрямую зависит от стадии выявленной патологии, а также наличию осложнений и вероятности неблагоприятного прогноза.

В стандартах описаны основные задачи терапии ревматоидного артрита:

Снятие боли и воспаления – при данном условии замедляется разрушение соединительной ткани,
Восстановление ткани суставов, не подвергшейся сильной деструкции – ряд изменений ещё обратимы, и назначение курса некоторых препаратов способствует частичному выздоровлению.

Руководствуясь стандартом, терапия при ревматоидном артрите подразделяется на 2 вида:

Симптоматическая – не является лечением болезни, направлена на снятие симптомов, облегчая страдания больного,
Базисная – обеспечивает полную или частичную ремиссию, восстанавливает ткани суставов, насколько это возможно.

Клинический протокол ревматоидный артрит

Изначально не существовало определённых стандартов обследования пациентов с данной патологией, а классификация рознилось даже в России, СНГ и Западных странах. Ревматоидных артрит – мировая проблема, что заставило ревматологов издать единый документ – «международный протокол Ревматиидный артирт». В России он был утверждён 12 декабря 2013 года под версией «МЗ РК – 2013». После принятия были разработаны единые стандарты лечения болезни, что существенно снизило процент осложнений и способствовало обмену опытом между клиницистами разных стран.

Клинический протокол ревматоидного артрита включает следующие разделы:

Краткое описание болезни, включающие коды разновидностей форм артрита по МКБ-10. Это существенно экономит время доктору для постановки диагноза,
Подробная классификация патологии,
Диагностика,
Дифференциальный диагноз – позволяет исключить заболевания с похожей симптоматикой,
Стандарты лечения.

Внимание!

Данный протокол предназначен для медицинских работников. Пациенты могут использовать его в качестве ознакомления.

Диагностический подход согласно стандарту

В протоколе указаны обязательные диагностические мероприятия, проводимые при подозрениях на ревматоидный артрит, которые подразделяются на две большие группы:

Диагностические назначения до госпитализации – необходимы для предварительного обследования пациента с целью распознавания болезни и её осложнений, угрожающих состоянию больного. В данном случае не ставится цель проводить дифференциацию с другими заболеваниями – этим займутся доктора при госпитализации,
Перечень диагностических методов, проводимых в стационаре – в данном случае больной проходит полное обследование для определения степени активности процесса, выявления формы и стадии патологии, а также обследуется на наличие всех возможных осложнений. На этом этапе проводится дифференциальный диагноз со схожими патологиями для исключения ошибок.

Основные диагностические методы, описанные в протоколе

Согласно стандарту, наибольшую ценность несут следующие результаты:

Анализы крови – повышение СОЭ и лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение С-реактивного белка и ряда ферментов. Также признаком патологии является повышение уровня глобулинов и снижение альбуминов,
Иммунологическое исследование – обнаружение ревматоидного фактора и криоглобулинов,
Рентгенографическое обследование – уменьшение суставной полости, признаки повреждений и деструкции хряща.

Критерии диагностики

Американская лига ревматологов в целях доказательства ревматоидного артрита предложила следующие критерии:

Суставная скованность или затруднение движений не менее часа,
Наличие артрита 3-х и более суставов,
Воспаление мелких суставов верхней конечности,
Одинаковое поражение справа и слева,
Присутствие ревматоидных узелков,
Выявление ревматоидного фактора в сыворотке крови,
Рентгенологические признаки данного заболевания.

На заметку!

Ревматоидный артрит подтверждается, если выявляются 4 критерия, из описанных выше. Первые четыре должны стойко регистрироваться в течение 1,5 месяцев.

Международный стандарт диагностики ревматоидного артрита был предложен в 2010 году Европейской лигой по борьбе с ревматическими болезнями. Суть стандарта заключается в том, что каждому критерию диагностики соответствует определённое количество баллов, которые в итоге суммируются. Если в ходе обследования их число равно 6 и более – выставляется диагноз ревматоидный артрит. Данные критерии представлены в таблице ниже:

Критерии	Баллы
Наличие повреждения суставов при внешнем осмотре:

	1
	2
	3
Более 10 суставов (из них минимум 1 мелкий)	5
Тесты на ревматоидный фактор и антицитруллиновые антитела:

Слабо позитивны	2
Высокопозитивны (превышение нормы более чем в 3 раза)	3
Показатели скорости оседания эритроцитов и С-реактивного белка:

Превышение нормы	1
Продолжительность отёчности суставов:

Более 6 недель	1

Терапия по стандартам

Основная цель терапии – достижение полной или частичной ремиссии. Вначале используют симптоматическое лечение, при котором применяется противовоспалительный подход. После уменьшения основных симптомов заболевания переходят к терапии самого ревматоидного артрита – применение базисных ревматоидных средств.

Главное особенности лечения болезни согласно стандарту:

Терапия базисными препаратами начинается сразу же после подтверждения болезни,
Назначается активное лечение при условии запаздывания диагностики на 6 месяцев,
При необходимости меняют основы лечения через 2-6 месяцев,
При неэффективности базисных препаратов их заменяют кортикостероидами,
Терапия должна проходить под контролем лабораторных методов исследования и рентгена.

В таблице ниже приведены основные группы, применяемые при ревматоидном артрите:

Группа	Лекарственные средства
НПВС (нестероидные противовоспалительные средства)	Мелоксикам Диклофенак Ибупрофен Индометацин
Базисные противовоспалительные	Первого ряда: Метотрексат Лефлуномид (Арава) Сульфасалазин
Базисные противовоспалительные	Второго ряда: Адалимумаб Инфликсимаб Голимумаб
Глюкокортикостероиды	Медрол Преднизолон Дексаметазон

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Применение наиболее эффективно совместно с базисной терапией. Все формы обладают выраженным обезболивающим эффектом, эффективны на ранних стадиях, но агрессивно воздействуют на слизистую желудка.

Основные противопоказания к назначению:

Пожилой возраст,
Гастрит и язва желудка,
Сердечнососудистые заболевания.

Для облегчения воздействия на слизистую рекомендуется начать курс с приёма мелоксикама в дозировке 7,5-15 мг/сут или сочетать ниже перечисленные препараты с омепразолом:

Диклофенак 75-150 мг, разделить на 2 порции,
Ибупрофен 1200-2400 мг, подели на 3-4 раза,
Индометацин 50-200 мг в 2-4 приёма.

Базисные противовоспалительные лекарственные средства (БПВЛ)

Единственное «оружие» против ревматоидного артрита. Останавливают разрушение хрящевой ткани, способствуют переходу патологии в состояние ремиссии. Эффективность наступает спустя 30-40 дней.

Важно!

При выявлении ревматоидного артрита срочно выписываются базисные препараты.

Самые популярные БПВЛ:

Метотрексат – назначается чаще всего для лечения заболевания. Основное действие – подавление иммунитета, который атакует соединительную ткань. Запрещён при индивидуальной непереносимости, беременности, сердечнососудистых заболеваниях, патологиях почек, различных родах анемий и при лейкозе. Стартовый приём от 7,5 мг в сутки, желательно сочетать с приёмом фолиевой кислоты,
Арава – назначается по 100 мг в течении трёх дней, далее дозировка уменьшается до 20 мг. Противопоказан при аллергии и беременности,
Сульфасалазин – начальная дозировка составляет 500 мг на первой неделе, на следующей её увеличивают до 1000 мг, на третьей – 1500 мг в сутки. Запрещено принимать при аллергии, беременности, почечной и сердечной недостаточности и анемиях.

Глюкокортикостероиды

Применяются при неэффективности базисных препаратов, отпускаются только по рецепту врача. Имеют массу побочных эффектов, самыми тяжёлыми из которых являются гормональные сбои.

Даже при приёме кортикостероидов рекомендуется их сочетание с базисными препаратами для снижения риска осложнений. С той же целью применяются в качестве внутрисуставных инъекций, которые делает лечащий врач. Терапевтический эффект наступает спустя 1-2 приёма.

Терапия ревматоидного артрита – сложный процесс, требующий комплексного подхода. Руководствуясь единым стандартом диагностики и лечения возможно выявление патологии в ранние сроки, а также подбор эффективной терапии. Основным лечением является применение базисных противовоспалительных лекарственных средств, позволяющих остановить разрушение соединительной ткани.

Санаторий для лечения коленного, тазобедренного сустава, артрита и артороза в Бердске

№	Процедура	7 дней	10 дней	14 дней
№	Процедура	количество	количество	количество
Консультационно-диагностический блок
1	Прием врача — координатора	3	5	7
2	Лекция врача-координатора индивидуальная	1	1	1
3	Тест-скрининг биорезонансной диагностики	-	1	1
Метаболически –питательный блок
4	Пихтовый экстракт	курс	курс	курс
5	Прием фито-метаболического препарата	курс	курс	курс
6	Фитобар / Минеральная вода	курс	курс	курс
7	Кислородный коктейль	курс	курс	курс
Физическая активность
8	Скандинавская ходьба	ежедневно	ежедневно	ежедневно
9	Аквафитнес (по показаниям)	3	5	6
10	Лечебная физкультура	курс	курс	курс
Активация биологически активных зон
11	Ручной массаж (спина)	5	8	10
12	Механотерапия (механомассаж/разработка сустава/Ормед-тракцион)	курс	курс	курс
13	Физио/лазеро лечение (1 процедура физио- или лазеролечения согласно показаниям и противопоказаниям)	5	7	10
14	Прессотерапия	3	5	7
15	АЛМА или СУВ	5	7	10
16	Фитопаротерапия	1	3	5
17	Лечебные аппликации (глина / грязь / солевые обертывания / озокерит) на выбор 1 вид	3	5	7
Водные процедуры
18	Бассейн / римская сауна	6	8	12
19	Ванна лечебная	3	5	7
20	Душ Шарко или циркулярный душ	3	5	7
Общеукрепляющие процедуры
21	Cпелеотерапия / Ароматерапия (через день)	курс	курс	курс
Итоговая консультация врача по результатам лечения
22	Индивидуальная рекомендация врача по дальнейшему лечению	1	1	1

Эффективность использования биологического препарата Этанерцепт у детей с ревматоидным артритом

SOVREMENNAYA PEDIATRIYA. 2015.1(65):72-82; doi 10.15574/SP.2015.65.72

Эффективность использования биологического препарата Этанерцепт у детей с ревматоидным артритом

Бережной В. В.

Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

В обзоре представлены современные подходы к лечению ревматоидного артрита у детей. Показаны результаты многочисленных исследований эффективности и безопасности применения препарата Этанерцепт в терапии данного заболевания.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, дети, лечение, Этанерцепт.

REFERENCES

1. Алексеева ЕИ, Валиева СИ, Бзарова ТМ, Денисова РВ. 2011Метотрексат «золотой стандарт» лечения ювенильного ревматоидного артрита. Вопр совр педиатрии. 10(1): 42–49.

2. Алексеева ЕИ, БзароваТМ, Валиева СИ. 2012. Эффективность и безопасность человеческих моноклональных антител к ФНО-a у детей с ювенильным идиопатическим apтpитом при первичной и вторичной неэффективности других генно-инженерных биологических препаратов. Вопр совр педиатрии. 11(4): 82–88.

3. Баранов АА, Алексеева ЕИ, Валиева СИ и др. 2013. Биологическая терапия в педиатрической ревматологии. Вопр совр педиатрии. 10(1): 5–16.

4. Бзарова ТМ, Алексеева ЕИ, Васильева СИ и др. 2010. Безопасность применения ингибиторов факторов некроза опухоли альфа во взрослой и детской ревматологической практике. Вопр совр педиатр. 9(1): 2–15.

5. Жолобова ЕС, Чебышева СН, Геппe HA и др. 2011. Клиннико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанерцентом. Леч. врач. 4: 83–5.

6. Коваленко ВН, Борткевич ОП, Белявская ЮВ. 2013. Новая стратегия терапии ревматоидного артрита (на основании пересмотра рекомендаций Европейской антиревматической лиги по лечению синтетическими и биологическими базисными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами). Украинский ревматологический журнал. 454(4).

7. Конопелько ОЮ и др. 2012. Эффективность этанерцепта в лечении различных вариантов ювенильного идиопатического артрита: 115–119.

8. Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ. 2008. Ранняя диагностика РА: проблемы и решения. Рос мед вестн. 4: 21–25.

9. Никишина ИП. 2009. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита. Рус мед журн. 17(3): 2–7.

10. Юрьев КЛ. 2012. Сравнительная эффективность и безопасность лекарственных средств: данные систематических обзоров DERP. Укр мед часопис. 6(92): 90–96.

11. Balsa A, de Miguel E, Castillo C et al. 2010. Superiority of SDAI over DAS-28 in assessment of remission in rheumatoid arthritis patients using power Doppler ultrasonography as a gold standard. Rheumatology (Oxford). 49(4): 683–90. DOI: 10.1093 /rheumatology/kep442. Epub 2010 Jan 4.

12. Breda L, Del Torto M, De Sanctis S, Chiarell F. 2011. Biologics in children’s autoimmune disorders: Efficacy and safety. Eur J Pediatr. 170: 157–167.

13. Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM et al. 2010. Textbook of pediatric rheumatology. 6^th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier: 794.

14. De Benedetti F, Massa M, Robbioni P, Ravelli A, Burgio GR, Martini A. 1991. Correlation of serum interleukin-6 levels with joint involvement and thrombocytosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 34: 1158–63.

15. Fries JF, Bloch DA, Sharp JT, McShane DJ, Spitz P, Bluhm GB, Forrester D, Genant H, Gofton P, Richman S et al. 1986, Jan. Assessment of radiologic progression in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 29(1): 1–9.

16. Gartner M, Mandl P, Radner H et al. 2013.Sonographic joint assessment in rheumatoid arthritis: Associations with clinical joint assessment in remission. Arthritis Rheum. 65(8): 2005–14. DOI: 10.1002 /art.38016.

17. Genant HK. 1983. Methods of assessing radiographic change in rheumatoid arthritis. Am J Med. 75: 35–47.

18. Genant HK, Jiang Y, Peterfy C, Lu Y, Redei J, Countryman PJ. 1998. Assessment of rheumatoid arthritis using a modified scoring method on digitized and original radiographs. Arthritis Rheum. 41: 1583–1590.

19. Giannini E, llowite N, Lovell O, Wallace C, Rabinonch C, Reiff A, Higgins G, Gottlieb B, Chon Y, Lin S-L. 2008. The long-term safety of etanercept (Enbrel^®) in children with polyarticular or systemic juvenile rheumatoid arthritis. Interim results of a 3-year, open-label registry. Оral presentation. ACR Keystone Pediatric Rheumatology Symposium; 1–5 March 2008; Keystone.

20. Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, Wallace CA, Rabinovich CE, Reiff A et al. 2009. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 60(9): 2794–804. https://dx.doi.org/10.1002/art.24777; PMid:19714630

21. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD, BIOBADASER Group. 2006. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum. 48: 2122–2127.

22. Guillemin F, Oedegaard S, G?rard N, Billot L, Boini S, Kvien TK. 2001. Reproducibility and sensitivity to change of 5 scoring methods for hand X-ray damage in rheumatoid arthritis. Аbstract. Ann Rheum Dis. 59; suppl I: 214.

23. Hjardem E, Оstergaard M, Podenphant J et al. 2007. Do rheumatoid arthritis patients in clinical practice benefit from switching from infliximab to a second tumor necrosis factor alpha inhibitor? Ann Rheum Dis. 66: 1184–9.

24. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, Foeldvari I, Ganser G, Girschick HJ et al. 2004. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 63: 1638–44.

25. Horneff G, DeBock F, Foeldvari Т, Girschick HJ et al. 2008. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis. Published online 15 Apr 2008; doi: 10.1136/ard.2007.087593.

26. Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, Girschick HJ, Michels H, Moebius D, Schmeling H. 2008. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA registry. Ann Rheum Dis.

27. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T et al. for the Paediatric Rheumatology Collaborative Group. 2011. The German Etanercept Registry for Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis. Ann Rheum Dis. 63: 1638–44.

28. Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons D, Silman AJ. 2007. Outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor alpha agent to a second anti-tumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum. 56(1): 13–20. eScholarID:1d15592 |DOI:10.1002/art.22331. https://dx.doi.org/10.1002/art.22331

29. Keul R, Heinrich PC, Muller-Newen G, Muller K, Woo P. 1998. A possible role for soluble IL-6 receptor in the pathogenesis of systemic onset juvenile chronic arthritis. Cytokine. 10: 729-34.

30. Kietz DA, Pepmueller PH, Moore TL. 2001. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 28: 360–362.

31. Kievit W, Adang EM, Fransen J et al. 2008. The effectiveness and medication costs of three anti-TNFa agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data. ARD. 5: 75.

32. Kimura Y, Pinho P, Walco G et.al. 2005. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 32: 935–42.

33. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A et al. 2000. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 16;342(11): 763–769.

34. Lovell DJ, Giannini E.H, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, Stein LD, Gedalia A, llowite NT, Wallace CA, Whitmore J, Finck BK. 2000. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis, pediatric rheumatology collaborative study group. N Engl J Med. 342: 763–769.

35. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A et al. 2000. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 16;342(11): 763–769.

36. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Olson JC et al. 2003. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open!label, extended!treatment trial. Arthritis Rheum. 48: 218–26.

37. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider П, Nocton J, Stein LO er al. 2006. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 54: 1987–94.

38. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider R et al. 2006. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular!course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 54: 1987–1994.

39. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace CA, Chon Y, Lin SL, Baumgartner SW, Giannini EH, Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. 2008. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 58: 1496–1504.

40. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NТ, Wallace CA et al. 2008. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 58;5: 1496–1504.

41. Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, Reiff A, Jung L, Jarosova K, Nemcova D, Mouy R, Sandborg C, Bohnsack J, Elewaut D, Foeldvari I, Gerloni V, Rovensky J, Minden K, Vehe RK, Weiner LW, Horneff G, Huppertz HI, Olson NY, Medich JR, Carcereri-De-Prati R, Mcllraith MJ, Giannini EH, Martini A, Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, Pediatric Rheumatology International Trials Organisation. 2008. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 359: 810–820.

42. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NТ, Wallace CA et al. 2008. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 58;5: 1496–1504.

43. Otten M, Prince F, Twilt M et al. 2010. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept. J Rheumatol. 37: 665–667.

44. Pain C, McCann L. 2009. Challenges in the management of juvenile idiopathic arthritis with etanercept. Biologics: Targets & Therapy. 3: 127–139.

45. Prince F?HM, Twilt M, ten Cate R, Van Rossum M?AJ et al. 2009. Long-term follow!up on effectiveness and safety of etanercept in JIA: the Dutch national register. Ann Rheum Dis. Published online 15 Apr 2009 doi: 10.1136/ard.2007,087411.

46. Rooney M, David J, Symons J, Di Giovine F, Varsani H, Woo P. 1995. Inflammatory cytokine responses in juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol. 34: 454–60.

47. Sakellariou G, Scire CA, Verstappen SM et.al. 2013. In patients with early rheumatoid arthritis, the new ACR/EULAR definition of remission identifies patients with persistent absence of functional disability and suppression of ultrasonographic synovitis. Ann Rheum Dis. 72(7): 245–9. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012 — 201–817. Epub2012 Oct 11.

48. Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, Suhler E, Clarke G, Smith S et al. 2005. A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 53(1): 18–23. https://dx.doi.org/10.1002/art.20904; PMid:15696578

49. Tynjala P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. 2007. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 66(4): 548–50. https://dx.doi.org/10.1136/ard.2006.058248; PMid:17068061 PMCid:PMC1856052

50. Van der Heijde DM, Wolfe F, Larsen A. 2000. Assessing radiographic status of reumatoid arthritis: introduction of a short erosion scale. J Rheumarol. 27: 2090–2099.

51. Van der Heijde DM, Lassere M, Boers M, et. al. 1999. Smallest detectable difference in radiological progression. J Rheumarol. 26: 731–739.

52. Prince FHM, Twilt M, ten Cate R. 2009. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch nation al register. Ann Rheum Dis. 68: 635–641.

53. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T. 2004. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 63: 1638–1644.

54. Minden K, Niewerth M, Zink A. 2012. Long-term outcome of patients with JIA treated with etanercept, results of the biologic register JuMBO. Rheumatology. 51: 1407-1415

Обновление инноваций: совершенствование стандарта лечения ревматоидного артрита

В этом году собрание Американского колледжа ревматологов (ACR), которое проходило в Сан-Франциско с 6 по 11 ноября, отразило беспрецедентный уровень инноваций, включая многочисленные достижения в области ревматоидного артрита (РА).

BioPharma Dive поговорила с руководителями компаний Pfizer и Eli Lilly, чтобы обсудить новый ландшафт лечения и текущие инновации в этой терапевтической сфере.

Старые инновации уступают место новым

Двадцать лет назад стандартом лечения РА была некоторая комбинация основных НПВП вместе с метотрексатом. Лица, осуществляющие уход, сосредоточились на облегчении симптомов, и многие понимали, что многим пациентам не удастся достичь ремиссии. Со временем у пациентов в конечном итоге разовьется серьезная инвалидность, ограничивающая жизнь, по мере прогрессирования болезни.

В этот период исследователи, выступавшие на конференциях, были в восторге от данных о новом классе лекарств, известных как антитела против фактора некроза опухоли (ФНО).В статье, опубликованной в Acta Orthopaedica Scandinavica в 1995 году, два врача-исследователя написали следующее:

«Недавно были опубликованы основные результаты использования моноклональных антител против TNF. В контролируемом исследовании эти антитела смогли значительно повлиять на ряд показателей активности заболевания при РА. Важным наблюдением было то, что клинический эффект длился от нескольких недель до, в некоторых случаях, месяцев. Хотя потенциал этих агентов для клинического применения все еще неясен, эти наблюдения позволяют предположить, что вмешательство в определенные мишени иммунно-воспалительного процесса возможно, эффективно и пока без побочных эффектов.

Примерно через четыре года после того, как Drs. Ван де Путте и Ван Риэль превозносили достоинства биологических препаратов, модифицирующих заболевание, в клинических испытаниях, первое антитело против ФНО, Ремикейд (инфликсимаб), было одобрено в 1999 г. В этот момент стандарт лечения РА значительно улучшился, навсегда изменив парадигмы лечения больных РА.

Расширяющийся класс ингибиторов JAK

На собрании ACR в этом году исследователи сосредоточились на противовоспалительных антителах и относительно новом классе пероральных препаратов, известных как ингибиторы янус-киназы (JAK).Интерес к ингибиторам JAK резко возрос после одобрения перорального препарата Pfizer Xeljanz (тофацитиниб) — первого и в настоящее время единственного ингибитора JAK, одобренного для лечения умеренной и тяжелой RA. Ингибиторы JAK вызвали интерес из-за роли, которую они может играть роль в расширении области лечения, в которой преобладают синтетические и биологические противоревматические препараты, модифицирующие болезнь (DMARD). Могут ли ингибиторы JAK обеспечить прорыв в лечении РА, который почти 20 лет назад был обеспечен антителами против TNF?

В настоящее время Eli Lilly и Incyte находятся на последней стадии разработки барицитиниба, ингибитора JAK1/JAK2 для лечения РА.До декабря прошлого года Johnson & Johnson (J&J) и Astellas совместно работали над другим ингибитором JAK, известным как ASPO15K, но J&J воспользовалась возможностью отказа и вышла из партнерства. Astellas пообещала действовать в одиночку или искать нового партнера, но за последний год не было много обновлений ASPO15K.

Инновации означают понимание и реагирование на неудовлетворенные потребности

Как и многие другие терапевтические области, лечение ревматоидного артрита часто используется в комбинации. У некоторых пациентов комбинация метотрексата и сильнодействующего биологического препарата, такого как Ремикейд (инфликсимаб), поможет пациенту достичь ремиссии. У других либо метотрексат, и Ремикейд не реагируют, либо будет наблюдаться отрицательная реакция.Понимание того, как помочь людям, не ответившим на лечение, добиться облегчения, стало ключевой областью исследований в области ревматоидного артрита.

По словам Теренса Руни, доктора медицинских наук, медицинского директора Lilly Bio-Medicines,

«У значительной части пациентов, получавших метотрексат, который обычно используется для лечения всех заболеваний в течение 25 лет, не достигается удовлетворительный контроль над заболеванием, что свидетельствует о необходимости более эффективных вариантов лечения ревматоидного артрита. Кроме того, исследования показали, что некоторые пациенты, изначально реагирующие на биопрепараты, со временем теряют ответ, и примерно 40% пациентов с высокой активностью заболевания никогда не реагируют адекватно на биопрепараты-антагонисты ФНО.

Инновационный дизайн клинических испытаний

По мере того, как Lilly и Incyte приближаются к завершению процесса разработки барицитиниба, они собирают результаты клинических испытаний, предназначенных как для установления базовой эффективности и безопасности в плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях, так и для получения данных о целевых популяциях пациентов.

По словам Руни, «Третья фаза программы барицитиниба исследовала пользу барицитиниба для широкого спектра пациентов с ревматоидным артритом, включая пациентов с недавно диагностированным заболеванием, пациентов, у которых не реагировали на обычные БПВП, и пациентов, у которых не удавалось несколько инъекционных биологических препаратов для лечения БПВП. .

«Кроме того, программа фазы 3 включала два 52-недельных исследования, которые включали метотрексат или адалимумаб в качестве активных препаратов сравнения, чтобы предоставить полезную информацию для терапевтического позиционирования барицитиниба. В этих исследованиях барицитиниб статистически превосходил метотрексат и адалимумаб в улучшении признаков и симптомов, физической функции и важных результатах, о которых сообщают пациенты, включая боль, усталость и скованность».

Руни также указал, что имеются дополнительные данные, свидетельствующие о том, что барицитиниб является БПВП, который значительно замедляет прогрессирующее рентгенографическое поражение суставов.

Опыт плюс доказательства — больше инноваций

Как уже стало нормой, компании ACR часто публикуют новые данные, подтверждающие эффективность и безопасность уже одобренных препаратов для больших групп пациентов и в реальных условиях.

Lilly в настоящее время располагает данными о более чем 40 000 пациентов по всему миру, что отражает ее глобальные амбиции. Предполагая, что барицитиниб будет одобрен в следующем году (цель состоит в том, чтобы подать заявку в конце года), Lilly продолжит представлять данные в ACR в ближайшие годы, освещая результаты своего долгосрочного дополнительного исследования RA-BEYOND.

Презентация последних данных Xeljanz от Pfizer на ACR

Хотя Xeljanz присутствует на рынке уже три года в более чем 40 странах, Pfizer продолжает собирать новые данные и использовать их для расширения использования Xeljanz. На самом деле у Pfizer было 20 тезисов, посвященных исключительно Xeljanz, на ACR 2015. Исследования продления срока дают важную информацию о безопасности и эффективности Ксельжанца при РА.Мы сосредоточены на дальнейшем развитии наших знаний о клиническом применении Xeljanz в реальных условиях».

Компания Pfizer также смогла выделить новые данные, подтверждающие их недавний NDA для Xeljanz XR, препарата Xeljanz для приема один раз в день, который в настоящее время одобрен для приема два раза в день.

Ингибирование JAK за пределами RA

Одним из самых захватывающих моментов в развитии ингибиторов JAK является возможность инновационного лечения не только ревматоидного артрита.Lilly изучает роль JAK-зависимых цитокинов в патогенезе многочисленных воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Компания также планирует встретиться с регулирующими органами для разработки педиатрической программы лечения ювенильного ревматоидного артрита и идиопатического артрита.

Тем временем компания Pfizer разработала широкий ассортимент различных ингибиторов JAK и препаратов с новыми механизмами действия. Исследователи Pfizer уже завершили два исследования третьей фазы язвенного колита, и основные результаты были положительными.

Медицинские встречи интересны, потому что они предоставляют форум для обсуждения прорывов и предсказаний будущего, в котором стандарты медицинской помощи улучшатся. Для таких компаний, как Lilly, Incyte и Pfizer, непрерывная разработка новых подходов к лечению серьезных заболеваний подобна эхо-камере «вызов-ответ», в которой инновации стимулируют новые инновации, что приводит к лучшим долгосрочным результатам для пациентов.

Обзор | Ревматоидный артрит у взрослых: лечение | Руководство

Это руководство охватывает диагностику и лечение ревматоидного артрита.Он направлен на улучшение качества жизни путем предоставления людям с ревматоидным артритом правильного лечения, позволяющего замедлить прогрессирование их состояния и контролировать симптомы. Люди также должны иметь быстрый доступ к специализированной помощи, если их состояние внезапно ухудшается.

NICE выпустил краткое руководство по COVID-19 по ревматологическим аутоиммунным, воспалительным и метаболическим заболеваниям костей. Он рекомендует внести изменения в обычную практику для обеспечения максимальной безопасности пациентов и защиты персонала от заражения во время пандемии COVID-19.

NICE также выпустил руководство по оценке технологии медикаментозного лечения ревматоидного артрита.

В October 2020 мы внесли поправки в рекомендации «лечить до цели», чтобы уточнить, что несколько противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание, могут предлагаться один за другим для достижения целей лечения.

Для кого это?

Работники здравоохранения
Уполномоченные и поставщики
Люди с ревматоидным артритом, их семьи и лица, осуществляющие уход

Процесс разработки руководства

Как мы разрабатываем рекомендации NICE

Это руководство обновляет и заменяет руководство NICE CG79 (февраль 2009 г.).

Ваша ответственность

Рекомендации в этом руководстве отражают точку зрения NICE, полученную после тщательного изучения имеющихся доказательств. Ожидается, что при вынесении своего суждения специалисты и практикующие врачи будут полностью учитывать это руководство, наряду с индивидуальными потребностями, предпочтениями и ценностями своих пациентов или людей, пользующихся их услугами. Применение рекомендаций не является обязательным, и руководство не отменяет ответственности за принятие решений, соответствующих обстоятельствам человека, в консультации с ним и его семьями и опекунами или опекунами.

Обо всех проблемах (нежелательных явлениях), связанных с лекарством или медицинским устройством, используемым для лечения или процедуры, следует сообщать в Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения с использованием схемы желтой карточки.

Местные уполномоченные и поставщики медицинских услуг несут ответственность за обеспечение возможности применения руководства, когда отдельные специалисты и люди, пользующиеся услугами, желают его использовать. Они должны делать это в контексте местных и национальных приоритетов финансирования и развития услуг, а также в свете своих обязанностей должным образом учитывать необходимость ликвидации незаконной дискриминации, обеспечения равенства возможностей и сокращения неравенства в отношении здоровья.Ничто в этом руководстве не должно толковаться как противоречащее выполнению этих обязанностей.

Уполномоченные и поставщики медицинских услуг несут ответственность за продвижение экологически устойчивой системы здравоохранения и ухода и должны оценивать и снижать воздействие на окружающую среду от реализации рекомендаций NICE , где это возможно.

Оценка ревматоидного артрита в клинической практике | Том 25 — Выпуск 1 — Январь 2010 г.

Введение

Количественный клинический мониторинг заболеваний опорно-двигательного аппарата и воспалительных заболеваний суставов представляет собой сложную задачу по сравнению с количественным мониторингом таких состояний, как гипертония или гиперлипидемия, для которых можно использовать единый «золотой стандарт» в качестве индикатора клинического состояния и изменений во времени у каждого отдельного пациента. .Для оценки ревматоидного артрита (РА) традиционно использовались несколько типов показателей, включая совместную оценку, лабораторные анализы, визуализацию и самоотчет пациентов, часто в виде индекса нескольких типов показателей. Каждый тип измерения имеет ограничения и обеспечивает только отражение основного воспалительного процесса. Единого золотого стандарта для определения активности заболевания при РА не существует, и необходимо использовать индексы множественных показателей активности заболевания.

Количественный мониторинг РА как часть повседневной клинической практики, безусловно, улучшился после наблюдения доктора Райта в 1983 г. о том, что «клиницисты могут слишком легко потратить годы, записывая «все хорошо» в заметках пациента, который на их глазах постепенно становился инвалидом…» [1].В рандомизированных клинических исследованиях было показано, что стандартный количественный мониторинг с целью лечения приводит к лучшим результатам для пациентов. Количественный мониторинг также способствовал улучшению отдаленных результатов лечения РА при обычном клиническом лечении.

Одно из первых предложений по активному мониторингу и стратегии лечения РА было сделано Luukkainen et al. в 1978 г. «…По нашему мнению, лечение золотом следует начинать на ранних стадиях РА, до развития эрозий.Мы лечим не только собственно воспаление суставов, но и качество жизни пациента на многие десятилетия вперед»[2]. Преимущества количественного мониторинга РА очевидны, и устранены препятствия, препятствующие количественному мониторингу в повседневной клинической практике в отношении активности заболевания и не только.

В этой статье описаны меры по оценке клинического состояния пациентов с РА и обзор некоторых наблюдений, основанных на стандартном мониторинге пациентов с РА в повседневной клинической практике в многонациональной совместной базе данных под названием «Стандартный количественный мониторинг пациентов с РА» (QUEST-RA).

Измерение активности болезни приводит к более низким уровням активности болезни
Большинство клинических испытаний предназначены для анализа различий между активным и контрольным лечением, а не для достижения определенного клинического статуса, основанного на требованиях к регистрации новых агентов. В этих регистрационных испытаниях во время учебных посещений собирается обширный набор показателей активности заболевания и других показателей для документирования статуса пациента. Показатели анализируют, чтобы определить, наблюдаются ли статистически значимые различия между пациентами, получавшими тестовую терапию, по сравнению с контрольной терапией.Меры не используются для руководства терапией. Напротив, несколько испытаний с участием доступных агентов можно назвать «испытаниями стратегии», поскольку они включают корректировку терапии в соответствии со статусом ремиссии или низкой активностью заболевания для достижения заранее определенного результата лечения.

Финское исследование комбинированного лечения (FIN-RACo) было первым клиническим исследованием, в котором ремиссия была основным критерием исхода [3]. В течение 2-летнего исследования лечение должно было быть скорректировано, если ремиссия не была достигнута.В конце исследования частота ремиссии по показателю активности заболевания (DAS28) составила 68% в группе комбинированной терапии и 41% в группе монотерапии, а частота ремиссии Американской коллегии ревматологов (ACR) составила 42% против 20% в группе двух препаратов. групп и были одними из самых высоких, которые когда-либо наблюдались в клинических испытаниях или клинической помощи [4]. TICORA нацелена на низкую активность DAS 5]. В конце исследования ремиссия была у 65% пациентов в группе, получавшей лечение, и только у 16% в группе, получавшей рутинное лечение. Целью исследования BeSt было лечение DAS 6].В 2-летнем исследовании CAMERA 50% пациентов находились в ремиссии DAS 28 в группе интенсивного компьютерного мониторинга по сравнению с 37% в группе обычного [7]. Точно так же в исследовании CIMESTRA 2-летние рентгенологические и клинические результаты были лучше в группе стратегии по сравнению с контрольной группой [8]. Франсен и др. [9] сравнили стратегическую группу, разработанную с рутинными измерениями активности заболевания, и целью DAS 28.

Эти клинические испытания показывают, что практика количественного мониторинга РА приводит к лучшим результатам, чем рутинная помощь без количественного мониторинга.Кроме того, цель лечения и количественный мониторинг были важными клиническими параметрами, в которых в последние годы сообщалось о благоприятных долгосрочных исходах РА [10-12].

Измерения активности и повреждения для оценки ревматоидного артрита
Измерения, используемые для оценки состояния пациентов с РА, включают лабораторные анализы, рентгенограммы, официальные оценки суставов, физические измерения функционального состояния, общие показатели и анкеты для самоотчетов пациентов. Эти показатели можно классифицировать как показатели активности заболевания, показатели повреждения суставов и других органов, показатели, которые оценивают как активность, так и повреждение, а также долгосрочные результаты [13,14].

Показатели активности болезни, такие как опухание суставов, являются следствием нарушения регуляции, аналогичного повышенному уровню глюкозы при диабете и повышенному кровяному давлению при гипертонии. Повышение показателей активности может быть обратимым и не обязательно вредным для пациента. Однако неконтролируемое нарушение регуляции обычно приводит к долговременному повреждению органов, таких как суставы, кровеносные сосуды, почки и др., если не проводится терапия для устранения стойкой активности заболевания.

Меры повреждения, такие как рентгенологические изменения и деформация суставов, необратимы с медицинской точки зрения, хотя в некоторых ситуациях частично поддаются хирургическому лечению.Меры, которые оценивают как активность, так и повреждение, такие как функциональное состояние, боль и общее состояние, включают как обратимые, так и необратимые явления. Долгосрочные результаты, такие как нетрудоспособность, операции по замене суставов и преждевременная смертность, отражают опасения пациентов с хроническими заболеваниями более непосредственно, чем меры активности или повреждения.

Меры по оценке активности заболевания РА
Врачебные меры: оценка суставов
Для установления диагноза РА требуется тщательное обследование суставов [15], а количественные подсчеты опухших и болезненных суставов являются наиболее специфическими мерами для оценки состояния пациента [16-19].Количество опухших и болезненных суставов считается наиболее важным показателем в клинических исследованиях РА, позволяющим отличить активное лечение от контрольного [20], а также лучшим показателем состояния при обычном клиническом лечении [21]. Совместный подсчет включен в основной набор данных [22-24] и в индексы активности болезни, которые будут обсуждаться позже.

Подсчет 28 суставов включает 10 проксимальных межфаланговых (PIP) и 10 пястно-фаланговых (MCP) суставов кистей, 2 запястья, 2 локтевых, 2 плечевых и 2 коленных [25].Недавние исследования использовали подсчет 42 суставов, который включает подсчет 28 суставов и 10 плюснефаланговых (MTP) суставов стопы, бедра и лодыжки [26]. Суставы оценивают в соответствии со стандартным протоколом оценки ревматоидного артрита (SPERA) [27] не только на отек и болезненность, как в клинических испытаниях, но и на ограниченность движений или деформацию, которые необходимо учитывать для оценки долгосрочных результатов.

Лабораторные исследования
У большинства больных РА повышена скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ)[28].Отклонения от нормы СОЭ или СРБ часто являются критериями включения в клинические испытания [29]. Для соответствия критериям ремиссии ACR требуется СОЭ менее 30 мм/ч у женщин и менее 20 мм/ч у мужчин [30].

Снижение СОЭ и СРБ наблюдается в группах пациентов во всех успешных клинических испытаниях терапии РА, что указывает на эффективность активного лечения по сравнению с контрольным лечением. Однако более чем у 75% пациентов с ревматоидным артритом ни один анализ крови не является отклонением от нормы, а более чем у 99% здоровых людей он не является нормальным.Действительно, более 40% пациентов с РА имеют нормальные значения острофазовых реагентов, СОЭ и СРБ [28,31].

Большинство пациентов с РА также имеют положительные тесты на ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическим цитруллиновым пептидам (анти-ЦЦП) [32-35]. РФ включен в критерии классификации РА[36], а анти-ЦЦП рассматривается для пересмотренных критериев. Однако обширный метаанализ показал, что уровень анти-ЦЦП был нормальным у 33%, а РФ у 31% пациентов с РА [35]. РФ или анти-ЦЦП не могут использоваться в качестве показателей активности заболевания, и их прогностическая ценность исходов ограничена[37].

Анкеты пациентов
При РА воспаление суставов и других систем влияет на функциональное состояние пациента, вызывает боль, утомляемость и другие симптомы, которые проходят по мере ответа воспаления на лечение. Самостоятельный отчет пациентов стал важным при оценке ревматологии, поскольку пациент является наиболее точным источником количественной информации о функциональных возможностях, боли, общем состоянии здоровья, усталости, психологическом дистрессе и т. д.

Опросник для самоотчета о состоянии здоровья (HAQ) [38] стал важной вехой в ревматологии со шкалой из 20 действий в повседневной жизни (ADL) в 8 категориях для оценки функциональной нетрудоспособности, с 4 вариантами ответа пациента: «без каких-либо затруднений». ” =0, “с некоторым трудом” =1, “с большим трудом” =2 и “не могу” =3.8 категорий 2 или 3 ADL относятся к одеванию, вставанию, еде, ходьбе, купанию, дотягиванию, захвату и выполнению поручений. Оценка для каждой категории является самой высокой оценкой среди 2 или 3 ADL в пределах категории; 1 добавляется к баллу, если пациент использует вспомогательные средства или устройства для этой категории, поэтому итоговый балл равен 0-3. Общий балл представляет собой средний балл, полученный из 8 баллов, по одному для каждой категории.

Было разработано несколько модификаций HAQ для упрощения подсчета баллов в рутинной клинической практике и предоставления врачу возможности визуализировать оценку ADL.Наиболее широко используемыми модификациями являются модифицированные HAQ (MHAQ), которые включают только один вопрос в каждой из 8 категорий HAQ[39]. Дальнейшей модификацией является многомерный HAQ (MDHAQ), который включает 10 ADL, 8 из MHAQ и два комплексных действия, 3 психологических элемента[40-42], а также 10-сантиметровые визуальные аналоговые шкалы для боли, общего состояния здоровья и усталости.

Анкеты пациентов, касающиеся функционального состояния, обеспечивают наиболее значимую прогностическую клиническую меру для всех важных долгосрочных исходов РА, кроме рентгенографических показателей, для которых рентгенограммы являются наиболее значимыми в прогнозе.Показатели физической функции являются наиболее значимыми прогностическими показателями функционального состояния [43,44], нетрудоспособности[45-47], затрат[48], операции по замене сустава[49] и преждевременной смерти[43,50-56] на более высоких уровнях, чем рентгенологические показатели. или лабораторных тестов. Данные опроса пациентов, касающиеся физической функции, предсказывают смертность от РА на уровнях, сравнимых с артериальным давлением, холестерином и курением, как факторы риска преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [52]. На самом деле, физическая подготовка и работоспособность являются универсальными предикторами выживания в популяции больных и людей, не страдающих заболеваниями [57], и могут быть оценены количественно в соответствии с различными критериями, начиная от простых анкет для самоотчетов пациентов и заканчивая полномасштабными тестами работоспособности, среди которых самооценка пациентов. -отчет является наиболее рентабельным и точным.

В дополнение к элементам основного набора данных клинический вопросник может включать в себя индекс активности заболевания ревматоидным артритом (RADAI), самостоятельный отчет о количестве суставов[58], продолжительность утренней скованности, количество лет обучения, рост и вес для индекса массы тела, продолжительность жизни -выбор стиля, например, курение и частота физических упражнений, а также статус работы. Эти меры включены в MDHAQ и анкету, используемую в программе QUEST-RA,[59] которая будет описана ниже.

Опросники, которые можно использовать в рутинной клинической практике, легко заполняются пациентами и легко подсчитываются медицинскими работниками.Некоторые опросники, разработанные для клинических исследований, такие как SF-36[60], который является «общим», не относящимся к конкретному заболеванию опросником и может использоваться для сравнения влияния ревматоидного артрита на повседневную жизнь с влиянием, скажем, , застойная сердечная недостаточность или лимфома. Эти анкеты имеют сложную систему подсчета очков и были разработаны для клинических исследований, а не для рутинной клинической помощи.

Показатели для измерения активности заболевания РА
Показатели 3-7 показателей, используемых для клинической оценки активности заболевания РА, основаны на базовом наборе данных из 7 показателей, в том числе 3 от медицинского работника (подсчет опухших суставов, подсчет болезненных суставов, общий оценка состояния), 1 из лаборатории (СОЭ или СРБ) и 3 от пациента (физическая функция, боль, общая оценка состояния пациента).Самое раннее использование индекса было определено Американским колледжем ревматологов (ACR) как улучшение на 20%, 50% или 70% количества опухших и болезненных суставов плюс 3 из 5 других показателей, известных как ACR20, ACR50 и ACR70. ответы[23,61]. Критерии ACR измеряют изменение по сравнению с исходным уровнем, а не абсолютный статус. Таким образом, улучшение на 50 % может быть достигнуто при уменьшении числа болезненных и опухших суставов с 20 до 10 или с 4 до 2 (при условии, что 3/5 других основных показателей набора данных ACR также улучшаются на 50 %).

Активность воспаления можно оценить в соответствии с абсолютными показателями эффективности или «состояния» заболевания, которые можно определить как измеримый перекрестный уровень активности заболевания. Наиболее широко используемый индекс, показатель активности заболевания (DAS, DAS 28) [62-64] включает количество опухших суставов, количество болезненных суставов, СОЭ или СРБ, а также общую оценку пациента, рассчитываемую с помощью компьютерного веб-сайта или калькулятора DAS. Упрощенный индекс активности болезни (SDAI)[65] включает пять показателей – четыре показателя DAS28 плюс оценку общего состояния врачом.Индекс активности клинического заболевания (CDAI) [66] исключает CRP из SDAI. Были разработаны и другие индексы РА: средний общий индекс ревматоидного артрита (MOI-RA) [67], который включает все 7 основных показателей набора данных; и LUNDEX [68], индекс, разработанный для учета приверженности пациентов терапии.

Индексы

также были разработаны на основе только показателей PRO, таких как рутинная оценка данных индекса пациента 3 (RAPID3) [69,70]. Индекс физической функции, боли и общего состояния пациента отличает активное лечение от контрольного в клинических испытаниях, включающих традиционную [71,72] и биологическую терапию на уровнях, аналогичных DAS 28 и CDAI [73].

«Отключение» воспалительной активности, повреждения и исходов
Показатели активности заболевания чувствительны к изменениям в течение периода от недель до месяцев и рассматриваются как краткосрочные суррогатные маркеры долгосрочного повреждения суставов, такие как деформация суставов и рентгенографическое прогрессирование и клинические исходы, такие как нетрудоспособность, операция по замене сустава и преждевременная смертность [52], которые развиваются от нескольких лет до десятилетий.

Однако уже в середине 1980-х годов было признано, что краткосрочная эффективность лекарств не обязательно приводит к долгосрочной эффективности [43].Несколько исследований показали прогрессирование рентгенологических повреждений и снижение физической функции в течение 5-10 лет, в то время как показатели воспалительной активности оставались стабильными или улучшались [см. обзор [74].

Одним из примеров является исследование FIN-RACo, в котором документально подтверждено, что подавление воспаления на уровне 20% или 50%, т. е. ACR20 или ACR50, не обеспечивает оптимального улучшения исходов. Среди пациентов, у которых воспаление было купировано до состояния ремиссии через 6 месяцев, ни один пациент не получал пособия по нетрудоспособности через 4,5 года.Напротив, 22% пациентов, у которых были ответы ACR20 или ACR50, и 54% пациентов, у которых не было ответов ACR20, получали выплаты по нетрудоспособности через 5 лет после исходного уровня [75]. Таким образом, улучшение показателей активности РА более чем на 50% представляется необходимым для предотвращения неблагоприятных долгосрочных исходов у многих пациентов.

Оценка поражения суставов при РА Рентгенограммы
Два наиболее широко используемых количественных показателя рентгенограмм основаны на шкалах, разработанных Шарпом [76-78] и Ларсеном [79,80].Метод Шарпа включает в себя отдельные баллы для эрозий и сужения суставной щели, оцениваемые по шкале от 0 до 5. Шкала Шарпа, модифицированная ван дер Хейде, широко используется в клинических испытаниях; сумма баллов колеблется от 0 до 448 единиц [81-83].

Метод Ларсена основан на общем балле для каждого сустава[84]. Каарела и Каутиайнен [85] предложили диапазон баллов от 1 до 100, включая 10 пястно-фаланговых суставов, запястья и со 2-го по 5-й пястно-фаланговые суставы. Рау и Херборн [86] представили модифицированную шкалу Ларсена, которая подсчитывает процент утраты суставной поверхности и в последнее время известна как шкала Ратингена [87].Показатели, основанные на подходах Шарпа и Ларсена, значительно коррелируют[88].

Количественное измерение помимо активности заболевания
Как указывалось выше, активность заболевания является лишь одним из аспектов проявлений РА и может быть недостаточной для получения полной картины состояния пациента с течением времени. Стандартный формат для эффективного сбора данных у пациентов с РА был разработан в ходе клинических исследований за последние два десятилетия и получил название «стандартный протокол для оценки ревматоидного артрита» (SPERA) [27,89].Этот формат оказался полезным для сбора данных в ряде исследований, касающихся прогноза и наблюдения за пациентами, включая разработку подсчета 28 суставов [25]; наблюдение рентгенологических повреждений у большинства пациентов в течение первых двух лет болезни [90]; признание того, что анкеты пациентов значительно коррелируют с подсчетом суставов, рентгенографическими показателями и лабораторными тестами[91], обеспечивая при этом более значимые предикторы нетрудоспособности[45] и смертности[52,54], чем традиционные меры; и наблюдения о том, что относительно небольшая часть пациентов подходила для клинических испытаний современного лечения РА [26,29].Формат SPERA использовался для документирования того, что состояние пациентов с РА в 2000 г. было значительно лучше, чем у всех пациентов, наблюдавшихся в 1985 г. в тех же клинических условиях [41]. SPERA использовался для сбора исчерпывающих исходных клинических данных более чем 8000 пациентов в 32 странах для программы QUEST-RA [59,92-95].

SPERA включает данные как пациента, так и врача. Пациент заполняет стандартную анкету самоотчета — HAQ [38], MDHAQ [69,70], комплексный HAQ QUEST-RA или вариант для физической функции, вопросы, касающиеся боли, общего состояния, усталости, самооценки количества суставов, продолжительность утренней скованности, годы обучения, рост и вес для индекса массы тела, выбор образа жизни, такой как курение и физические упражнения, а также статус работы.

Врач заполняет SPERA, в котором рассматриваются:
а) обзор клинических признаков, включая критерии классификации, внесуставные признаки, сопутствующие заболевания и соответствующие операции;
b) все предыдущие и настоящие DMARD, их нежелательные явления и причины прекращения приема;
c) подсчет 42 суставов[96], который включает опухшие и болезненные суставы, а также суставы с ограниченной подвижностью или деформацией.

Первые два документа SPERA обозначены как постоянный документ, который можно обновлять при необходимости.SPERA собирает наиболее важную исходную информацию, которую клиницист должен знать для ухода за пациентом с РА, а также исходную информацию для клинического испытания или обсервационного исследования. Он включает 5 основных доменов, перечисленных в консенсусе долгосрочных обсервационных исследований на конференции «Измерения исходов клинических испытаний ревматоидного артрита» (OMERACT) в 1998 г.: состояние здоровья, процесс заболевания, повреждение, смертность и токсичность/побочные реакции [97]. . База данных, полученная из SPERA или аналогичных протоколов, может использоваться на исходном уровне для всех клинических испытаний, а также при стандартном лечении для облегчения анализа долгосрочных исходов ревматических заболеваний, помимо показателей активности заболевания.

Международная база данных QUEST-RA для характеристики активности заболевания и исходов у пациентов, наблюдаемых при обычном лечении РА
QUEST-RA — это уникальное многонациональное сотрудничество для изучения клинического состояния пациентов с РА, поэтому оно описано здесь как успешный пример количественного клинического измерения РА в рамках рутинной клинической помощи. QUEST-RA собирает данные от последовательных, невыбранных пациентов с РА без других критериев отбора, кроме РА с началом во взрослом возрасте.В каждой стране приглашаются три или более клиник, чтобы обеспечить обобщаемость данных. В каждой клинике оценивают 100 или более пациентов в соответствии с оценкой SPERA, описанной выше. Основная цель программы QUEST-RA — предоставить ревматологам «практический» опыт с анкетированием пациентов и стандартным клиническим мониторингом в рамках обычной помощи, чтобы заранее включать количественные данные при каждом посещении ревматолога.

QUEST-RA был инициирован в январе 2005 года.К июню 2009 года в программе приняли участие 8039 пациентов из 86 центров в 32 странах, включая Аргентину, Бразилию, Канаду, Данию, Египет, Эстонию, Финляндию, Францию, Германию, Грецию, Венгрию, Индию, Ирландию, Италию, Японию, Кению, Косово, Латвия, Литва, Марокко, Нидерланды, Норвегия, Польша, Румыния, Россия, Сербия, Испания, Швеция, Турция, Объединенные Арабские Эмираты, Великобритания и США[98].

QUEST-RA предоставляет данные о текущем клиническом состоянии, активности заболевания и состоянии здоровья пациентов во многих странах [59,92-95,98-100] и служит примером ценности сбора данных в отдельных клиниках.Некоторые наблюдения QUEST-RA будут рассмотрены здесь.

Сильная связь между активностью болезни и валовым внутренним продуктом (ВВП)
Средняя активность болезни по DAS28 варьировалась от 3,1 до 6,0 среди 25 стран, которые были оценены к апрелю 2008 г.[93]. Уровни активности заболеваний существенно различались между странами с более высоким ВВП > 24 тыс. долларов США и более низким ВВП2).

Среди 48 клиник, в которых участвовали к апрелю 2007 г., низкая активность заболевания DAS28 1)[59].Данные расширяют наблюдения о том, что большинство пациентов в некоторых клинических центрах не подходят для большинства клинических испытаний РА из-за низкой активности заболевания [26, 101]. Напротив, более 50% пациентов имели DAS 28>5,1, что указывает на высокую активность заболевания в 5 странах, включая Латвию, Польшу, Аргентину, Литву и Сербию, все страны с низким ВВП.

Эти результаты согласуются с обширными данными о том, что макроэкономические переменные в значительной степени объясняют различия в показателях здоровья в разных странах.ВВП прогнозирует колебания общей смертности, младенческой смертности и ожидаемой продолжительности жизни[102-104] в разных странах, а также исходы конкретных заболеваний, таких как 5-летняя выживаемость рака в 22 европейских странах[105].

Лучше быть больным РА женщиной или мужчиной – влияет ли пол на показатели активности заболевания РА?
Проблема возможного влияния пола на активность заболевания на уровнях, близких к ремиссии, возникла в это время, когда клиническое состояние пациентов улучшилось по сравнению с предыдущими десятилетиями благодаря лучшим стратегиям лечения и биологическим агентам [106].Ремиссии наблюдаются чаще, чем в предыдущие десятилетия, хотя это зависит от используемого определения [98, 107]. Некоторые исследования предполагают, что мужской пол является основным предиктором ремиссии при раннем РА [108,109], а некоторые другие говорят о том, что мужчины лучше реагируют на лечение биологическими агентами, чем женщины [110-112]. Все клинические испытания биологических препаратов используют DAS 28 для определения ремиссии [107].

Эти обсуждения привели к изучению влияния пола на ремиссию DAS28. Среди >6000 пациентов женщины имели более высокие баллы, чем мужчины, по всем параметрам основного набора данных ACR.В целом 30% мужчин и 17% женщин находились в ремиссии DAS 28 [92,98]. Различия в частоте ремиссий были наиболее выражены у пациентов, у которых не было припухлости суставов: ремиссия по DAS 28 встречалась у женщин значительно реже, чем у мужчин (42% против 58%). Эти наблюдения показывают, что более низкие показатели ремиссии у женщин объясняются другими компонентами показателей (чем число опухших суставов), такими как количество болезненных суставов, самооценка пациентов и более высокая нормальная СОЭ у женщин [113]. Более высокие показатели ремиссии DAS 28 у мужчин могут отражать, по крайней мере частично, гендерные различия в показателях, а не истинные гендерные различия в активности заболевания РА!

Варианты лечения РА
Клинические испытания подтверждают эффективность новых методов лечения.Данные реестра доступны в нескольких странах в отношении клинической безопасности биологических методов лечения. Когортные исследования, описывающие DMARD для лечения РА, представляют небольшое, избранное меньшинство всех пациентов. Эти источники не могут дать общую картину медикаментозного лечения РА, и поэтому мы попытались проанализировать базу данных QUEST-RA для лечения РА.

У пациентов QUEST-RA использование внутримышечного золота в качестве первого DMARD снизилось с >60% у пациентов, у которых был диагностирован РА в 1970-х, до 50% в качестве начального DMARD.

В 61 центре QUEST-RA в 21 стране 63% пациентов принимали метотрексат и 20% принимали биологические препараты в 2005-07 гг.[114]. Менее 20% пациентов в настоящее время принимают пероральные глюкокортикоиды в Дании и Нидерландах, в отличие от 83% пациентов в Литве. Более 25% пациентов принимали биологические препараты в США, Франции, Швеции, Ирландии и Латвии, хотя высокий процент в некоторых странах может быть объяснен предварительным включением некоторых пациентов в рандомизированные клинические исследования биологических препаратов.Менее 10% пациентов принимали биологические препараты в Сербии, Эстонии, Аргентине, Турции, Польше и Литве.

Метотрексат когда-то принимали 86% всех пациентов, преднизолон — 72%, сульфасалазин — 46%, противомалярийные препараты — 42%, любой биологический препарат — 24%, внутримышечное золото — 23%, лефлуномид — 22% всех пациентов. Циклоспорин-А, азатиоприн и D-пеницилламин принимали 7-10% больных [114].

Кроме того, более длительное использование многих DMARD было связано со снижением риска сердечно-сосудистых событий [95].

Физическая активность населения РА – движущаяся цель?
Регулярная физическая активность связана со снижением заболеваемости и смертности на уровне населения[115]. Традиционно пациентам с РА рекомендовали избегать или ограничивать физические упражнения из опасения, что физические упражнения могут усилить активность заболевания и нанести вред суставам. Физиотерапия при РА была направлена на облегчение боли и включала тепловую и холодовую терапию, шины, различные двигательные упражнения и другие консервативные режимы.Действительно, несколько десятилетий назад у многих пациентов с РА было тяжелое деструктивное заболевание, и им было предписано участвовать в интенсивных физических нагрузках, и даже минимальные физические нагрузки считались неуместными.

За последнее десятилетие важность упражнений как компонента лечения РА была признана рекомендациями по регулярным физическим упражнениям [116], преимуществами, такими как увеличение мышечной силы и аэробной способности, уменьшение воспаления и боли, улучшение функции и чувство благополучия [117-119] наблюдалось у пациентов с РА.Поэтому нам было интересно изучить, участвуют ли люди с РА в учениях в разных странах.

Было проанализировано

данных из 21 страны[99]. Только 13,8% всех пациентов сообщили о физических упражнениях >3 раз в неделю. Большинство пациентов вели малоподвижный образ жизни без регулярных еженедельных упражнений: >80% в семи странах, 60-80% в 12 странах и 45% и 29% в двух других странах. Отсутствие физической активности было связано с женским полом, пожилым возрастом, более низким уровнем образования, ожирением, сопутствующими заболеваниями, низкими функциональными возможностями и более высокими уровнями активности болезни, боли и усталости.Эти данные могут насторожить ревматологов, чтобы они мотивировали своих пациентов повышать уровень физической активности.

Нетрудоспособность как показатель исхода
Нетрудоспособность является основным последствием РА[43,120-122]. Несмотря на кумулятивный эффект, 20-30% пациентов становятся нетрудоспособными в течение первых 2-3 лет болезни [123]. Быстрая ремиссия на ранних стадиях заболевания представляется полезной стратегией против нетрудоспособности при РА [75].

Доступность биологических агентов за последнее десятилетие привела к ожиданиям снижения показателей трудоспособности при РА [124], согласно наблюдениям в клинических испытаниях [125-129].Тем не менее, отчеты клинических когорт указывают на то, что нетрудоспособность остается серьезной проблемой при РА [130-133]. Возможные объяснения включают в себя то, что назначение биологических агентов после повреждения сустава может быть слишком поздним во многих случаях в это время, и/или что использование биологических агентов является необычным во многих странах по финансовым причинам [114].

Как отмечалось выше, нетрудоспособность наиболее значимо определяется показателями функционального состояния. Риск потери трудоспособности при РА связан не только с традиционными суставными, рентгенологическими и лабораторными показателями активности и тяжести заболевания, но в большей или большей степени с демографическими, социально-экономическими, профессиональными, функциональными и социальными переменными [120,134].Хотя нетрудоспособность является одним из наиболее важных исходов при РА, культурные и экономические различия между обществами[135] могут поставить под угрозу его ценность как критерия исхода.

Большинство исследований, касающихся нетрудоспособности при РА, были проведены в Северной Америке и Западной Европе, и мало что известно о возможности трудоустройства пациентов с РА в других странах. QUEST-RA предоставил возможность изучить вопросы, связанные с нетрудоспособностью, в многонациональной среде[136].

Во время появления первых симптомов 86% мужчин (от 57% до 100% в разных странах) и 64% (19%-87%) женщин

Данные QUEST-RA показывают, что уровень нетрудоспособности среди людей с РА в этом тысячелетии остается высоким.Данные показали, что в странах с низким ВВП по-прежнему работают люди с высоким уровнем инвалидности и заболеваемости. Действительно, активность заболеваний и уровни инвалидности были столь же высоки у работающих людей в странах с низким ВВП, как и у нетрудоспособных людей в странах с высоким ВВП. Данные показывают, что культурные и экономические различия между обществами влияют на нетрудоспособность как показатель исхода РА.

Ранняя оптимальная терапия меняет исходы при ревматоидном артрите | Стандарт качества NICE артикул

R Гевматоидный артрит (РА) — это воспалительное заболевание, которое обычно поражает мелкие суставы кистей и стоп, хотя может поражаться любой сустав.Это системное заболевание, которое может поражать весь организм, включая сердечно-сосудистую систему, легкие, сердце, глаза и мелкие кровеносные сосуды. При неоптимальном лечении РА может привести не только к разрушению суставов с сопутствующими заболеваемостью и инвалидностью (см. рис. 1), но и к преждевременной смертности. Это налагает значительное экономическое бремя, при этом общие расходы в Великобритании, включая косвенные расходы и инвалидность, связанную с работой, оцениваются примерно в 2,4 миллиарда фунтов стерлингов в год. ¹

Рисунок 1: Рентгенограмма руки, пораженной РА

РА=ревматоидный артрит

Последние достижения

В последние годы два подхода к решению многих проблем, связанных с РА, привели к значительному прогрессу в терапии и результатах:

Ранняя диагностика и лечение — клинические исследования показали важность ранней диагностики и лечения РА в рамках так называемого «окна возможностей», когда динамическая терапия, начатая вскоре после начала заболевания, может привести к гораздо более эффективному подавление болезни и улучшение результатов ^2,3
новых лекарственных препаратов — лабораторные исследования патофизиологических механизмов, лежащих в основе этого серьезного заболевания, привели к разработке новых и эффективных целевых терапевтических средств, типичным примером которых являются «биологические препараты».

Перспективы индивидуального развития ревматоидного артрита сегодня намного лучше, чем в прошлом. Если РА диагностируется на ранней стадии и лечится быстро и эффективно, существует высокая вероятность индукции и поддержания полной ремиссии или, по крайней мере, низкой активности заболевания с отличными долгосрочными результатами. ⁴

Стандарты качества NICE

NICE опубликовал скользящую программу стандартов качества для различных заболеваний и тематических областей. Стандарт качества NICE представляет собой краткий набор утверждений, предназначенных для стимулирования и измерения приоритетных улучшений качества в определенной области медицинской помощи.Эти заявления задуманы как желаемые, но достижимые показатели высококачественного ухода за пациентами, охватывающие лечение и профилактику конкретных состояний. Они, что важно, экономически эффективны, а также основаны на фактических данных. Используя руководство NICE и другие аккредитованные NICE источники данных, стандарты качества охватывают:

качество
клиническая эффективность
безопасность пациентов и опыт.

В Законе о здравоохранении и социальном обеспечении (2012 г.) четко указано, что при выполнении своих обязанностей Государственная служба здравоохранения Англии/Государственный секретарь «должны учитывать стандарты качества, разработанные NICE».⁵ Стандарты помогают продемонстрировать оказание высококачественной медицинской помощи с помощью измеримых результатов и показателей, которые можно использовать различными способами, например:

система качества и результатов (QOF) ⁶
Набор индикаторов результатов группы клинического ввода в эксплуатацию (CCGOIS) ⁷
Инициативы по обеспечению качества и инноваций (CQUIN) ⁸
национальный аудит и сбор данных
местных аудитов и местных контрактов.

Стандарт качества для лечения ревматоидного артрита

Ряд технологий и стратегий лечения ревматоидного артрита прошли детальную оценку со стороны NICE, и многие из них оказались клинически и экономически эффективными для NHS. Итак, если произошла революция в лечении РА с ожиданием ремиссии, и если стратегии для достижения этого хорошо известны и полностью одобрены, почему для этого условия необходим стандарт качества NICE?

Ответ заключается в том, что остается много различий в понимании и подходе к лечению РА в Великобритании.Это может стать еще более заметным с недавними изменениями в финансировании и вводе в эксплуатацию медицинских услуг в Великобритании. Какие услуги должны быть заказаны, и какой уровень ухода является подходящим? Стандарт качества NICE (QS) 33 для ревматоидного артрита (у взрослых в возрасте 16 лет и старше) (см. www.nice.org.uk/qs33) был опубликован в контексте этих важных вопросов. ¹

Разработка стандарта

Тематическая экспертная группа (под председательством одного из авторов этой статьи) для NICE QS331 состояла из ключевых специалистов и заинтересованных сторон, в том числе:

ревматологи
медсестер и смежных медицинских работников, занимающихся уходом за больными РА
врач общей практики, специализирующийся на заболеваниях опорно-двигательного аппарата
комиссар
представителей групп пациентов.

Группа собиралась трижды, чтобы рассмотреть основанные на фактических данных передовые методы лечения РА, уделяя особое внимание Клиническим рекомендациям NICE (CG) 79 по Ревматоидный артрит: лечение ревматоидного артрита у взрослых (см. nice.org.uk/CG79). ⁹ Этот процесс привел к разработке семи заявлений о качестве (см. Таблицу 1).

Как стандарт качества улучшит уход за пациентами?

NICE QS331 был разработан для информирования о передовой практике, основанной на фактических данных, и вводе в эксплуатацию для РА.Важно отметить, что стандарт охватывает как первичную, так и вторичную помощь, поскольку оптимальное лечение РА требует успешного партнерства между врачом общей практики, командой специалистов и пациентом. Стандарт качества следует рассматривать вместе с другими программными документами, имеющими отношение к РА (например, с основами опорно-двигательного аппарата ¹⁰).

Таблица 1: Стандарт качества для лечения ревматоидного артрита ¹
№	Заявление о качестве
1	Людей с подозрением на персистирующий синовит, поражающий мелкие суставы кистей или стоп или более одного сустава, направляют в ревматологическую службу в течение 3 рабочих дней с момента поступления.
2	Людей с подозрением на персистирующий синовит обследуют в ревматологической службе в течение 3 недель после направления.
3	Людям с недавно диагностированным ревматоидным артритом ревматологическая служба предлагает краткосрочное введение глюкокортикоидов и комбинацию противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание, в течение 6 недель после направления.
4	Людям с ревматоидным артритом предлагаются образовательные мероприятия и мероприятия по самоконтролю в течение 1 месяца после постановки диагноза.
5	Людям с активным ревматоидным артритом предлагается ежемесячная эскалация лечения до тех пор, пока болезнь не будет контролироваться до согласованного целевого показателя низкой активности заболевания.
6	Люди с ревматоидным артритом и обострениями заболевания или возможными побочными эффектами, связанными с лекарствами, получают консультацию в течение 1 рабочего дня после обращения в ревматологическую службу.
7	Люди с ревматоидным артритом проходят всесторонний ежегодный осмотр, который координируется ревматологической службой.

Раннее обследование и лечение — утверждения 1–3

Одним из ключевых достижений в лечении ревматоидного артрита стало выявление преимуществ эффективного лечения на ранней стадии, до возникновения повреждения суставов, с целью предотвращения этого повреждения. Заявление 1 NICE QS33 ¹ способствует раннему направлению пациента с персистирующим синовитом (поражающим мелкие суставы рук или ног или более одного сустава) к группе специалистов-ревматологов.Ведь это должно произойти очень быстро — не позднее 3-х рабочих дней после предъявления (ведомость 1). После оценки бригады ревматологов, которая должна быть проведена в течение 3 недель после направления пациента (утверждение 2), следует начать окончательное лечение базисными противоревматическими препаратами (БМАРП) всего в течение 6 недель после первоначального направления пациента (положение 3). ). Достижение этих временных рамок само по себе будет сложной задачей, но оптимальная ранняя и эффективная терапия принесет значительные преимущества для пациентов, в том числе:

снижение инвалидности, сопутствующих заболеваний и потребности в хирургии
повышенная работоспособность
улучшение качества жизни.

Последующее управление и анализ — заявления 4–7

В стандарте постоянно подчеркивается важность наличия многопрофильных бригад с соответствующим опытом (в состав которых входят медсестры-специалисты, физиотерапевты, эрготерапевты, ортопеды и ортопеды под руководством ревматолога). ¹ Многопрофильные бригады необходимы для предоставления многих других элементов, которые, как известно, улучшают исходы при РА, например:

образование в области болезней и терапии (утверждение 4)
способность усиливать терапию с месячными интервалами по мере необходимости (утверждение 5)
быстрое реагирование на опасения пациента и вспышки болезни (утверждение 6)
комплексный ежегодный обзор (положение 7) — ежегодный обзор важен для проведения целостной оценки множества различных аспектов РА и связанных с ним сопутствующих заболеваний (например,грамм. сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз) с целью улучшения здоровья.

Вызовы

Хотя стандарты NICE QS33 ¹, безусловно, достижимы, нет никаких сомнений в том, что они будут представлять собой проблему со многих точек зрения как в первичной, так и в вторичной медико-санитарной помощи. Во-первых, на врачах общей практики лежит обязанность направлять пациентов с подозрением на РА в специализированные службы очень рано, уже через 3 рабочих дня после рассмотрения жалобы на РА (или раньше). В равной степени на ревматологические службы будет возложена обязанность пересмотреть, поставить окончательный диагноз и назначить соответствующую терапию пациентам в течение 6 недель после направления.Несмотря на то, что в большинстве больниц есть многопрофильные бригады ревматологов, не все из них будут иметь полный необходимый штат клиницистов. Необходимость оперативно реагировать на запросы пациентов, обеспечивать быстрый доступ к услугам, надлежащее обучение и ежегодный обзор может стать проблемой даже для хорошо укомплектованных отделений, побуждая к реорганизации приоритетов.

Ревматоидный артрит наиболее эффективно лечится при активном сотрудничестве между первичной и вторичной медико-санитарной помощью. Важно понимать, что роль ВОП не заканчивается после постановки диагноза и направления больного с подозрением на РА.Ревматолог работает с пациентом и врачом общей практики для разработки плана лечения. Первичная медико-санитарная помощь играет важную роль в наблюдении за пациентом после начала терапии DMARD. Роль ВОП в лечении пациента с РА включает:

получение регулярных лабораторных анализов
мониторинг инфекций
сведение к минимуму риска инфекций путем обеспечения того, чтобы пациенты получали соответствующую вакцинацию, например, от пневмонии, гриппа и гепатита B
мониторинг злокачественных новообразований.

Уход за пациентами с РА в Великобритании оказывается неоднородным, зависит от местоположения и в целом может быть более низкого качества, чем в других европейских странах. ¹¹

Заключение

Каким бы сложным ни было выполнение требований NICE QS33, следует помнить, что стандарт качества основан на фактических данных, обеспечит экономическую эффективность и явно принесет пользу пациентам, которые получат оптимальное качество ухода за тем, что в противном случае они продолжают оставаться жалким, дорогостоящим и потенциально инвалидизирующим состоянием.

Тофацитиниб или адалимумаб по сравнению с плацебо при ревматоидном артрите

Авторы, являющиеся сотрудниками Pfizer, разработали исследование в сотрудничестве с академическими авторами. Данные были собраны сотрудником клинической исследовательской организации Kendle International и проанализированы автором, который является сотрудником Pfizer. Первый автор написал первоначальный вариант рукописи с последующими исправлениями, внесенными всеми авторами; все авторы ручаются за полноту данных и анализов и приняли решение представить рукопись к публикации.Помощь в написании и редакторская поддержка были предоставлены сотрудником Complete Medical Communications, который финансировался Pfizer. Окончательный протокол, поправки и документация по информированному согласию были одобрены центральным или местным институциональным наблюдательным советом или независимым комитетом по этике. Исследование проводилось и анализировалось в соответствии с протоколом, который доступен вместе с полным текстом этой статьи на сайте NEJM.org. Все пациенты дали письменное информированное согласие.

Пациенты

Пациенты имели право на участие в исследовании, если они были в возрасте 18 лет и старше и у них был диагностирован активный ревматоидный артрит в соответствии с пересмотренными критериями Американского колледжа ревматологии (ACR) 1987 года.¹² Активное заболевание определяли как наличие 6 или более болезненных или болезненных суставов (из 68 исследованных суставов) и 6 или более опухших суставов (из 66 исследованных суставов) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) более 28 мм/мин. час (метод Вестергрена) или уровень С-реактивного белка более 7 мг на литр. Пациенты получали от 7,5 до 25 мг метотрексата еженедельно и имели неполный ответ (определяемый как достаточная остаточная активность заболевания для соответствия критериям включения). Ключевыми критериями исключения были текущее лечение другими противоревматическими препаратами, включая биологические препараты; предшествующее лечение адалимумабом; отсутствие ответа на предшествующую биологическую терапию анти-ФНО; и текущая инфекция или признаки активной или неадекватно леченной инфекции Mycobacterium tuberculosis .

Дизайн исследования и лечение

Стандартное исследование фазы 3 орального ревматоидного артрита (ORAL Standard) было рандомизированным клиническим исследованием фазы 3, проведенным в 115 центрах по всему миру в период с 30 января 2009 г. по 10 февраля 2011 г. для изучения клиническая эффективность тофацитиниба по сравнению с плацебо. Все пациенты принимали фоновый метотрексат и с помощью интерактивной голосовой системы были рандомизированы в соотношении 4:4:4:1:1 к одной из пяти схем: 5 мг тофацитиниба два раза в день, 10 мг тофацитиниба два раза в день, 40 мг адалимумаба, вводимого подкожно один раз в 2 недели, плацебо в течение 3 месяцев или 6 месяцев с последующим приемом 5 мг тофацитиниба два раза в день и плацебо в течение 3 месяцев или 6 месяцев с последующим введением 10 мг тофацитиниба два раза в день .Пациенты в группе плацебо, у которых не было 20% уменьшения числа опухших и болезненных суставов через 3 месяца (считается, что у них не было ответа), были рандомизированы в группу 5 мг или 10 мг тофацитиниба. Через 6 месяцев все пациенты, получавшие плацебо, были слепым образом переведены на 5 мг или 10 мг тофацитиниба. Пациенты, рандомизированные в группу тофацитиниба или адалимумаба, у которых не было ответа на лечение, продолжали принимать те же схемы на протяжении всего исследования.Все пациенты самостоятельно вводили себе инъекции адалимумаба или плацебо один раз в 2 недели, а также принимали таблетки плацебо или тофацитиниба два раза в день.

Критерии эффективности

Тремя первичными конечными точками эффективности, для которых эффективность тофацитиниба сравнивали с плацебо, были процент пациентов через 6 месяцев, которые соответствовали критериям ответа ACR (определяется как 20% снижение количество болезненных и опухших суставов, а также улучшение как минимум трех из пяти других компонентов ACR) ¹³ ; среднее изменение физического функционального статуса по сравнению с исходным уровнем к 3-му месяцу, согласно оценке с использованием опросника оценки состояния здоровья – индекса инвалидности (HAQ-DI) (более высокие баллы указывают на большую инвалидность) ¹⁴ ; и процент пациентов, у которых показатель активности заболевания был меньше 2.6 на 6-м месяце (с баллами от 0 до 9,4 и более высокими баллами, указывающими на большую активность заболевания). ¹⁵ Шкала активности заболевания для первичной конечной точки эффективности основана на подсчете припухлости и болезненности суставов в 28 суставах, общей оценке активности заболевания пациентом и скорости оседания эритроцитов (DAS28-4[СОЭ]). . Вторичные конечные точки включали сравнение двух доз тофацитиниба (5 мг и 10 мг) с плацебо с течением времени в отношении процента пациентов, которые соответствовали критериям ответов ACR 20, ACR 50 и ACR 70 (что указывает на снижение по сравнению с исходным уровнем не менее чем на 20%, 50% и 70% соответственно по количеству болезненных и опухших суставов, а также по крайней мере по трем из пяти других компонентов ACR) и в отношении изменений по сравнению с исходным уровнем в HAQ-DI оценка и DAS28-4 (СОЭ).

Оценка безопасности

Другой основной целью была оценка безопасности тофацитиниба по сравнению с плацебо в течение 12-месячного периода исследования. Частота и тяжесть всех нежелательных явлений регистрировались, а клинические лабораторные анализы, оценка основных показателей жизнедеятельности и физикальное обследование проводились во время запланированных посещений.

Статистический анализ

Чтобы сохранить частоту ошибок типа I, три первичные конечные точки эффективности оценивались последовательно следующим образом: процент пациентов с ответом ACR 20, ¹³ среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в баллах HAQ-DI и процент пациентов с DAS28-4 (СОЭ) ниже 2.6 (рис. S1 в дополнительном приложении, доступном на NEJM.org). Частота ошибок I типа сохранялась для первичных конечных точек при определении статистической значимости; для вторичных конечных точек сохранение частоты ошибок типа I не применялось. Значения Р, равные 0,05 или менее, рассматривались как указывающие на статистическую значимость.

Полный набор для анализа эффективности и безопасности включал всех пациентов, прошедших рандомизацию и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Нормальное приближение для разницы в биномиальных пропорциях использовалось для проверки превосходства каждой из двух схем тофацитиниба над плацебо в отношении частоты ответа ACR 20 и процента пациентов с DAS28-4 (СОЭ) менее 2.6. Вменение отсутствия ответа использовалось для учета отсутствующих данных при расчете этих двух конечных точек и применялось к пациентам, прекратившим прием исследуемого препарата по любой причине (включая пациентов, выбывших из-под наблюдения до 6-го месяца), как является стандартным во многих клинических испытаниях с участием пациентов с ревматоидным артритом. Однако в этом исследовании вменение отсутствия ответа также применялось к пациентам, у которых не было 20% снижения числа болезненных и опухших суставов через 3 месяца, независимо от назначенного лечения; пациенты в группах активного лечения, которые не соответствовали критериям этого ответа, продолжали такое же лечение, тогда как пациенты, получавшие плацебо, были переведены на тофацитиниб двойным слепым методом.Анализ условного отсутствия ответа предполагает, что пациенты, у которых не было ответа на лечение к 3-му месяцу, не будут иметь ответа в течение оставшейся части исследования, даже если впоследствии они будут соответствовать критериям ответа ACR 20.

Таким образом, в этом испытании применение вменения отсутствия ответа (называемое «вменение отсутствия ответа со штрафом за прогресс») было более консервативным, чем в предыдущих анализах, потому что исторически приложение не предполагало, что лечение не дало результатов у пациентов. прием плацебо.Также был проведен анализ, в котором штраф за повышение был удален, чтобы можно было наблюдать любой новый ответ на активное лечение после 3-го месяца (называемый «вменение отсутствия ответа без штрафа за продвижение»). Для этих анализов группа плацебо на 6-м месяце включала пациентов, которые все еще получали плацебо, и пациентов, которые были переведены с плацебо на тофацитиниб, 5 мг или 10 мг два раза в день, на 3-м месяце.

Для каждой конечной точки эффективности сравнение с плацебо проводили с двусторонним альфа-уровнем для значимости, установленным на 0.05 или, что то же самое, односторонний альфа-уровень, установленный на 0,025. Для анализа ACR 20 мы рассчитали размер выборки, который, по нашим оценкам, даст исследованию более 90% мощности для обнаружения разницы в частоте ответов не менее 20%, предполагая ответ 30% в группах плацебо. Для анализа HAQ-DI мы подсчитали, что размер выборки даст исследованию более 90% мощности для обнаружения разницы не менее 0,3 балла при стандартном отклонении 0,75.

Изменение показателей HAQ-DI по сравнению с исходным уровнем выражали как среднее по методу наименьших квадратов.Для этого анализа мы использовали продольную модель со смешанными эффектами, которая включала любые эффекты лечения и последующих посещений. Кроме того, была включена вариабельность в результате влияния пациента. Вторичные конечные точки с бинарными переменными анализировали так же, как ответы ACR 20, а непрерывные конечные точки анализировали так же, как изменения показателей HAQ-DI.

Данные по безопасности были обобщены в описательном виде и в виде средних значений по методу наименьших квадратов для выбранных переменных. Формальное тестирование наблюдаемых различий в мерах безопасности не входило в план статистического анализа, отчасти потому, что такое тестирование плохо определено и вводит в заблуждение относительно необычных событий.

Цели, препятствия, практика и ваша роль

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, которое на протяжении десятилетий держит медицинских работников и их пациентов в напряжении, особенно в связи с тем, что они продолжают искать наилучшие способы лечения симптомов заболевания и замедления его прогрессирования. К счастью, недавние достижения в стратегиях лечения и лекарствах привели к положительным результатам для здоровья и улучшению качества жизни многих больных РА. Медицинские работники и исследователи знают, что теперь держать РА под контролем намного проще, когда поставлены цели и тщательно отслеживается прогресс — концепция лечения РА называется «лечение до цели» (ТТТ).

В ТТТ устанавливаются специальные цели лечения заболевания и часто измеряется активность. Когда цели не достигнуты, ставятся новые цели. Процесс продолжается до тех пор, пока не будет достигнута поставленная цель.

FatCamera / Getty Images

История и цели ТТТ

В 2010 году австрийский ревматолог Йозеф Смолен, доктор медицинских наук, представил 10 рекомендаций по оптимизации лечения РА. Они были основаны на выборе целевой цели — низкой активности заболевания или клинической ремиссии — и затем настойчивом преследовании этой цели с помощью лекарств и частого исследования активности заболевания.Измерение активности заболевания является важной частью ТТТ, потому что для того, чтобы лечить кого-то и определить, эффективно ли лечение, необходимо иметь возможность измерять прогресс.

При РА основной целью является либо ремиссия, либо низкая активность заболевания. Ремиссия при РА означает, что болезнь больше не активна. Время от времени у человека могут возникать случайные обострения, при которых симптомы контролируются, но не исчезают полностью. Цель низкой активности заболевания максимально приближается к ремиссии.

Чтобы достичь цели ремиссии или низкой активности заболевания, воспаление контролируют и подавляют. Ваш лечащий врач определяет ваш прогресс, используя показатель активности заболевания, который называется DAS28. Оптимальные цифры активности заболевания для TTT не определены, но DAS28 менее 2,6 обычно является признаком ремиссии. Низкая активность болезни близка к 2,6 балла.

Другой важной особенностью ТТТ является то, что лечение может быть индивидуализировано. Таким образом, при планировании и реализации целевой стратегии учитываются сопутствующие заболевания (когда другое хроническое заболевание сосуществует с РА), предыдущая история лечения и пораженные суставы.

Препятствия в ТТТ

Первоначально были представлены рекомендации TTT для создания стандартизированного подхода к лечению РА как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Тем не менее, не все были и были на борту с практикой.

Ревматологи

Опрос, проведенный в 2013 году среди 1901 ревматолога из 34 стран, спросил ревматологов об уровне согласия с рекомендациями ТТТ. Многие согласились со стратегиями ТТТ, а некоторые указали, что применяют их в своей практике.Тем не менее, значительное число заявило, что они не применяли новую стратегию лечения РА.

В 2014 году в связи с отсутствием практики ТТТ Йозеф Смолен и группа исследователей обновили стратегии лечения до достижения цели в надежде привлечь к участию медицинское сообщество. В то время целевая группа предложила установить целью лечения ремиссию или низкую активность заболевания, наблюдать пациентов каждые 1–3 месяца и менять терапию так часто, как это необходимо для достижения цели.Отслеживание улучшений стало более агрессивным и требовало последовательных измерений и записи активности болезни.

Команда Смолена также подчеркнула, что ТТТ является совместным процессом принятия решений между пациентом и его лечащим врачом. Однако обновление 2014 г. не содержало никаких указаний относительно того, какими должны быть измерения активности заболевания или как должно выглядеть лечение.

В 2016 году Американский колледж ревматологов (ACR) одобрил ТТТ, но не требовал от ревматологов практиковать эту стратегию.Благодаря одобрению ACR и исследованиям в пользу ТТТ многие ревматологи в настоящее время используют ТТТ в качестве стандартной практики лечения ревматоидного артрита.

Нежелание людей, живущих с РА

Медицинские работники не единственные, кто неохотно относится к ТТТ. Люди с РА должны быть готовы часто менять лекарства и часто приходить на приемы и анализы. Кроме того, некоторые могут чувствовать, что частая смена лекарств не приносит большой пользы, особенно если они болели ревматоидным артритом в течение многих лет.Еще одним сдерживающим фактором для людей с РА является недостаточное самочувствие, чтобы захотеть попробовать новый подход, особенно в течение короткого периода времени.

Опрос, проведенный в 2017 году, включал опрос 48 человек с ревматоидным артритом об их опыте использования противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь (БМАРП), и о чувствах, которые приводят к соблюдению или сопротивлению лечению. Исследователи обнаружили две причины, по которым люди с РА придерживались лечения: желание вернуться к нормальной жизни и страх инвалидности в будущем.

В отношении резистентности к лечению выявились пять тем:

1. Боязнь лекарств

2. Необходимость контролировать свою жизнь и здоровье

3. Не дожидаясь подтверждения диагноза

4. Разочарование лечением

5. Чувство подавленности при принятии решений о лечении

Исследователи отмечают, что эти результаты подтверждают важность вовлечения пациентов с РА в процесс ТТТ. Некоторых людей этот процесс может пугать, особенно если у вас ревматоидный артрит в течение длительного времени.Менять лекарства особенно сложно, потому что лекарства с побочными эффектами — большие или малые — это то, с чем никто не хочет иметь дело.

Доступ к лекарствам

Постоянным препятствием при ТТТ является доступ к лечению. ТТТ требует смены лекарств в течение короткого периода времени. При активном заболевании отсрочки нереальны, если ТТТ должна быть успешной. Но получение одобрения на дорогие лекарства от ревматоидного артрита может быть долгим процессом. Кроме того, высокая стоимость лекарств, предварительное одобрение страховки и высокие доплаты усугубляют бремя недоступности лечения.

ТТТ на практике

В прошлом ревматологи лечили людей с ревматоидным артритом, корректируя свои лекарства на основе собственной клинической оценки лечащего врача. При использовании этих старых практик тестирование проводилось реже, хотя улучшения также основывались на показателях активности болезни. Надеялись на ремиссию и низкую активность болезни, но не подчеркивали.

Напротив, подход TTT может привести к длительной ремиссии у людей, которые лечат РА на ранней стадии.Это также эффективный инструмент для лечения людей, страдающих ревматоидным артритом в течение многих лет. За последние 10 лет многочисленные рандомизированные контролируемые исследования показали, что стратегия ТТТ дает лучшие результаты лечения по сравнению с предыдущими практиками.

Ранний РА

Исследования показали, что ТТТ эффективен при лечении людей с ранним РА. В одном крупном голландском исследовании, опубликованном в 2019 году, исследователи определили, что ремиссия была очень достижимой у людей, использующих ТТТ, у которых РА был менее года. Кроме того, 43 процента из 342 участников исследования все еще испытывали ремиссию через 3 года.

Протокол лечения в исследовании включал использование классических БПВП в качестве начального лечения, которое включало 15 миллиграммов (мг) метотрексата (увеличение до 25 мг у людей, которые плохо реагировали). Еще один БПВП, сульфасалазин, был добавлен через 12 недель, когда не было достаточного улучшения. Для участников исследования, у которых не было улучшений к 6-месячной отметке, сульфасалазин был заменен биологическим ингибитором ФНО.

Интересно, что большинству участников исследования требовались только традиционные БПВП (метотрексат и/или сульфасалазин) при ТТТ. Эти результаты показывают, что лечение ТТТ на ранних стадиях РА может быть успешным при монотерапии метотрексатом или при использовании метотрексата с другим традиционным БПВП.

Давний RA

Давняя болезнь — это болезнь, которая длится 6 месяцев или более и, вероятно, будет длиться всю жизнь человека. Фактически, основными характеристиками длительного состояния здоровья являются постоянство и необходимость длительного наблюдения и ухода.При использовании для описания РА давнее заболевание относится к состоянию, которое существовало в течение длительного времени.

В исследовании 2013 года, опубликованном Arthritis Care & Research , исследователи обнаружили, что TTT является эффективной стратегией лечения людей с давним ревматоидным артритом. В канадском исследовании приняли участие 308 человек с давним активным РА. Эти участники были рандомизированы в несколько групп, две из которых использовали ТТТ. Группы TTT смогли достичь ремиссии быстрее, чем группы обычного ухода.Кроме того, они с меньшей вероятностью покидали исследование.

Результаты исследования 2013 года показывают, что даже при длительном РА, леченном специфической биологической терапией, люди с РА могут быстрее достичь легких болезненных состояний. Они также с большей вероятностью будут придерживаться лечения, если их поставщики медицинских услуг нацелены на лечение, а не на обычный уход.

Устойчивый ТТТ

Исследование, опубликованное в 2020 году, показывает, что при правильном применении ТТТ результаты заболевания чрезвычайно положительные. В исследование включен 571 пациент с РА, которых лечил собственный ревматолог. Стратегия ТТТ использовалась в течение 2-летнего периода, и пациентов осматривали каждые три месяца. Основной целью была низкая активность заболевания или ремиссия.

Исследователи определили, что при правильном и продолжительном применении ТТТ показатели ремиссии были высокими. Через 3 месяца ремиссия была у 24% пациентов, а через 2 года — у 52%.

Что это значит для вас

Ваш поставщик медицинских услуг полагается на различные методы оценки для измерения ремиссии и низкой активности заболевания. Это включает в себя физический осмотр для определения количества опухших и болезненных суставов, анализ крови для измерения уровня воспаления и информацию от вас о вашей боли и функциональных уровнях. Ваша оценка, основанная на системе отслеживания, называемой DAS28, определяет уровень активности заболевания, которое у вас есть с РА.

Активность заболевания DAS28 основана на количестве опухших суставов, анализе крови и вашей общей оценке боли, других симптомов, включая усталость, и уровне функции с использованием математической формулы.Эта формула генерирует диапазон баллов от 2 до 10.

Диапазоны показателей активности заболевания по DAS28:

Ремиссия — менее 2,6
Низкая активность заболевания — от 2,6 до 3,2
Умеренная активность заболевания — от 3,3 до 5,1
Высокая активность заболевания — выше 5,1

В определении активности заболевания и успешности ТТТ не только ваш лечащий врач может сыграть свою роль. Вы помогаете, сообщая необходимую информацию, проявляя терпение и работая над своим долгосрочным здоровьем.

Отчетность

Ваша основная роль в уходе за TTT заключается в том, чтобы сообщить своему практикующему врачу, как боль и симптомы РА влияют на вашу способность функционировать в повседневной жизни. Ваш лечащий врач захочет узнать, возникли ли у вас новые трудности, например, с одеванием и выполнением домашних дел. Вы можете рассказать, как вы ведете себя как на работе, так и дома, как вы чувствуете усталость в течение дня и вызывают ли определенные действия вспышки болезни.

Ваш лечащий врач поставил перед вами цели и хочет знать, достигаете ли вы их, как вы переносите лекарства и есть ли у вас проблемы с приемом лекарств или получением доступа к лекарствам.Как только вы достигнете своей цели, ваш лечащий врач продолжит работать с вами, чтобы помочь вам избежать сильной боли и отека.

Терпение

Ваша роль не перестает быть важной после достижения низкой активности заболевания или ремиссии. Даже если вы достигли своей цели TTT, ваш план лечения не изменится сразу.

Прежде чем снижать дозу лекарств или прекращать лечение, ваш лечащий врач захочет, чтобы у вас была низкая активность заболевания или ремиссия в течение нескольких месяцев.К сожалению, недостаточно исследований, которые предсказывали бы, у кого все будет хорошо, а у кого возникнут обострения, если лекарства будут уменьшены или изменены. Это процесс проб и ошибок, который уникально адаптирован к вашему образу жизни и общему состоянию здоровья.

Ваш лечащий врач лучше всех может решить, когда пора снижать дозу лекарств. Никогда не прекращайте прием лекарств от ревматоидного артрита без одобрения лечащего врача, независимо от того, насколько хорошо вы себя чувствуете.

Долгосрочное здоровье

В дополнение к тому, что вы почувствуете себя лучше, ваш поставщик медицинских услуг захочет определить, продолжаете ли вы достигать своей цели и как ваше общее состояние здоровья может улучшаться.Тщательный контроль вашего заболевания помогает вашему лечащему врачу продолжать измерять прогрессирование заболевания и в конечном итоге приводит к улучшению долгосрочной функции.

Вы должны продолжать быть открытыми со своим ревматологом в отношении функций и уровней боли, а также побочных эффектов лекарств. Благодаря постоянным командным усилиям вы вдвоем можете вносить постоянные коррективы в свой план лечения ревматоидного артрита, что проложит вам путь к устойчивой ремиссии или низкой активности заболевания и более здоровому будущему.

Слово из Веривелла

Поставщики медицинских услуг и исследователи считают, что TTT эффективен, потому что он побуждает практикующих врачей проводить больше тестов и быть агрессивным в изменении лечения, когда один из методов лечения не работает.Людям с РА и их лечащим врачам также полезно иметь в виду конкретную цель. Для многих людей с РА этот курс действий может иметь смысл и мотивировать их продолжать лечение.

Нет никаких сомнений в том, что с РА сложно справляться и жить с ним. Но благодаря агрессивным стратегиям лечения и более новым, более мощным методам лечения результаты для людей с РА могут быть положительными. Если ваш ревматолог не привлек ваше внимание к ТТТ или использует более старый метод лечения, поговорите с ним о вариантах лечения и о том, чего вы хотели бы достичь с помощью ТТТ.Может потребоваться время, чтобы найти подход, который приведет вас к ремиссии или низкой активности заболевания, поэтому оставайтесь сосредоточенными и продолжайте работать с вашим лечащим врачом, пока не будет достигнута цель вашего лечения.

Исследование дает надежду на новое лечение ревматоидного артрита

Пациенты, которые не реагируют на текущие методы лечения ревматоидного артрита (РА), могут получить пользу от новой формы лечения, которая, как было показано в исследовании, эффективна против симптомов заболевания.

Исследование RA-BEAM впервые продемонстрировало, что препарат барицитиниб более эффективен в улучшении симптомов ревматоидного артрита, чем действующее стандартное лечение инъекционными биологическими препаратами против TNF. Барицитиниб был специально разработан для лечения ревматоидного артрита.

Распространенное и потенциально изнурительное заболевание, ревматоидный артрит, как правило, поражает несколько суставов и вызывает боль, отек и скованность, которые могут сильно повлиять на качество жизни человека.
В последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в лечении в виде биологических препаратов, которые представляют собой белки с большой молекулярной массой, которые блокируют активность ключевых молекул, участвующих в возникновении воспаления.

Однако биологические препараты необходимо вводить с помощью инъекций или внутривенно, что может быть затруднительно и болезненно для многих пациентов. Напротив, барицитиниб представляет собой низкомолекулярный препарат, который можно принимать перорально один раз в день.

Профессор Питер С.Тейлор из Наффилдского отделения ортопедии, ревматологии и скелетно-мышечных наук (NDORMS) Оксфордского университета, ведущий исследователь клинических испытаний RA-BEAM, сказал: «Существующие биологические инъекционные препараты облегчают симптомы ревматоидного артрита и замедляют прогрессирование заболевания для защиты суставов». от долгосрочного повреждения, но может быть болезненным при введении и не работает для всех пациентов.

«Разработка перорального лечения — огромный шаг вперед к упрощению терапии. Раннее вмешательство особенно важно для замедления прогрессирования заболевания и поддержания нормального образа жизни.

Барицитиниб — это препарат, разработанный Eli Lilly and Company и Incyte Corporation, который ингибирует два фермента, которые, как известно, играют ключевую роль в воспалении при ревматоидном артрите (Jak1 и Jak 2).

Полный текст статьи «Бариситиниб в сравнении с плацебо или адалимумабом при ревматоидном артрите» можно прочитать в The New England Journal of Medicine.

Стандарт лечения ревматоидного артрита: Рязанский Государственный Медицинский университет имени академика И.П.Павлова

Метотрексат «Золотой стандарт» лечения ювенильного ревматоидного артрита Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Международный стандарт лечения и диагностики ревматоидного артрита — протоколы, методы

Общие стандарты диагностики и лечения заболевания

Клинический протокол ревматоидный артрит

Диагностический подход согласно стандарту

Основные диагностические методы, описанные в протоколе

Критерии диагностики

Терапия по стандартам

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Базисные противовоспалительные лекарственные средства (БПВЛ)

Глюкокортикостероиды

Санаторий для лечения коленного, тазобедренного сустава, артрита и артороза в Бердске

Эффективность использования биологического препарата Этанерцепт у детей с ревматоидным артритом

Обновление инноваций: совершенствование стандарта лечения ревматоидного артрита

Старые инновации уступают место новым

Расширяющийся класс ингибиторов JAK

Инновации означают понимание и реагирование на неудовлетворенные потребности

Инновационный дизайн клинических испытаний

Опыт плюс доказательства — больше инноваций

Презентация последних данных Xeljanz от Pfizer на ACR

Ингибирование JAK за пределами RA

Обзор | Ревматоидный артрит у взрослых: лечение | Руководство

Рекомендации

Для кого это?

Процесс разработки руководства

Ваша ответственность

Оценка ревматоидного артрита в клинической практике | Том 25 — Выпуск 1 — Январь 2010 г.

Введение

Ранняя оптимальная терапия меняет исходы при ревматоидном артрите | Стандарт качества NICE артикул

Последние достижения

Стандарты качества NICE

Стандарт качества для лечения ревматоидного артрита

Разработка стандарта

Как стандарт качества улучшит уход за пациентами?

Раннее обследование и лечение — утверждения 1–3

Последующее управление и анализ — заявления 4–7

Вызовы

Заключение

Тофацитиниб или адалимумаб по сравнению с плацебо при ревматоидном артрите

Пациенты

Дизайн исследования и лечение

Критерии эффективности

Оценка безопасности

Статистический анализ

Цели, препятствия, практика и ваша роль

История и цели ТТТ

Препятствия в ТТТ

Ревматологи

Нежелание людей, живущих с РА

Доступ к лекарствам

ТТТ на практике

Ранний РА

Давний RA

Устойчивый ТТТ

Что это значит для вас

Отчетность

Терпение

Долгосрочное здоровье

Слово из Веривелла

Исследование дает надежду на новое лечение ревматоидного артрита

Добавить комментарий Отменить ответ