Средства расширяющие сосуды головного мозга: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Схематическое изображение вероятных механизмов, связывающих активацию нейрональных рецепторов NMDA в коре головного мозга с расширением мозговых артерий и артериол. NMDA или глутамат активируют рецепторы NMDA на нейронах, и после межклеточной передачи сигналов к нейронам, содержащим nNOS, вырабатывается оксид азота (NO) NO, который диффундирует в артерии и артериолы и вызывает расширение сосудов. Эта межклеточная передача блокируется тетродотоксином (ТТХ), а рецепторы NMDA могут быть нарушены действием активных форм кислорода (АФК).Вполне вероятно, что в дополнение к NO участвуют и другие расширители, такие как аденозин и продукты монооксигеназы P-450, особенно у некоторых видов. Роль монооксида углерода (СО), полученного из астроглии, остается спорной.

3. Исследования глутаматергических агонистов в интактном мозге

3.1. Реакция в нормальных условиях

Busija and Leffler (1989) были первыми, кто продемонстрировал, что глутамат и его синтетический аналог, N -метил-D-аспартат (NMDA), являются дилататорами в интактном мозговом кровообращении ().Глутамат и NMDA при нанесении на открытую поверхность коры головного мозга поросят дозозависимо расширяли вышележащие пиальные артериолы, и на эти реакции не влияла блокада синтеза простагландинов. Механизмы контроля мозгового кровообращения и стадии развития корковых нейронов у новорожденных свиней, по-видимому, сходны с таковыми у новорожденных людей (Busija, 2002). Расширяющие реакции на глутамат и NMDA повторялись несколько раз в одном и том же препарате после удаления этих агентов путем промывания искусственной спинномозговой жидкостью (aCSF) (Busija and Leffler, 1989; Busija et al )., 1996; Philip and Armstead, 2003) и даже длительное воздействие на поверхность коры, по-видимому, не повреждало кору in vivo и не влияло на реакцию пиальных артериол на другие неглутаматергические дилататорные стимулы (Busija and Leffler, 1989). Эти результаты, касающиеся повторяющихся расширительных ответов на глутамат и NMDA, которые предполагают незначительное повреждение артериол или коры головного мозга или его отсутствие, контрастируют с исследованиями культивируемого церебрального эндотелия (Sharp et al., 2005; Parfenova et al )., 2006) или нейронов (Nagy et al ., 2004), где глутамат или NMDA могут быть токсичными. Многочисленные исследования, проведенные в нескольких лабораториях, подтвердили основные черты этой реакции на глутамат и NMDA у поросят (Armstead et al., 2001; Philip and Armstead, 2003; Leffler et al., 2006a). Кроме того, все первоначальные исследования глутамата и NMDA на поросятах неоднократно повторялись на других видах, таких как крысы (Bhardwaj et al , 2000, Iliff e et al ., 2003, Pelligrino и др. , 1995; 1996 год; Sun et al. ., 2005) и кролик (Faraci and Breese, 1993). Таким образом, фундаментальный вывод о том, что глутамат и NMDA вызывают расширение сосудов головного мозга in vivo , кажется универсальным для всех видов. В отличие от этих исследований, Huang и др. . (1994) сообщили, что NMDA и глутамат сужают кортикальные артерии у крыс. Причина этой необычной находки Huang et al . (1994) не ясно.

Таблица 1

Таблица 1

глютаматных агонистов и церебрального сосудов Tone

Faraci и Breese (1993) впервые продемонстрировали, что расширение к НМДА было устранено или сокращено путем обработки общего пользования. ингибитор N ^ω -нитро-L-аргинин (L-NAME) у кроликов.Эти результаты позже были подтверждены на поросятах (Meng и др. , 1995; Bari и др. , 1996) и на крысах (Pelligrino et al. , 1995; 1996). Последующие исследования, опубликованные в том же году на поросятах и ​​кроликах, показали, что введение 7-нитроиндазола (7-NI), селективного ингибитора нейрональной NOS (nNOS), отменяет или уменьшает дилатацию до NMDA или глутамата (Faraci and Brian, 1995; Meng и др. , 1995). Таким образом, другим сходным открытием для всех исследованных видов является то, что ингибирование NOS уменьшает или устраняет расширение сосудов головного мозга до NMDA и глутамата.Подтверждением этих фармакологических исследований было открытие, что применение NMDA в коре головного мозга приводит к накоплению продуктов деградации NO в ЦСЖ, окружающей артерии (Domoki et al ., 2002). Наличие нижележащей вены под исследуемой пиальной артериолой снижает ее способность расширяться до NMDA по сравнению с артериолой непосредственно на поверхности коры (Domoki et al ., 2002), тем самым еще больше укрепляя концепцию о том, что диффузия вазоактивного, возможно, газообразное вещество с поверхности коры, достигшее артериолы, вызвало дилатацию.Robinson et al. ., (2002) сообщили, что 1-аминоциклопропанкарбоновая кислота (ACPD), которую они охарактеризовали как агонист рецептора NMDA, расширяет пиальные артериолы поросят. Однако, в зависимости от точной конфигурации этого соединения ( транс-/цис-/рацемическая), которая не указана в статье, оно может также действовать как агонист глициновых рецепторов и/или антагонист глутаматных участков NMDA-рецепторов. (Nahum-Levy и др. ., 1999; Peterson и др. ., 2004).Нам неизвестны какие-либо другие исследования мозгового кровообращения in vivo у каких-либо других видов с использованием этого соединения.

Хотя глутамат может оказывать вазоактивное влияние посредством активации любого из трех ионотропных рецепторов глутамата, местное нанесение на поверхность коры головного мозга преимущественно активирует рецепторы NMDA. Таким образом, MK-801, селективный антагонист рецептора NMDA, блокирует большую часть, если не всю реакцию церебрального расширителя на глутамат, а также на NMDA у кроликов, поросят и крыс (Faraci and Breese, 1993; Meng et al )., 1995; Pelligrino и др. , 1995; 1996). Причина такого предпочтения рецепторов NMDA в коре неизвестна, но может быть связана с их расположением в коре головного мозга или с большим сродством к глутамату, чем к каинатным или АМРА-рецепторам. Введение блокатора натриевых каналов тетродотоксина, агента, который обычно не влияет на эндотелий (Emerson and Segal, 2001), полностью устраняет NMDA-индуцированную дилатацию in vivo у поросят (Leffler et al ., 2006a), кролика (Faraci and Breese, 1993) и крысы (Pelligrino et al. ., 1996) церебральные артериолы и артерии. Однако сообщалось, что дилататорные реакции резистентных сосудов головного мозга к глутамату у поросят сохранялись, несмотря на присутствие тетродотоксина (Leffler et al. ., 2006a).

Несмотря на несколько недавних сообщений (Fiumana et al ., 2003; Parfenova et al ., 2001; 2003), сомнительно, что первичные эффекты глутамата и агонистов NMDA-рецепторов представляют собой прямые эндотелийзависимые эффекты на артерии. и артериолы.У ряда видов не было обнаружено расширения изолированных церебральных артерий в ответ на применение глутамата или NMDA (Faraci and Breese, 1993; Simandle et al. , 2005), а повреждение эндотелия in vivo не повлияло на NMDA- индуцированная дилатация, в то время как ответы на другие эндотелий-зависимые расширительные стимулы были заблокированы (Domoki et al. ., 2002). Кроме того, также было продемонстрировано отсутствие функциональных рецепторов NMDA и AMPA в клетках эндотелия сосудов головного мозга крыс и человека (Morley et al ., 1998).

В соответствии с непосредственным влиянием на паренхиму применение глутамата увеличивало скорость метаболизма коры головного мозга пропорционально расчетным изменениям церебрального сосудистого сопротивления (Armstead et al ., 1992). NMDA-индуцированная дилатация также, по-видимому, не связана с активацией периваскулярных нервов, поскольку блокада мускариновых и CGRP рецепторов не влияет на реакцию расширителя сосудов головного мозга на местное применение NMDA у кроликов (Faraci and Breese, 1994).

Применение каината и агонистов AMPA-рецепторов также приводит к расширению церебральных артерий у всех исследованных видов при воздействии на кору головного мозга, но эти агенты не были так широко изучены в этом контексте, как глутамат и NMDA.Каинат приводит к пролонгированной дилататорной реакции у поросят, которая частично блокируется в равной степени индометацином и L-NAME, но не аденозином или антагонистами рецептора NMDA (Bari et al. ., 1997). Сходным образом индуцированное каинатами расширение церебральных артериол уменьшается за счет ингибирования NOS у кроликов (Faraci et al. , 1994). Гартуэйт и др. . (1989) сообщили, что каинат приводит к выработке NO мозгом. Также оказалось, что антагонисты или блокаторы гемоксигеназы также уменьшают дилатацию до каината (Ohata et al ., 2006) или к агонисту каинатных рецепторов, ( RS )-2-амино-3-(3-гидрокси-5- t -бутилизоксазол-4-ил)пропионовой кислоты (АТФК) (Robinson et al ., 2002). Применение AMPA приводит к расширению сосудов головного мозга, которое, как сообщается, уменьшается с помощью ингибиторов гемоксигеназы (Ohata et al., 2006; Robinson et al. ., 2002) и блокады аденозиновых рецепторов (Ohata et al., 2006). Бхардвадж и др. . (1997) сообщили, что применение AMPA приводит к продукции NO в коре головного мозга.Таким образом, активация всех трех типов глутаматергических ионотропных рецепторов в коре головного мозга приводит к активации nNOS и продукции NO.

Активация глутаматергических рецепторов на нейронах и астроглии мозжечка также способствует расширению сосудов. Относительный вклад рецепторов AMPA и NMDA в вазодилатацию, по-видимому, отличается от вклада в коре головного мозга, вероятно, из-за регионального распределения этих подтипов рецепторов. Эффекты глутаматергических стимулов на мозжечковые артерии и артериолы подробно обсуждаются в нескольких соответствующих статьях (Akgoren et al ., 1997; Rancillac и др. ., 2006; Ян и Ядекола, 1996 г.; Ян и др. ., 1999). Например, как электрическая стимуляция параллельных волокон в мозжечке, вызывающая высвобождение глутамата, так и микроинъекция глутамата в эту область частично увеличивают кровоток за счет активации AMPA-рецепторов и последующей продукции и действия нейронального NO (Ян и Ядекола, 1996). Напротив, активация звездчатых клеток или применение NMDA расширяет артерии мозжечка за счет продукции и действия NO (Rancillac et al ., 2006).

3.2 Измененные реакции при патологических состояниях

Поддержание метаболизма/кровотока в головном мозге может быть нарушено патологическими состояниями (). Несколько групп обнаружили, что ответы цереброваскулярных расширителей на глутаматергические агонисты могут быть изменены различными экспериментальными условиями у всех изученных видов. Например, цереброваскулярная дилатация к NMDA уменьшается или исчезает у различных видов после асфиксии (Busija and Wei, 1993), приема алкоголя (Mayhan and Didion, 1995), гипергликемии (Mayhan and Patel, 1995), ишемии/реперфузии (Busija et ., 1996), гипоксии/реоксигенации (Bari et al. ., 1996;1998) и черепно-мозговой травме (Armstead, 2000) посредством механизмов, в значительной степени зависящих от продукции и действия активных форм кислорода (АФК), таких как супероксидный анион (Bari и др. ., 1996; Philip and Armstead, 2003; 2004). Основное место действия АФК, по-видимому, находится на уровне рецептора NMDA (Kim et al. ., 1999; Choi and Lipton, 2000; Guerguerian et al. ., 2002), поскольку дилататорные реакции пиальных артериол являются все еще интактны экзогенному NO после ишемического стресса (Busija et al ., 1996) (). Ослабление NMDA-индуцированных дилататорных ответов можно предотвратить предварительной обработкой активаторами плазматической мембраны или митохондриальных каналов K _ATP (Veltkamp et al ., 1998; Domoki et al ., 1999), ингибиторами циклооксигеназы (Busija et al., 1996; Domoki et al., 2001), ингибиторы синтеза белка (Veltkamp et al. ., 1999) и супероксиддисмутазы (Bari et al. ., 1996). В отличие от этих результатов с NMDA, каинат-индуцированное расширение церебральных артериол устойчиво к ишемическому стрессу (Bari et al ., 1997). Это открытие может указывать на то, что каинатные рецепторы присутствуют на устойчивых к ишемии нейронах и астроглии или что каинатные рецепторы не подвержены действию АФК. Нам неизвестны исследования, изучающие влияние АФК-опосредованных стрессов на AMPA-индуцированную дилатацию.

4. Механизмы дилатации

Объединенные результаты многих исследователей различных видов животных привели к предположению, что стимуляция рецепторов NMDA в нейронах коры головного мозга приводит к притоку кальция, деполяризации мембран, активации внутриклеточной nNOS и последующей продукции NO. который диффундирует в мозговые артерии и артериолы и вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов без участия астроглии или эндотелия (Bari et al ., 1998; Домоки и др. ., 1999; Фарачи и Бриз, 1993 г.; Фарачи и Брайан, 1995 г.; Meng и др. ., 1995; Pelligrino и др. , 1996; Veltkamp и др. ., 1998) ().

Иммуногистохимия головного мозга поросенка выявила особенно отчетливую полосу рецепторов NMDA (NMDAR 2A/B), содержащую нейроны в корковом слое II/III с вкраплениями крупных nNOS-позитивных нейронов (Bari et al. ., 1998). Двойные иммунопозитивные нейроны NMDAR 2A/B-nNOS обычно не обнаруживались или, по крайней мере, не выделялись на уровне световой микроскопии.В отличие от корковых нейронов в культуре, когда почти все зрелые нейроны содержат рецепторы NMDA и nNOS (Kim et al. ., 1999), рецепторы NMDA ограничены более ограниченными популяциями нейронов в коре головного мозга и могут быть, а могут и не быть. совместно с nNOS в зависимости от анатомического расположения, стадии развития или изучаемого вида (Aoki и др. , 1997; Bari и др. , 1998; Gracy and Pickel, 1997). В частности, Aoki et al. ., (1997) подробно описал сложность и неопределенность полной оценки локализации двойного рецептора NMDA и nNOS в нейронах сенсорной коры на световом и электронном микроскопическом уровнях.Таким образом, кажется вероятным, что дополнительные нейроны или, возможно, астроглии участвуют в передаче сигналов дилататора от активированных нейронов, обладающих рецепторами NMDA, к кровеносным сосудам. Эта точка зрения подкрепляется фармакологическими результатами на крысах (Bhardwaj et al., 1997), указывающими на то, что NMDA-индуцированная продукция NO мозгом затрагивает не только нейроны с NMDA-рецепторами, но и нейроны с AMPA-рецепторами. Нам неизвестны какие-либо дополнительные исследования, в которых изучалась взаимосвязь между NMDA-рецептором и нейронами, содержащими nNOS, в коре головного мозга.Основываясь на хорошо известных возрастных и видовых различиях в механизмах цереброваскулярного контроля, неудивительно, что часть дилататорных реакций на NMDA у крыс может быть связана с продукцией и высвобождением других веществ, таких как аденозин (Iliff et al., 2003). или метаболиты монооксигеназы Р-450 (Bhardwaj et al. ., 2002) (). Однако нам не удалось найти доказательств того, что аденозин (Bari et al., 1998), простагландины (Busija and Leffler, 1989) или продукты монооксигеназы P-450 (Domoki et al. ., 2002) вносят существенный вклад в индуцированное NMDA расширение церебральных артерий у поросят. Тем не менее, общий вывод состоит в том, что один или несколько расширительных агентов, в первую очередь возникающих из кортикальных нейронов, опосредуют расширительные ответы на NMDA, что согласуется с вероятным участием нескольких нейронов или последовательных сигнальных путей.

Отсутствие основного участия астроглии в качестве инициатора NMDA-индуцированного расширения головного мозга подтверждается способностью тетродотоксина полностью блокировать ответ на местное применение NMDA (Farci and Breese, 1993; Pelligrino et al ., 1995; Leffler et al. ., 2006a) и сохранением дилататорного ответа на NMDA, несмотря на разрушение glia limitans (Leffler, CW, личное сообщение). Тетродотоксин обычно не влияет на инициируемые астроглией ответы или эндотелий-зависимую дилатацию (Emerson and Segal, 2001). Способность астроглии продуцировать большое количество вазоактивных простагландинов (Busija 1997; Busija 2003; Nam et al, 1996; Thore et al ., 1994; 1996) и отсутствие эффекта индометацина на NMDA- или глутамат- индуцированное расширение церебральных артериол у поросят (Busija and Leffler, 1989) дает дополнительные доказательства того, что астроглия не играет роли в передаче или модификации передачи сигналов между нейронами, содержащими NMDA-рецептор, и гладкими мышцами сосудов.Несколько исследований на различных видах животных (крысы, кошки, поросята, коровы, люди) не показали значительного расширяющего действия NMDA и глутамата на изолированные мозговые артерии (Faraci and Breese, 1993; Hardebo et al. ., 1989; Simandle et al. ., 2005; Takayasu and Dacey, 1989; Wendling и др. , 1996). Кроме того, нарушение функции эндотелия не влияет на дилатацию пиальных артерий и артериол in vivo при местном применении NMDA (Domoki et al ., 2002). Опять же, отсутствие прямых эффектов NMDA или глутамата на резистентные сосуды головного мозга, по-видимому, является обычным явлением среди изученных видов.

Величина увеличения продукции NO при применении NMDA, вероятно, занижена измерениями продуктов деградации в периваскулярной спинномозговой жидкости (Domoki et al ., 2002), поскольку большой процент NO, генерируемого нейронами, не достигает пиальной сосуды в результате реакций с железосодержащими веществами, такими как гемоглобин, и другими клеточными компонентами.Это предположение подтверждается обнаружением того, что сегменты артериол, «защищенные» от паренхимы подлежащей крупной веной, обнаруживают значительно меньшие дилататорные ответы на NMDA (Domoki et al., 2002). Тем не менее оказывается, что NO способен диффундировать на значительные расстояния в здоровой ткани коры головного мозга, оказывая сосудистые эффекты.

Было высказано предположение, что NO эндотелиального происхождения играет пермиссивную роль в дилататорных реакциях, опосредованных окисью углерода (CO), на глутамат и агонисты рецепторов NMDA в мозговом кровообращении поросят (Barkoudah et al ., 2004; Леффлер и др. , 2006b). Следовательно, L-NAME может блокировать не только ответы, зависящие от NO, но и те, которые связаны с CO. В наших исследованиях с использованием 7-NI, который блокировал как глутаматную, так и NMDA-индуцированную дилататорную реакцию в артериолах (Meng et al. ., 1995), эндотелиальная NOS по-прежнему оставалась функционально интактной и была способна генерировать значительные количества сосудистой NO из-за резистентности и емкостные сосуды, а также капилляры и, таким образом, обеспечивают необходимые фоновые уровни NO для производства CO.Если NO необходим для экспрессии CO-опосредованной дилатации к агонистам глутаматергических рецепторов, то неясно, почему 7-NI устраняет дилатацию сосудов головного мозга до глутамата и NMDA. В отличие от результатов, полученных на поросятах, было показано, что СО является тоническим супрессором NO-зависимой дилатации в мозговом кровообращении крыс посредством ингибирования активности NOS (Ishikawa et al. ., 2005). Исикава и др. . (2005) также обнаружили аналогичный механизм, действующий в культивируемых эндотелиальных клетках свиньи.

5. Противоречия

Две недавние публикации подвергли сомнению концепцию о том, что глутамат- или NMDA-опосредованные дилататорные реакции включают последовательную стимуляцию нейрональных рецепторов NMDA, активацию nNOS и прямую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов под действием NO. Во-первых, Ayata и Moskowitz (2006) сообщили, что применение NMDA вызывает корковую распространяющуюся депрессию (CSD), что усложняет выяснение механизма, вовлеченного в NMDA-индуцированную церебральную вазодилатацию. Во-вторых, Фьюмана и др. ., (2003) сообщили, что глутамат и агонист рецептора NMDA способны расширять изолированные артерии за счет образования и действия CO.

5.1. Вклад корковой распространяющейся депрессии в NMDA-опосредованные ответы

Ayata and Moskowitz (2006) предложили альтернативный механизм NMDA-индуцированных цереброваскулярных реакций у мышей. Основываясь на электрофизиологических записях, они предполагают, что цереброваскулярные ответы на местный NMDA представляют собой сложный ответ из-за перекрывающихся вазоактивных влияний, связанных с эффектами, связанными с CSD, и прямыми эффектами NMDA на отдельные нейроны (Ayata and Moskowitz, 2006).Такой механизм правдоподобен, так как ранее другими авторами было показано (Lauritzen and Hansen, 1992; Lauritzen, 1994), что распространению CSD способствует высвобождение глутамата нейронами и последующая активация рецепторов NMDA на соседних нейронах. Неясно, происходит ли подобное сложное взаимодействие между CSD и прямым воздействием NMDA на нейроны у других видов с лиссэнцефалическим мозгом, таких как крысы и кролики. Лечение L-NAME у крыс не влияет на цереброваскулярные реакции на CSD (Fabricius et al., 1995; Shimizu et al. ., 2002), в то время как дилататорные реакции на местный NMDA уменьшаются или исчезают после острой блокады NOS у этого вида (Pelligrino et al. ., 1996). Аналогичным образом, у кроликов NO, происходящий из nNOS, и пептид, родственный гену кальцитонина, высвобождаемый из периваскулярных нервов, в равной степени способствуют вызванному CSD расширению пиальных артериол (Colonna et al. ., 1993; 1994; 1997) при местном применении 100 мкМ NMDA. полностью устраняется ингибированием NOS (Faraci and Breese, 1993).

CSD, вероятно, не возникает в головном мозге поросят или других гиренцефальных мозгов других видов в ответ на глутамат или NMDA по нескольким причинам. Распространяющаяся корковая депрессия не так легко вызывается в коре головного мозга поросенка или в мозге новорожденного в целом, и картина дилатации NMDA не согласуется с таковой, наблюдаемой при CSD (Busija and Leffler, 1989; Faraci and Breese, 1993; Shibata et al ). ., 1990). Кроме того, применение NMDA к большой области коры, находящейся под черепным окном, как это применялось у поросят (и кроликов), вероятно, воздействовало на все открытые нейроны одновременно, и, следовательно, не ожидается, что оно инициирует эпизод, подобный CSD, который мог бы возникнуть. прогрессируют по поверхности коры под наблюдением.Хотя возможно, что широко распространенная деполяризация коры, а не селективная деполяризация нейронов, содержащих NMDA-рецептор, происходит под черепным окном при применении глутамата или NMDA, по крайней мере у поросят, артериолярные эффекты корковой деполяризации (Domoki et al . , 1999b) совершенно иные, чем наблюдаемые при применении глутаматергических агонистов у этого вида (Busija, Leffler, 1989; Meng et al., 1995). Кроме того, в то время как блокада каналов K _ATP с помощью глибенкламида усиливает расширяющее действие на CSD у крыс (Shimizu et al ., 2000), глибенкламид ослабляет церебральные сосудистые реакции на NMDA (Philip and Armstead, 2004). Таким образом, оказывается, что у мышей, но, вероятно, не у других видов в нормальных условиях, NMDA снижает цереброваскулярную резистентность с помощью механизмов, которые не связаны с инициацией или распространением CSD, а скорее включают избирательную прямую активацию NMDA-содержащих нейронов.

5.2. Прямое воздействие глутамата и агонистов рецепторов NMDA на мозговые артерии

Fiumana et al., (2003) сообщили, что как глутамат, так и 1-аминоциклопентан- цис -1,3-дикарбоновая кислота ( цис -ACPD), последний является предполагаемым агонистом рецептора NMDA, расширяли изолированные артерии до 15–20% за счет генерации и действия CO. Таким образом, типы клеток, специфичные для сосудистой сети, а не нейроны, были очевидными мишенями для глутамата и цис -ACPD, а расширительные агенты продуцировались исключительно внутри сосудистой стенки. Это исследование контрастирует со всеми другими исследованиями, проведенными на изолированных церебральных артериях различных видов.Кроме того, эти авторы указали на существенную роль эндотелия, так как индуцированное глутаматом расширение изолированных артерий поросят обратилось в сужение после обнажения эндотелия. Продолжал ли цис -ACPD расширять эти артерии после оголения эндотелия, не сообщалось. К сожалению, наша лаборатория не смогла воспроизвести результаты для глутамата или NMDA на изолированных артериях и артериолах поросят не только в физиологических, но и в фармакологических дозах (Simandle et al ., 2005). Кроме того, мы показали, что NMDA-индуцированная дилатация in vivo оставалась интактной после нарушения эндотелиальной функции (Domoki et al. , 2002). Другие авторы аналогичным образом показали, что NMDA не расширяет изолированные мозговые артерии кролика (Faraci and Breese, 1993), крысы (Hardebo et al. ., 1989; Takayasu and Dacey, 1989), кошки (Hardebo et al. ., 1989), коровы (Wendling и др. ., 1996) и человека (Hardebo et al. ., 1989) ().Кроме того, реакция расширения сосудов головного мозга на глутамат, если он присутствует, может быть неспецифичной для R- и L-изомеров глутамата (Wendling et al. ., 1996), что указывает на отсутствие специфического действия этой аминокислоты против NMDA или другие глутаматергические рецепторы. Причины этих различий могут заключаться в использовании разных агонистов NMDA-рецепторов или других аспектах экспериментального подхода. Хотя сообщалось, что цис -ACPD является агонистом рецептора NMDA, этот агент, по-видимому, не использовался другими группами, и его активность и специфичность в отношении рецепторов NMDA не исследовались в мозговом кровообращении.

Также возможно, что некоторые аспекты нашего экспериментального протокола препятствовали обнаружению значительных ответов NMDA или расширителя глутамата в изолированных артериях поросят. Например, Леффлер и др. . (2006a) сообщили о наличии положительного GFAP-иммуноокрашивания пиальных артериол и артерий поросят (диаметром до ~200 мкМ) и предположили, что присутствие функционально интактной астроглии, связанной со стенкой сосуда, было необходимо для дилататорных ответов на глутамат в изолированные сосуды головного мозга под давлением.Таким образом, основываясь на этой публикации (Leffler et al. , 2006a) и более ранней (Fiumana et al., 2003), в которых сообщалось, что повреждение эндотелия предотвращает расширение до глутамата, функционально интактные астроглия и эндотелий сосудов головного мозга, по-видимому, оба необходимы для индуцированного глутаматом расширения изолированных артерий. Это открытие, касающееся присутствия астроглии в поверхностных сосудах головного мозга, контрастирует с предыдущими отчетами, которые ограничивают проекции астроглии glia limitans , которая, по-видимому, не проникает в мягкие и паутинные слои мозговых оболочек, где расположены пиальные кровеносные сосуды. и снаружи паренхиматозных кровеносных сосудов дистальнее пространства Вирхова-Робинса (Mercier and Hatton, 2002; Niermann et al., 2001). Сосуды поверхностного сопротивления коры головного мозга плотно связаны мягкой мозговой оболочкой с нижележащей ограничительной глией, и возможно, что положительное иммуноокрашивание GFAP связано с внесосудистым загрязнением прикрепленной кортикальной астроглией во время удаления артерий и артериол. Однако маловероятно, что астроглия, оторвавшаяся от поверхности коры вместе с артериями и артериолами, может быть функционально интактной после процедур и условий, связанных с подготовкой и исследованием церебральных артерий под давлением in vitro .Тем не менее, это интересное открытие, касающееся присутствия функционально интактной астроглии в поверхностных мозговых артериях и артериолах, должно быть подтверждено в другой лаборатории.

Нельзя исключить возможную роль СО в передаче или модификации начального сигнала NO от нейронов коры головного мозга, содержащих NMDA-рецепторы, к гладким мышцам сосудов, особенно при введении глутамата. Гистологическое исследование областей коры, лежащих в основе пиальных артериол, показало, что рецепторы NMDA и NOS головного мозга расположены на разных нейронах (Bari et al ., 1998) и, таким образом, многоклеточная последовательность событий с участием соседних нейронов и, возможно, астроглии, вероятно, необходима для образования дилататорных агентов, ответственных за сосудистый ответ. В частности, глутамат может воздействовать на несколько типов клеток головного мозга либо посредством воздействия на метаботропные и инотропные рецепторы, либо вследствие поглощения и метаболизма астроглией (Schousboe and Waagepetersen, 2005). Дополнительными доказательствами многоклеточного механизма также являются исследования Phililp and Armstead (2004b), в которых блокада АТФ-чувствительных калиевых (K _ATP ) каналов или кальций-активируемых калиевых каналов (K _Ca ) уменьшает дилатацию. к применению NMDA, хотя вклад каналов K _ATP намного больше.Есть и другие примеры множественных типов клеток, опосредующих расширение сосудов головного мозга при физиологических стимулах. Например, мы показали, что при CSD-индуцированной цереброваскулярной дилатации у кроликов кортикальный NO, пептид, родственный гену кальцитонина, полученный из периваскулярного нерва, и простагландины из паренхимы и/или кровеносных сосудов — все они вносят свой вклад в окончательную реакцию кровотока (Colonna et al ., 1993; 1994; 1997).

Интерпретация данных недавних исследований на поросятах, проведенных Леффлером и его коллегами (Leffler et al ., 2005; 2006a) приводит к предположению, что доступность оксида азота и связанные с ним внутриклеточные действия представляют собой обязательные компоненты, связывающие активацию глутаматергических рецепторов с CO-опосредованным расширением сосудов головного мозга. В поддержку этой теории имеются данные, указывающие на то, что донор NO, нитропруссид натрия, повышает уровень СО в микрососудах головного мозга поросят в той же степени, что и глутамат (Leffler et al., 2005), и что СО, по-видимому, расширяет пиальные артериолы поросят за счет активации гладких артериол. мышцы K _Ca каналов (Barkudah et al ., 2004). С другой стороны, Armstead (1997) сообщил, что ингибитор каналов K _Ca , ибериотоксин, который должен блокировать СО-опосредованные ответы гладких мышц, не влияет на дилатацию пиальных артериол после введения нитропруссида натрия поросятам. Продукция CO также, по-видимому, происходит после активации рецепторов AMPA в коре головного мозга крыс и поросят (Ohata et al. ., 2006; Robinson et al. ., 2002). С другой стороны, имеются противоречивые результаты, в которых было показано, что CO ингибирует активность NOS в мозговых артериях крыс и культивируемых эндотелиальных клетках свиньи (Ishikawa et al ., 2005). Кроме того, недавние эксперименты не учитывали роль CO в контроле мозгового кровообращения у взрослых, особенно у крыс (Andressen et al. ., 2006). Таким образом, эта интересная область нуждается в дополнительных исследованиях для более точного определения возможной роли СО в индуцированной глутаматергическими рецепторами вазодилатации в мозговом кровообращении.

6. Выводы

Активация всех трех типов ионотропных рецепторов на нейронах глутаматергическими агонистами приводит к расширению резистентных сосудов головного мозга и создает основу для тесной связи между метаболическими потребностями и кровотоком в головном мозге.Глутамат, по-видимому, преимущественно активирует рецепторы NMDA в коре головного мозга, и большинство доказательств указывает на то, что активация рецепторов NMDA приводит к деполяризации корковых нейронов и усиленной продукции NO этими или соседними нейронами. NO, продуцируемый нейронами, затем диффундирует на относительно большие расстояния в церебральные артериолы и артерии и расслабляет гладкие мышцы сосудов, по-видимому, без участия вазоактивных веществ из эндотелия, периваскулярных нервов или астроглии.В то время как NO, по-видимому, является преобладающим, возможно, инициирующим компонентом каскада событий, приводящих к цереброваскулярным расширительным реакциям после активации NMDA-рецепторов корковых нейронов, представляется вероятным, что дополнительные вазоактивные агенты, такие как аденозин и продукты монооксигеназы цитохрома p-450, также играют важную роль. вклады, особенно у крыс. Тем не менее, потенциальный вклад CO астроглиального или эндотелиального происхождения, особенно у новорожденных, в ответ на глутамат заслуживает дальнейшего рассмотрения.

Благодарности

При поддержке грантов NIH HL-07731, HL-030260, DK-062372 и HL-065380, Исследовательского и образовательного фонда Y. F. Wu, Венчурного фонда WFUSM и K.G. Фонд Филлипса для профилактики и лечения сердечных заболеваний, временное финансирование WFUSM и Венгерский научный фонд (OTKA K 63401 и IN 69967). Мы благодарим Nancy Busija, MA, за редакционную помощь.

Сноски

Отказ от ответственности издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации.В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

Литература

• Abadia-Fenoll F. Строение лептоминикса и мозговых сосудов кошки.II. Составные элементы стенки внутримозговых сосудов (аналогия с мозговыми оболочками) Ангиология. 1969; 20: 535–562. [PubMed] [Google Scholar]
• Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Взаимодействие астроцитов и эндотелия при гематоэнцефалическом барьере. Нат Рев Нейроски. 2006; 7:41–53. [PubMed] [Google Scholar]
• Акгорен Н., Мэтисен С., Рубин И., Лауритцен М. Ламинарный анализ зависимого от активности увеличения мозгового кровотока в коре мозжечка крысы: зависимость от синаптической силы. Am J Physiol. 1997; 273:h2166–1176.[PubMed] [Google Scholar]
• Аоки С., Ри Дж., Лубнин М., Доусон Т.М. Субъединица NMDA-R1 коры головного мозга совместно локализуется с нейрональной синтазой оксида азота в пре- и постсинаптических участках и в шипах. Мозг Res. 1997; 750: 25–40. [PubMed] [Google Scholar]
• Armstead WM. Роль активации кальций-чувствительных К+-каналов в вазодилатации пиальных артерий, индуцированной NO и гипоксией. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1997; 272:h2785–h2790. [PubMed] [Google Scholar]
• Armstead WM.NOC/oFQ способствует возрастному нарушению NMDA-индуцированной цереброваскулярной дилатации после травмы головного мозга. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;279:h3188–2195. [PubMed] [Google Scholar]
• Armstead WM. Возрастная вазопрессинергическая модуляция NOC/oFQ-индуцированного нарушения церебровазодилатации NMDA после травмы головного мозга. J Нейротравма. 2001; 18: 615–623. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстед В.М., Мирро Р., Цукерман С., Бусия Д.В., Леффлер К.В. Влияние опиоидов на локальную утилизацию глюкозы мозгом у новорожденных свиней.Мозг Res. 1992; 571: 97–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Ayata C, Moskowitz MA. Распространяющаяся корковая депрессия спутывает зависимое от концентрации расширение пиальных артериол во время суперфузии N-метил-D-аспартата. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 290:h2837–1841. [PubMed] [Google Scholar]
• Barkoudah E, Jaggar JH, Leffler CW. Пермиссивная роль эндотелиального NO в дилатации головного мозга, вызванной CO. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004; 287:h2459–1465. [PubMed] [Google Scholar]
• Бари Ф., Эррико Р.А., Луи Т.М., Бусия Д.В.Дифференциальное влияние кратковременной гипоксии и гиперкапнии на вызванное N-метил-D-аспартатом расширение сосудов головного мозга у поросят. Инсульт. 1996; 27:1634–1639. [PubMed] [Google Scholar]
• Бари Ф., Луис Т.М., Бусия Д.В. Каинат-индуцированное расширение сосудов головного мозга устойчиво к ишемии у поросят. Инсульт. 1997; 28:1272–1276. [PubMed] [Google Scholar]
• Бари Ф., Торе Ч.Р., Луи Т.М., Бусия Д.В. Ингибирующее действие гипоксии и аденозина на дилатацию пиальных артериол, индуцированную N-метил-D-аспартатом, у поросят.Мозг Res. 1998; 780: 237–244. [PubMed] [Google Scholar]
• Bari F, Nagy K, Guidetti P, Schwarcz R, Busija DW, Domoki F. Кинуреновая кислота ослабляет индуцированное NMDA расширение пиальных артериол у новорожденных свиней. Мозг Res. 2006; 1069: 39–46. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхардвадж А., Нортингтон Ф.Дж., Икорд Р.Н., Хэнли Д.Ф., Трейстман Р.Дж., Келер Р.К. Характеристика опосредованной ионотропными рецепторами глутамата продукции оксида азота in vivo у крыс. Инсульт. 1997; 28:850–856. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхардвадж А., Нортингтон Ф.Дж., Кархуапома Дж.Р., Фальк Дж.Р., Хардер Д.Р., Трайстман Р.Дж., Келер Р.К.Эпоксигеназы P-450 и ингибиторы NO-синтазы снижают реакцию мозгового кровотока на N-метил-D-аспартат. Am J Physiol. 2000; 279:h2616–1624. [PubMed] [Google Scholar]
• Бонвенто Г., Сибсон Н., Пеллерин Л. Отображает ли глутамат ваши мысли? Тренды Нейроси. 2002; 25: 359–364. [PubMed] [Google Scholar]
• Busija DW. Роль центральных нервных путей в регуляции мозгового кровотока. В: Филлис Дж. В., редактор. Регуляция мозгового кровотока. Нью-Йорк: CRC Press; 1993.стр. 65–77. [Google Scholar]
• Busija DW. Эйкозаноиды и цереброваскулярный контроль. В: Welch KMA, Caplan LR, Reis DJ, Siesjö BK, Weir B, редакторы. Букварь по цереброваскулярным заболеваниям. Академическая пресса; 1997. С. 93–96. [Google Scholar]
• Busija DW. Простагландины и другие эйкозаноиды. В: Эдвинссон Л., Краузе Д., редакторы. Мозговой кровоток и метаболизм. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2002. стр. 325–338. [Google Scholar]
• Бусия Д.В., Леффлер К.В. Гипотермия снижает скорость мозгового метаболизма и мозговой кровоток у новорожденных свиней.Am J Physiol. 1987; 22: Н869–Н873. [PubMed] [Google Scholar]
• Busija DW, Leffler CW. Синтез эйкозаноидов, вызванный норэпинефрином, в теменной коре головного мозга поросят. Мозг Res. 1987; 403: 243–248. [PubMed] [Google Scholar]
• Busija DW, Leffler CW. Расширяющие эффекты аминокислотных нейротрансмиттеров на пиальные артериолы поросят. Am J Physiol. 1989;257:h2200–1203. [PubMed] [Google Scholar]
• Busija DW, Wei M. Измененная цереброваскулярная реакция на N-метил-D-аспартат после асфиксии у поросят.Am J Physiol. 1993; 265:h489–394. [PubMed] [Google Scholar]
• Busija DW, Leffler CW, Pourcyrous M. Гипертермия увеличивает скорость метаболизма головного мозга и кровоток у новорожденных свиней. Am J Physiol. 1988;24:h443–h446. [PubMed] [Google Scholar]
• Busija DW, Meng W, Bari F, McGough PS, Errico RA, Tobin JR, Louis TM. Влияние ишемии на цереброваскулярные реакции на N-метил-D-аспартат у поросят. Am J Physiol. 1996;270:h2225–h2230. [PubMed] [Google Scholar]
• Коли Б., Тонг К.К., Рансильяк А., Серлука Н., Ламболез Б., Россье Дж., Амель Э.Корковые интернейроны ГАМК в нейроваскулярной связи: реле для подкорковых вазоактивных путей. Дж. Нейроски. 2004; 24:8940–8949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Choi YB, Lipton SA. Окислительно-восстановительная модуляция рецептора NMDA. Cell Mol Life Sci. 2000;57:1535–1541. [PubMed] [Google Scholar]
• Колонна Д.М., Менг В., Дил Д.Д., Гауда В., Бусия Д.В. Нейрональный NO способствует гиперемии коры головного мозга при распространении корковой депрессии у кроликов. Am J Physiol. 1997; 272:h2315–1322.[PubMed] [Google Scholar]
• Colonna DM, Meng W, Deal DD, Busija DW. Пептид, родственный гену кальцитонина, способствует расширению сосудов головного мозга во время распространяющейся кортикальной депрессии у кроликов. Am J Physiol. 1993;266:h2095–h2102. [PubMed] [Google Scholar]
• Colonna DM, Deal DD, Meng W, Busija DW. Оксид азота способствует расширению артериол во время распространяющейся кортикальной депрессии у кроликов. Инсульт. 1994; 25: 2463–2470. [PubMed] [Google Scholar]
• Chi OZ, Liu X, Weiss HR. Влияние ингибирования нейрональной синтазы оксида азота на NMDA-индуцированные изменения мозгового кровотока и потребления кислорода.Опыт Мозг Res. 2002; 148: 256–260. [PubMed] [Google Scholar]
• Домоки Ф., Перчаакканте Дж. В., Вельткамп Р., Бари Ф., Бусия Д. В. Диазоксид, открывающий митохондриальные калиевые каналы, сохраняет функцию нейронов и сосудов после церебральной ишемии у новорожденных свиней. Инсульт. 1999а; 30:2713–2718. [PubMed] [Google Scholar]
• Домоки Ф., Вельткамп Р., Бари Ф., Бусия Д.В. Цереброваскулярная реактивность остается неизменной после кортикальной деполяризации у новорожденных поросят. Педиатр рез. 1999b;45:834–837. [PubMed] [Google Scholar]
• Домоки Ф., Перчаакканте Дж. В., Пушкар М., Бари Ф., Бусия Д. В.Ингибитор циклооксигеназы-2 NS398 сохраняет функцию нейронов после гипоксии/ишемии у поросят. Нейроотчет. 2001; 12:4065–4068. [PubMed] [Google Scholar]
• Domoki Fm, Perciaccante JV, Shimizu K, Puskar M, Busija DW, Bari F. Расширение сосудов, вызванное N-метил-D-аспартатом, опосредовано эндотелий-независимым высвобождением оксида азота у поросят. Am J Physiol. 2002; 282:h2404–h2409. [PubMed] [Google Scholar]
• Emerson GG, Segal SS. Электрическая активация эндотелия вызывает расширение сосудов и гиперполяризацию питающих артерий хомячка.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001;280:h260–h267. [PubMed] [Google Scholar]
• Фабрициус М., Акгорен Н., Лауритцен М. Путь аргинина-оксида азота и цереброваскулярная регуляция при распространении корковой депрессии. Am J Physiol. 1995;269:h33–29. [PubMed] [Google Scholar]
• Faraci FM, Breese KR. Оксид азота опосредует расширение сосудов в ответ на активацию рецепторов N-метил-D-аспартата в головном мозге. Цирк рез. 1993; 72: 476–480. [PubMed] [Google Scholar]
• Faraci FM, Breese KR.Расширение церебральных артериол в ответ на N-метил-D-аспартат: роль CGRP и ацетилхолина. Мозг Res. 1994; 640:93–97. [PubMed] [Google Scholar]
• Faraci FM, Brian JE., Jr 7-нитроиндазол ингибирует синтазу оксида азота головного мозга и расширение сосудов головного мозга до N-метил-D-аспартата. Инсульт. 1995; 26: 2172–2175. [PubMed] [Google Scholar]
• Faraci FM, Heistad DD. Ответы церебральных артериол на N-метил-D-аспартат и активация АТФ-чувствительных калиевых каналов у старых крыс.Мозг Res. 1994; 654: 349–351. [PubMed] [Google Scholar]
• Faraci FM, Breese KR, Heistad DD. Реакция церебральных артериол на каинат. Инсульт. 1994;25:2080–2083. [PubMed] [Google Scholar]
• Fellin T, Sul JY, D’Ascenzo M, Tkano H, Pascual O, Haydon PG. Двунаправленная астроцитарно-нейронная связь: множество ролей глутамата и АТФ. Novartis обнаружила Symp. 2006; 276: 208–217. [PubMed] [Google Scholar]
• Фергус А., Ли К.С. Регуляция мозговых микрососудов глутаматергическими механизмами.Мозг Res. 1997; 754:35–45. [PubMed] [Google Scholar]
• Филоса Дж. А., Бонев А. Д., Нельсон М. Т. Динамика кальция в кортикальных астроцитах и ​​артериолах во время нервно-сосудистой связи. Цирк рез. 2004; 95:e73–81. [PubMed] [Google Scholar]
• Филоса Дж. А., Бонев А. Д., Штрауб С. В., Мередит А. Л., Вилкерсон М. К., Олдрич Р. В., Нельсон М. Т. Локальная передача сигналов калия связывает активность нейронов с расширением сосудов в головном мозге. Природа Неврологи. 2006; 9: 1397–1403. [PubMed] [Google Scholar]
• Fiumana E, Parfenova H, Jaggar JH, Leffler CW.Угарный газ опосредует сосудорасширяющее действие глутамата в изолированных церебральных артериолах новорожденных свиней, находящихся под давлением. Am J Physiol. 2003; 284:h2073–1079. [PubMed] [Google Scholar]
• Гартуэйт Дж. Глутамат, оксид азота и межклеточная передача сигналов в нервной системе. Тренды Нейроси. 1991; 14:60–67. [PubMed] [Google Scholar]
• Garthwaite J, Southam E, Andert M, Neurocheon J. Каинатный рецептор, связанный с синтазой оксида азота из аргинина. Дж. Нейрохим. 1989; 53: 1952–1954. [PubMed] [Google Scholar]
• Guerguerian AM, Brambrink AM, Traystman RJ, Huganir RL, Martin LJ.Измененная экспрессия и фосфорилирование N -метил-D-аспартатных рецепторов в стриатуме поросят после гипоксии-ишемии. Мол Мозг Рез. 2002; 104: 66–80. [PubMed] [Google Scholar]
• Грейси К.Н., Пикель В.М. Ультраструктурная локализация и сравнительное распределение рецепторов синтазы оксида азота и N-метил-D-аспартата в скорлупе прилежащего ядра крысы. Мозг Res. 1997; 747: 259–272. [PubMed] [Google Scholar]
• Хара С., Мукаи Т., Куриива Ф., Ивата Н., Канао С., Эндо Т.Локальные изменения напряжения кислорода и кровотока в головном мозге при гипертермии, индуцированной интрацеребровентрикулярным НМДА у крыс. Мозг Res. 1996; 737: 339–342. [PubMed] [Google Scholar]
• Hardebo JE, Wieloch T, Kahrstrom J. Возбуждающие аминокислоты и цереброваскулярный тонус. Acta Physiol Scand. 1989; 136: 483–485. [PubMed] [Google Scholar]
• Хокинс Б.Р., Дэвис Т.П. Гематоэнцефалический барьер/нейрососудистая единица в норме и при патологии. Pharmacol Rev. 2005; 57:173–185. [PubMed] [Google Scholar]
• Hoffmeyer HW, Enager P, Thomsen KJ, Lauritzen MJ.Нелинейная нервно-сосудистая связь в сенсорной коре крыс путем активации транскаллозальных волокон. J Cereb Blood Flow Metab. 2007 г. в печати. [PubMed] [Google Scholar]
• Huang QF, Gebrewold A, Zhang A, Altura BT, Altura BM. Роль возбуждающих аминокислот в регуляции пиального микроциркуляторного русла крыс. Am J Physiol. 1994; 266: R158–163. [PubMed] [Google Scholar]
• Илифф Дж.Дж., Д’Амброзио Р., Нгай А.С., Винн Х.Р. Аденозиновые рецепторы опосредуют вызванное глутаматом расширение артериол в коре головного мозга крыс.Am J Physiol. 2003; 284:h2631–1637. [PubMed] [Google Scholar]
• Исикава М., Кадзимура М., Адачи Т., Маруяма К., Макино Н., Года Н., Ямагути Т., Секидзука Э., Суэмацу М. Окись углерода из гемоксигеназы-2 является тонизирующим регулятором против NO- зависимая дилатация микроциркуляции головного мозга у взрослых крыс. Цирк рез. 2005; 97: e104–114. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaiser MG, Во время MJ. Сочетание лазерной допплеровской флоуметрии с микродиализом: новый подход к исследованию связи регионального мозгового кровотока с активностью нейронов.J Neurosci Методы. 1995; 60: 165–173. [PubMed] [Google Scholar]
• Канг Н., Сюй Дж., Сюй К., Недергаард М., Канг Дж. Высвобождение глутамата в астроцитах, вызванное временной деполяризацией и эпилептиформными разрядами в пирамидных нейронах CA1 гиппокампа. J Нейрофизиол. 2005; 94:4121–4130. [PubMed] [Google Scholar]
• Kim WK, Choi YB, Rayudu PV, Das P, Asaad WA, Arnelle DR, Stamler JS, Lipton SA. Ослабление активности рецептора NMDA и нейротоксичность нитроксил-анионом NO-Neuron. 1999; 24: 461–469.[PubMed] [Google Scholar]
• Koehler RC, Gebremedhin D, Harder DR. Роль астроцитов в цереброваскулярной регуляции. J Appl Physiol. 2006; 100:307–317. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Лало Ю., Панкратов Ю., Кирхгоф Ф., Норт Р.А., Верхрацкий А. Рецепторы NMDA опосредуют передачу сигналов между нейронами и глией в астроцитах коры головного мозга мыши. Дж. Нейроски. 2006; 26: 2673–2683. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Лауритцен М. Патофизиология мигренозной ауры. Теория распространяющейся депрессии.Мозг. 1994; 117:199–210. [PubMed] [Google Scholar]
• Лауритцен М. Чтение сосудистых изменений на изображениях головного мозга: является ли дендритный кальций ключом? Природа Преподобный Нейроски. 2005; 6: 77–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Лауритцен М., Хансен А.Дж. Влияние блокады глутаматных рецепторов на аноксическую деполяризацию и распространяющуюся корковую депрессию. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12: 223–229. [PubMed] [Google Scholar]
• Leffler CW, Busija DW. Простаноиды в кортикальной субарахноидальной цереброспинальной жидкости и диаметр пиальных артерий у новорожденных свиней.Цирк рез. 1985; 57: 689–694. [PubMed] [Google Scholar]
• Леффлер К.В., Балабанова Л., Фединец А.Л., Парфенова Х. Оксид азота увеличивает выработку монооксида углерода микрососудами головного мозга поросят. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 289:h2442–h3447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Леффлер К.В., Парфенова Х., Фединец А.Л., Басурой С., Черанова Д. Вклад астроцитов и CO в дилатацию пиальных артериол глутаматом у новорожденных свиней. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2006а; 291:h3897–904. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Леффлер К.В., Парфенова Х., Джаггар Дж.Х., Ван Р. Угарный газ и сероводород: газообразные мессенджеры в цереброваскулярном кровообращении. J Appl Physiol. 2006б; 100:1065–1076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Лерма Дж., Моралес М., Висенте М.А., Эррерас О. Глутаматные рецепторы каинатного типа и синаптическая передача. Тренды Нейроси. 1997; 20:9–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Ловик Т.А., Браун Л.А., Ки Б.Дж.Нейроваскулярные отношения в срезах гиппокампа: физиологические и анатомические исследования механизмов, лежащих в основе сопряжения потока и метаболизма в интрапаренхиматозных микрососудах. Неврология. 1999; 92:47–60. [PubMed] [Google Scholar]
• Lu X, Sinha AK, Weiss HR. Влияние возбуждающих аминокислот на потребление кислорода мозгом и кровоток у крыс. Нейрохим Рез. 1997; 22: 705–711. [PubMed] [Google Scholar]
• Mayhan WG, Didion SP. Острые эффекты алкоголя на реакции церебральных артериол.Инсульт. 1995;26:2097–2101. [PubMed] [Google Scholar]
• Mayhan WG, Patel KP. Острые эффекты глюкозы на реактивность мозговой микроциркуляции: роль активации протеинкиназы C. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1995; 269:h2297–1302. [PubMed] [Google Scholar]
• McDonald JW, Johnston MV. Физиологическая и патофизиологическая роль возбуждающих аминокислот в развитии центральной нервной системы. Brain Res Rev. 1990; 15: 41–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Meng W, Tobin JR, Busija DW.Вызванная глутаматом церебральная вазодилатация опосредуется оксидом азота через рецепторы N-метил-D-аспартата. Инсульт. 1995; 26: 857–862. [PubMed] [Google Scholar]
• Mercier F, Hatton GI. Иммуноцитохимическая основа менингео-глиальной сети. J Комп Нейрол. 2002; 420:445–465. [PubMed] [Google Scholar]
• Metea MR, Newman EA. Глиальные клетки расширяют и сужают кровеносные сосуды: механизм нервно-сосудистой связи. Дж. Нейроски. 2006; 26: 2862–2870. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Metea MR, Kofuji P, Newman EA.Нейроваскулярная связь не опосредована откачиванием калия из глиальных клеток. Дж. Нейроски. 2007; 27: 2468–2471. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Морли П., Смолл Д.Л., Мюррей К.Л., Милинг Г.А., Поултер М.О., Дуркин Д.П., Станимирович Д.Б. Доказательства того, что функциональные рецепторы глутамата не экспрессируются на клетках эндотелия сосудов головного мозга крысы или человека. J Cereb Blood Flow Metab. 1998; 18: 396–406. [PubMed] [Google Scholar]
• Mulligan SJ, MacVicar BA. Временные переходы кальция в концевые ножки астроцитов вызывают цереброваскулярные сужения.Природа. 2004; 431:195–199. [PubMed] [Google Scholar]
• Мерфи С., Рич Г., Оргрен К.И., Мур С.А., Фарачи FM. Продукт липоксигеназы, полученный из астроцитов, вызывает эндотелий-зависимую релаксацию базилярной артерии. J Neurosci Res. 1994; 38: 314–318. [PubMed] [Google Scholar]
• Nagy K, Kis B, Rajapakse NC, Bari F, Busija DW. Прекондиционирование диазоксидом защищает от гибели нейронов за счет ослабления окислительного стресса при стимуляции глутаматом. J Neurosci Res. 2004; 76: 697–704. [PubMed] [Google Scholar]
• Нахум-Леви Р., Фоссом Л.Х., Сколник П., Бенвенист М.Предполагаемый частичный агонист 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты действует одновременно как агонист глицинового участка и антагонист глутаматного участка N-метил-D-аспартатных рецепторов. Мол Фармакол. 1999;56:1207–1218. [PubMed] [Google Scholar]
• Накаи М., Маэда М. Цереброваскулярная дилатация метаболического и неметаболического происхождения, вызванная химической стимуляцией латерального периакведуктального серого вещества у анестезированных крыс. Неврология. 1994; 58: 785–791. [PubMed] [Google Scholar]
• Накаи М., Маеда М.Вазодилатация и усиленный окислительный метаболизм коры головного мозга, вызванные периакведуктальным серым веществом у анестезированных крыс. Неврология. 1996; 72: 1133–1140. [PubMed] [Google Scholar]
• Nam MJ, Thore CR, Busija DW. Влияние активации протеинкиназы С на продукцию простагландинов и уровни мРНК циклооксигеназы в овечьей астроглии. Простагландины. 1996; 51: 203–213. [PubMed] [Google Scholar]
• Нирманн Х., Амири-Могхаддам М., Холтофф К., Витте О.В., Оттерсен О.П. Новая роль вазопрессина в головном мозге: модуляция зависящего от активности потока воды в неокортексе.Дж. Нейроски. 2001;21:3045–3051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Northington FJ, Tobin JR, Koehler RC, Traystman RJ. Производство оксида азота in vivo коррелирует с NMDA-индуцированной гиперемией головного мозга у новорожденных овец. Am J Physiol. 1995; 269:h315–221. [PubMed] [Google Scholar]
• Ohata H, Cao S, Koehler RC. Вклад аденозиновых рецепторов A2A и A2B и гемоксигеназы в AMPA-индуцированное расширение пиальных артериол у крыс. Am J Physiol. 2006 г. в печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Парфенова Х., Нефф Р.А., III, Алонсо Дж.С., Шлопов Б.В., Джамал К.Н., Саркисова С.А., Леффлер К.В.Эндотелиальная гемоксигеназа сосудов головного мозга: экспрессия, локализация и активация глутаматом. Am J Physiol Cell Physiol. 2001; 281: C1954–C1963. [PubMed] [Google Scholar]
• Парфенова Х., Фединец А., Леффлер К.В. Ионотрофные рецепторы глутамата в эндотелии микрососудов головного мозга функционально связаны с гемоксигеназой. J Церебральный кровоток Метабол. 2003; 23: 190–197. [PubMed] [Google Scholar]
• Парфенова Х., Басурой С., Бхаттачари С., Церанова Д., Ку Ю., Риган Р.Ф., Леффлер К.В.Глутамат вызывает окислительный стресс и апоптоз в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга: вклад НО-1 и НО-2 в цитопротекцию. Am J Physiol Cell Physiol. 2006; 290:C1399–1410. [PubMed] [Google Scholar]
• Pelligrino DA, Wang Q, Loenig HM, Abrecht RF. Роль рецепторов оксида азота, аденозина и N-метил-D-аспартата, а также нервная активация в дилатации пиальных артериол, вызванной гипоксией, у крыс. Мозг Res. 1995; 704: 61–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Пеллигрино Д.А., Гей Р.Л., III, Боуман В.Л., Ван К.Ингибирование NO-синтазы модулирует вызванные NMDA изменения мозгового кровотока и активности ЭЭГ. Am J Physiol. 1996; 271:H990–995. [PubMed] [Google Scholar]
• Peterson SL, Purvis RS, Griffith JW. Дифференциальные нейропротекторные эффекты частичных агонистов глицинового сайта, связанных с рецептором NMDA, 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (ACPC) и D-циклосерина при эпилептическом статусе литий-пилокарпин. Нейротоксикология. 2004; 25: 835–847. [PubMed] [Google Scholar]
• Филип С., Армстед В.М. Ноцициептин/орфанин FQ новорождённых свиней активирует протеинтирозинкиназу и митоген-активируемую протеинкиназу, нарушая церебровазодилатацию NMDA после ишемии.Нейроотчет. 2003; 14: 201–203. [PubMed] [Google Scholar]
• Филип С., Армстед В.М. Дифференциальная роль PTK, ERK и p38 MAPK в нарушении супероксида церебровазодилатации NMDA. Мозг Res. 2004а; 979:98–103. [PubMed] [Google Scholar]
• Филип С., Армстед В.М. NMDA расширяет пиальные артерии за счет активации каналов K _ATP и K _ca . Мозг Res. 2004b; 63: 127–131. [PubMed] [Google Scholar]
• Rancillac A, Guille M, Tong XK, Geoffroy H, Arbault S, Hamel E, Amatore C, Rossier J, Cauli B.Звездчатые клетки выделяют NO и вызывают вазодилатацию интрапаренхиматозных кровеносных сосудов в срезах головного мозга крысы. J Appl Physiol. 2006; 100:1059–1064. [Google Scholar]
• Робинсон Дж.С., Фединец А.Л., Леффлер К.В. Роль монооксида углерода в индуцированном рецептором глутамата расширении пиальных артериол новорожденных свиней. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282:h3371–2376. [PubMed] [Google Scholar]
• Рой С., Шеррингтон С. О регуляции кровоснабжения головного мозга. Дж. Физиол. 1890; 11: 85–108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Schousboe A, Waagepetersen HS.Роль астроцитов в гомеостатике глутамата: последствия для эксайтотоксичности. Нейротокс Рез. 2005; 8: 221–225. [PubMed] [Google Scholar]
• Sharp CD, Houghton J, Elrod JW, Warren A, Jackson TH, IV, Jawahar A, Nanda A, Minagar A, Alexander JS. Активация рецептора N-метил-D-аспартата в эндотелии головного мозга человека способствует внутриклеточному окислительному стрессу. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 288:h2893–1899. [PubMed] [Google Scholar]
• Шибата М., Леффлер К.В., Бусия Д.В. Церебральная гемодинамика при корково-распространяющейся депрессии у кроликов.Мозг Res. 1990; 530: 267–274. [PubMed] [Google Scholar]
• Симидзу К., Миллер А.В., Эрдос Б., Бари Ф., Бусия Д.В. Роль эндотелия в гиперемии при распространении корковой депрессии у крыс. Мозг Res. 2002; 22:40–49. [PubMed] [Google Scholar]
• Симидзу К., Бари Ф., Бусия Д.В. Глибенкламид усиливает корковую гиперемию, связанную с депрессией, у крыс. НейроОтчет. 2000;11:2103–2106. [PubMed] [Google Scholar]
• Simandle S, Kerr BA, Lacza Z, Eckman D, Busija DW, Bari F.Пиальные артерии поросят реагируют на NMDA in vivo, но не in vitro. Микроваск Рез. 2005; 70:76–83. [PubMed] [Google Scholar]
• Sun H, Mayhan WG. Половые различия в зависимой от синтазы оксида азота дилатации церебральных артериол при длительном употреблении алкоголя. Алкоголь Clin Exp Res. 2005; 29: 430–436. [PubMed] [Google Scholar]
• Такаясу М., Дейси Р.Г., мл. Эффекты тормозных и возбуждающих аминокислотных нейротрансмиттеров на изолированные паренхиматозные артериолы головного мозга. Мозг Res. 1989; 482: 393–396.[PubMed] [Google Scholar]
• Taylor GA, Barnevolt CE, Dunning PS. Экситотоксин-индуцированная гиперемия головного мозга у новорожденных поросят: картирование регионарного мозгового кровотока с помощью мощной допплерографии с контрастным усилением. Радиология. 1998; 208:73–79. [PubMed] [Google Scholar]
• Thore CR, Nam M, Busija D. Производство простагландинов, индуцированное форболовым эфиром, в кортикальной астроглии поросят. Am J Physiol. 1994; 267: R34–R37. [PubMed] [Google Scholar]
• Thore CR, Nam MJ, Busija DW. Иммунофлуоресцентная локализация конститутивной и индуцибельной простагландин H-синтазы в овечьей астроглии.J Комп Нейрол. 1996; 367:1–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Vaucher E, Tong XK, Cholet N, Lantin S, Hamel E. Нейроны ГАМК обеспечивают богатый вход в микрососуды, но не нейроны оксида азота в коре головного мозга крысы: средство для прямой регуляции локальной мозговой кровоток. J Комп Нейрол. 2000; 421:161–171. [PubMed] [Google Scholar]
• Veltkamp R, Domoki F, Bari F, Busija DW. Активаторы калиевых каналов защищают вызванное N-метил-D-аспартатом расширение сосудов головного мозга после комбинированной гипоксии и ишемии у поросят.Инсульт. 1998; 29: 837–843. [PubMed] [Google Scholar]
• Veltkamp R, Domoki F, Bari F, Louis TM, Busija DW. Ингибиторы синтеза белка сохраняют индуцированное N-метил-D-аспартатом расширение церебральных артериол после ишемии у поросят. Инсульт. 1999; 30: 148–152. [PubMed] [Google Scholar]
• Wagerle LC, Busija DW. Влияние тромбоксана A ₂ /антагониста эндопероксида SQ29548 на сократительную реакцию на ацетилхолин в мозговых артериях новорожденных поросят. Цирк рез. 1990; 6: 824–831.[PubMed] [Google Scholar]
• Weiss HR, Sinha AK, Lu X. Влияние повышающей регуляции рецепторов NMDA на церебральное потребление O ₂ и кровоток у крыс. Мозг Res. 1996; 730:193–198. [PubMed] [Google Scholar]
• Weiss HR, Doshi D, Sinha AK, Liu X, Chi OZ. 17Бета-эстрадиол блокирует NMDA-индуцированное увеличение регионального потребления O ₂ мозгом. Мозг Res. 2002; 951: 177–182. [PubMed] [Google Scholar]
• Wendling WW, Chen D, Daniels FB, Monteforte MR, Fischer MB, Harakal C, Carlsson C.Влияние агонистов и антагонистов N-метил-D-аспартата на изолированные мозговые артерии крупного рогатого скота. Анест Анальг. 1996; 82: 264–268. [PubMed] [Google Scholar]
• Yang ST, Chang HH. Оксид азота нейронального происхождения опосредует NMDA-индуцированную гиперемию головного мозга у крыс. Нейроотчет. 1998; 9: 415–418. [PubMed] [Google Scholar]
• Yang G, Iadecola C. Микроинъекции глутамата в кору мозжечка воспроизводят цереброваскулярные эффекты стимуляции параллельных волокон. Am J Physiol. 1996; 271: R1568–1575.[PubMed] [Google Scholar]
• Yang G, Chen G, Ebner TJ, Iadecola C. Оксид азота является преобладающим медиатором гиперемии мозжечка во время соматосенсорной активации у крыс. Am J Physiol. 1999; 277: R1760–1770. [PubMed] [Google Scholar]
• Зонта М., Ангуло М.С., Гоббо С., Розенгартен Б., Хоссманн К.А., Поццан Т., Карминьото Г. Передача сигналов между нейронами и астроцитами занимает центральное место в динамическом контроле микроциркуляции мозга. Нат Нейроски. 2003; 6: 43–50. [PubMed] [Google Scholar]

Церебральная аневризма – симптомы, диагностика и лечение

Как эндоваскулярно закручивают аневризму?

Общей целью как хирургического клипирования, так и эндоваскулярного койлинга является устранение притока крови к аневризме.Эффективность (долгосрочный успех или результативность лечения) измеряется наличием признаков облитерации аневризмы (невозможность подтверждения с помощью обычной или неинвазивной ангиографии), без признаков реканализации (любой приток крови к аневризме) или рецидива (повторное появление).

Guglielmi, известные как GDC, представляют собой спирали из мягкой проволоки, первоначально изготовленные из платины. Эти катушки развертываются (высвобождаются) в аневризме с помощью микрокатетера, который вводится через бедренную артерию ноги и осторожно продвигается в мозг.Микрокатетер избирательно продвигается в саму аневризму, и микроспирали высвобождаются последовательно. Как только катушки вводятся в аневризму, картина кровотока внутри аневризмы изменяется, и медленный или вялый остаточный кровоток приводит к тромбозу (сгустку) аневризмы. Тромбированная аневризма противостоит проникновению жидкой крови, обеспечивая герметизацию подобно зажиму.

Эндоваскулярная спираль является привлекательным вариантом лечения аневризм, поскольку она не требует вскрытия черепа и обычно выполняется в более короткие сроки, что уменьшает проводимую анестезию.Тем не менее, между обрезкой и намоткой остаются важные различия, в том числе характер создаваемого шва. Поскольку скручивание физически не восстанавливает внутреннюю оболочку кровеносного сосуда (эндотелий), реканализация может происходить за счет возможного уплотнения спиралей в аневризме кровотоком.

В одном из крупнейших рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих хирургическое клипирование и эндоваскулярную спиральную хирургию — Международное исследование субарахноидальной аневризмы (ISAT) — пациенты были случайным образом разделены на нейрохирургическое клипирование или эндоваскулярную спиральную хирургию после САК.В первом отчете, опубликованном в 2002 г., было зарегистрировано 2143 участника, которые были случайным образом распределены в группу эндоваскулярной спирализации и группу хирургического клипирования. Они пришли к выводу, что выживаемость (без инвалидности) в течение одного года была лучше при эндоваскулярной спиральной пластике. Долгосрочный риск дальнейшего кровотечения из пролеченной аневризмы был низким при любом лечении, но выше при эндоваскулярной спиральной спирали по сравнению с хирургическим клипированием (5).

Исследователи недавно опубликовали долгосрочные результаты 1644 пациентов, включенных в исследование 22 U.K. нейрохирургические центры, которые находились под наблюдением в течение 10–18,5 лет на предмет смерти и клинических исходов. При длительном наблюдении частота только увеличения зависимости не различалась между группами, вероятность смерти или зависимости была значительно выше в нейрохирургической группе, а повторное кровотечение было более вероятным после эндоваскулярной спиральной терапии (6).

Однако это исследование, как и многие другие исследования инсульта, имеет много недостатков и должно интерпретироваться с осторожностью (7). Мета-анализ рандомизированных исследований, сравнивающих эндоваскулярную спираль и хирургическое клипирование (включая ISAT), проведенный позже, не смог показать значимой разницы между эндоваскулярным лечением и нейрохирургическим клипированием в смертности и показал, что эндоваскулярное лечение было связано с более высокими показателями повторного кровотечения (8, 9).

Часто может потребоваться выполнение эндоваскулярного койлинга со стентом или с помощью баллона для сложных аневризм, таких как аневризмы с широкой шейкой и меньшим соотношением купола к шейке, большие и гигантские аневризмы. Стент — или свертывание с помощью баллона — делается для предотвращения вклинения массы спирали в исходную артерию, что может привести к инсульту. При скручивании с использованием баллона баллон временно надувается в области шейки аневризмы, а катушки вводятся в аневризму. При свертывании с помощью стента стент постоянно помещают на шейку аневризмы.Есть преимущества и недостатки обоих подходов.

Пациенты, у которых установлен стент, должны принимать антитромбоцитарные препараты , что ограничивает их использование при разрыве аневризмы, хотя скручивание стента использовалось при разрыве аневризмы с хорошими результатами. Также было показано, что стенты уменьшают реканализацию аневризмы и приводят к дальнейшей окклюзии не полностью свернутых аневризм (10, 11). Обзор литературы по скручиванию стента в 2012 году показал, что общий уровень осложнений составляет 19 процентов, а общий уровень смертности — 2.1 процент (12).

Отвод потока

Стенты Flow divers (FD) были введены около 7 лет назад в клинический арсенал нейроинтервенционистов в качестве дополнительного инструмента для лечения аневризм. Они имеют более высокое покрытие металлической поверхности (около 30-35 процентов) по сравнению со стентами предыдущего поколения, которые имеют около 8-10 процентов покрытия металлической поверхности (13).

FD представляют собой трубчатые стентоподобные имплантаты с низкой пористостью (от области без металла до области с металлическим покрытием) и высокой плотностью пор с двумя основными рабочими механизмами (14):

• Отведение потока: как следует из названия, FD соединяют шейку аневризмы и отводят кровоток от мешка аневризмы из-за импеданса, создаваемого сеткой имплантата.Уменьшение кровотока в аневризматическом мешке вызывает застой кровотока внутри аневризмы, что затем приводит к воспалительной реакции с последующим тромбозом и «заживлением» аневризмы.
• Эндолюминальная реконструкция исходной артерии: FD обеспечивает каркас для неоэндотелизации через шейку аневризмы и приводит к эндолюминальной реконструкции исходной артерии, исключая аневризму из кровообращения.

Клинически доступные стенты FD в настоящее время включают:

• Устройство для эмболизации трубопроводов (EV3-MTI, Ирвин, Калифорния)
• Шелк (Балт, Монморанси, Франция)
• Surpass (Страйкер, Фремонт, Калифорния)
• и эндолюминальное устройство перенаправления потока (FRED) (Microvention, Тастин, Калифорния)

Устройство для трубной эмболизации (PED) в настоящее время чаще всего используется в США.S. и большая часть литературы по отведению потока при внутричерепных аневризмах основана на его использовании. PED представляет собой гибкую саморасширяющуюся цилиндрическую конструкцию, доставляемую с помощью микрокатетера, состоящую из 48 плетеных нитей из кобальта, хрома и платины. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило PED для лечения больших или гигантских внутричерепных аневризм с широкой шейкой от каменистой до верхних гипофизарных сегментов внутренней сонной артерии (ICA), которая представляет собой сечение артерии, которая снабжает кровью головной мозг.(15) В течение последних нескольких лет PED также использовался за пределами утвержденных FDA показаний в качестве «устройства не по назначению» с хорошими результатами. (16)

Принцип лечения одинаков для всех четырех FD. Отведение потока обычно выполняется для лечения аневризм, которые являются сложными и менее поддающимися традиционной эндоваскулярной навивке; такие как сложные аневризмы, в том числе большие и гигантские аневризмы, аневризмы с широкой шейкой, веретенообразные аневризмы и реканализованные аневризмы после предшествующей спирализации.Альтернативными эндоваскулярными вариантами лечения таких аневризм являются спирализация стентом и баллонная спирализация; однако в некоторых исследованиях сообщается об их ограниченной эффективности из-за высокой частоты реканализации (12).

Рекомендуется начинать двойную антитромбоцитарную терапию плавиксом ( Клопидогрел ) и аспирином ( АСК ) до установки устройства и продолжать после этого в течение трех-шести месяцев с последующей монотерапией аспирином на протяжении всей жизни. Вот почему большинство леченных аневризм являются неразорвавшимися, хотя есть случаи, когда они использовались и для разорвавшихся аневризм.Большинство центров по-прежнему ограничивают их использование неразорвавшимися аневризмами. Для адекватной антикоагулянтной терапии (и для снижения тромбоэмболических осложнений) перед установкой устройства анализы на Плавикс проверяются на исходном уровне перед введением Плавикса, а затем еще раз непосредственно перед процедурой. Перед процедурой рассчитывают процент ингибирования и корректируют дозу для достижения адекватного ингибирования тромбоцитов. Пациентов с резистентностью к плавиксу переводят на другой антитромбоцитарный препарат.

После рутинного пахового доступа и установки интродьюсера микрокатетер проводят внутри большего направляющего катетера в нужное положение через шейку аневризмы.Стент FD затем пропускают через микрокатетер и осторожно размещают на шейке аневризмы под ангиографическим контролем .

Спирали не нужно упаковывать так плотно, как при традиционной накрутке аневризм, что снижает вероятность масс-эффекта от больших аневризм (14). Результаты крупных ретроспективных и проспективных одноцентровых и многоцентровых исследований показали прекрасную реализуемость лечения с высокой эффективностью и приемлемыми перипроцедурными осложнениями (возникающими незадолго до, во время или после выполнения лечебной процедуры) и летальностью. и показатели смертности (17,18).

Помимо важных осложнений, таких как тромбоэмболические события и внутрипроцедурный разрыв аневризмы, которые также наблюдаются при традиционной спиральной аневризме, другие осложнения, наблюдаемые при использовании ФД, включают отсроченный разрыв аневризмы, вызывающий кровотечение, и отдаленный (вдали от аневризмы) интрапаренхиматозный кровотечение. Механизмы отсроченного кровотечения и отдаленного внутрипаренхиматозного кровоизлияния изучены недостаточно. Предложенные гипотезы включают воспаление, связанное с образованием тромба, ослабляет стенку аневризмы, вызывая разрыв, или гемодинамические изменения внутри аневризмы, вызывающие напряжение и разрыв (14).

Согласно анализу исследования Retrospective Analysis of Delayed Aneurysm Raptures (RADAR), отсроченный разрыв аневризмы после использования FD произошел у 1,0% пациентов, а отсроченное паренхиматозное кровотечение было зарегистрировано у 1,9% пациентов (19).

Нарушение потока

Нарушение внутримешкового кровотока с помощью устройства WEB является одним из последних технологических достижений в лечении аневризм с широкой шейкой, особенно в области бифуркации артерии.Устройство WEB помещается в аневризму, в отличие от FD, которые помещаются в исходную артерию. Одним из самых больших преимуществ является снижение потребности в антитромбоцитарных препаратах, особенно при разрыве аневризмы, что особенно полезно у пациентов с САК. Клинический опыт его применения в настоящее время ограничен; тем не менее, предварительная ретроспективная многоцентровая серия показала 100-процентную техническую осуществимость, 4,8-процентную заболеваемость и 0-процентную смертность (20). Устройство WEB не одобрено FDA в США.

Некоторые нейроны нацелены на расширение крошечных церебральных кровеносных сосудов — ScienceDaily

Нейроны контролируют кровоток в крошечных сосудах головного мозга, но исследователи мало что знают об этой взаимосвязи. Теперь команда инженеров штата Пенсильвания обнаружила связь между нейронами, экспрессирующими оксид азота, и изменениями диаметра артерий у мышей, что может пролить свет на функцию мозга и старение.

«Мозг состоит из многих типов нейронов», — сказал Патрик Дж. Дрю, заслуженный адъюнкт-профессор инженерных наук и механики, нейрохирургии и биомедицинской инженерии.«Люди заметили, что кровоток и нервная активность идут рука об руку, и мы хотели измерить кровоток и активность в определенных подтипах нейронов».

Исследователи искали способ включать и выключать нейроны, чтобы определить, какие нейроны расширяют кровеносные сосуды.

«Мы знали, что когда животные бегут, все нейроны становятся более активными, и это вызывает реакцию кровеносных сосудов», — сказал Дрю. «Есть возбуждающие и тормозные нейроны, и есть некоторые доказательства того, что если вы стимулируете тормозные нейроны, вы получаете вазодилатацию, но есть много типов тормозных нейронов.Мы хотели выяснить, кто из них виноват».

Исследователи использовали двухфотонную микроскопию для изучения поверхностных и глубоких артерий в соматосенсорной коре мышей, когда те не спали. Они смогли провести несколько наблюдений за одними и теми же артериями у одних и тех же животных в ходе серии различных нервных возмущений, поэтому они могли сравнивать результаты у отдельных людей, а не у разных людей. Они сообщили о своих результатах в eLife .

«Тридцать лет назад люди поняли, что окись азота является сосудорасширяющим средством, — сказал Дрю.«Другие исследователи наблюдали, как фермент оксида азота стимулирует подмножество нейронов, что дает нам намек на то, что это может помочь найти ответственные нейроны».

Дрю и его группа показали, что при увеличении или уменьшении активности фермента оксида азота происходило изменение дилатации без изменения электрической активности. По словам Дрю, мозг перенасыщен кислородом, поэтому увеличение дилатации при беге или по другим причинам не обязательно приводит к увеличению снабжения кислородом.

«Похоже, изменения не связаны с необходимостью», — сказал Дрю. «Это загадка, почему это происходит».

Поскольку исследователи могли отслеживать изменения в одном и том же кровеносном сосуде с течением времени и при различных раздражителях, они могли сравнивать эти изменения с исходным уровнем у отдельных животных. Они также могли подавлять определенные группы нейронов на разное время.

«Наши результаты предполагают модель, в которой примерно половина динамического диапазона базального и вызванного диаметра артерий крови контролируется небольшой группой нейронов, а остальная часть контролируется другими нейронами и астроцитами», — сообщают исследователи.«Любое повреждение или дисфункция нейронов nNOS (продуцирующих ферменты оксида азота) может привести к снижению базального кровотока, независимо от метаболической потребности».

Исследователи также отметили, что изменение диаметра кровеносных сосудов влияет на амплитуду фмрт-сигналов. Поскольку фмрт используется для визуализации кровеносных сосудов у животных и людей, это может генерировать сигналы, не связанные с нейронной активностью.

«Это говорит нам о том, что сигналы ФМРТ могут не отражать общую активность», — сказал Дрю.«Это предполагает, что если эти нейроны погибнут, это может вызвать развитие деменции».

Исследователи хотели бы знать, что произойдет, если эти нейроны будут отключены в течение длительного времени. Они также хотели бы знать, что произойдет, если эти самые нейроны будут стимулироваться в течение длительного времени. Другая цель — понять, что движет этими нейронами, какие модулирующие сигналы они получают и в каких других частях мозга они функционируют?

Над этим проектом также работали в Penn State Кристина Т.Эчагарруга, доктор биоинженерии; Кайл В. Герес, аспирант в области молекулярных, клеточных и интегративных биологических наук; и Джордан Н. Норвуд, докторант в области биологии клеток и развития.

Национальные институты здравоохранения поддержали это исследование.

Источник истории:

Материалы предоставлены Penn State . Оригинал написан Андреа Элис Мессер. Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Зависимость от протокола расширения средней мозговой артерии до умеренной гиперкапнии

Резюме

Необходимо улучшить понимание того, как различные протоколы цереброваскулярной реактивности (CVR) влияют на площадь поперечного сечения сосудов (CSA), когда измерение CSA сосудов невозможно . У участников-людей мы доставляли парциальное давление CO ₂ (PETCO ₂ ) в конце выдоха ~ ± 4 мм рт. резонансная томография (МРТ 7 Тесла)), скорость кровотока (транскраниальная допплеровская и фазово-контрастная МРТ) и рассчитанный CVR на основе стационарного и линейного протоколов в течение двух протоколов: 3-минутный стационарный режим (+4 мм рт. ст.) PETCO ₂ ) и линейное изменение (дельта от −3 до +4 мм рт. ст. PETCO ₂ ).Мы наблюдали, что 1) СМА не расширялась во время протокола рампы, но расширялась во время стационарной гиперкапнии, и 2) CVR скорости кровотока в СМА был сходным между протоколами линейной гиперкапнии и стационарной гиперкапнии, хотя расчетный CVR кровотока СМА был выше. во время устойчивой гиперкапнии, чем во время рампы, несоответствие из-за MCA CSA изменяется во время устойчивой гиперкапнии. Из-за способности достигать таких же уровней CVR скорости кровотока в СМА, как при стационарной гиперкапнии, отсутствия изменений в площади поперечного сечения СМА и минимального ожидаемого изменения артериального давления, мы предлагаем использовать линейную модель через дельту от ~-3 до +4 мм рт. ст. PETCO ₂ может предоставить один из альтернативных подходов к сбору данных о сердечно-сосудистых заболеваниях у молодых людей с ТКД, когда измерение CSA невозможно.

Введение

Исследования цереброваскулярной реактивности (ЦВР) оценивают изменения мозгового кровотока в ответ на известный вазореактивный стимул (например, изменения парциального давления CO в конце выдоха ₂ ; PETCO ₂ ). Измерения CVR важны, потому что ослабленный CVR может отражать доклиническую сосудистую патофизиологию и повышенный риск смертности, не зависящий от сердечно-сосудистых факторов риска или частоты инсульта (1). Транскраниальная допплеровская ультрасонография (TCD), наиболее часто используемая методика измерения ССР у людей, обеспечивает индекс изменений сосудистого кровотока (т.например, скорость кровотока), поскольку значения площади поперечного сечения сосудов (CSA), необходимые для расчета кровотока (т. е. произведение площади поперечного сечения и скорости кровотока), не собираются с помощью TCD. Таким образом, обычно принимается допущение о неизменности CSA, что вызывает опасения, если изменения в CSA действительно происходят (2). Чтобы обойти проблемы, связанные с измерениями ССР с помощью ТКД, некоторые исследовательские группы измеряют все четыре кровоснабжающие мозг артерии (т. е. сонные и позвоночные) вне головного мозга (3) или используют дорогостоящие методы нейровизуализации (4, 5).

Дополнительным поводом для беспокойства, связанного с количественным определением ССР, является вероятность изменений центральной гемодинамики во время гиперкапнии (повышение PETCO ₂ ), что может увеличить мозговой кровоток из-за изменений сердечного выброса (6) и артериального давления (6,7) и не напрямую из-за расширения сосудов головного мозга (7). Другим фактором, усложняющим количественную оценку ССР между группами, является потенциальная вариация реактивности крупных церебральных артерий, особенно при сравнении возрастных различий (8). Например, предыдущая работа нашей группы показала, что по сравнению с более молодыми людьми пожилые люди демонстрируют ослабленные изменения в ППС крупной мозговой артерии в ответ на стационарную гиперкапнию (9).Однако для получения данных CSA мозговой артерии требуется доступ к дорогостоящим системам МРТ или КТ. Мы стремимся понять схемы протоколов, которые обеспечивают точные оценки CVR при использовании методов TCD. «Идеальные» протоколы CVR, основанные на скорости, проводимые с использованием TCD, требуют: 1) минимальных изменений CSA путем проведения протоколов CVR, которые приводят к незначительным изменениям CSA, и 2) минимального влияния смешанных переменных, таких как артериальное давление.

В текущем исследовании мы проверили гипотезу о том, что рампа (т.т. е., линейный) протокол CVR в диапазоне относительных изменений ± 5 мм рт. ст. в PETCO ₂ обеспечит минимальные изменения в CSA, в то же время воспроизводя результаты CVR из более стандартного протокола CVR с устойчивой гиперкапнией. Наше обоснование такого диапазона относительных изменений PETCO ₂ основано на новых знаниях о сигмоидальном изменении СМА CSA с минимальными изменениями гиперкапнии в пределах от -5 до +5 мм рт. ст. по сравнению с PETCO ₂ в покое (10). Мы выбрали протокол CVR в виде рампы для сравнения с измерениями CVR из протокола стационарной гиперкапнии (от 0 до ~ 5 мм рт.ст.), потому что: 1) протокол рампы является хорошо зарекомендовавшим себя протоколом для измерений CVR (7,11,12) , и 2) существующие средства для расчета CVR из стандартных протоколов устойчивого состояния используют методы линейного наклона, которые просто сводятся к плану линейного изменения.Мы признаем, что протокол рампы в пределах ~Δ±5 мм рт. ст. от исходного диапазона PETCO ₂ потенциально может влиять на расширение сосудов иначе, чем протокол стационарной гиперкапнии, поскольку часть гипокапнии, предшествующая гиперкапнии, может снизить скорость кровотока (13). Однако субанализ в нашей более ранней работе показал, что порядок условий не влиял на реактивность CSA у молодых взрослых (4). Кроме того, существующие методы в первую очередь ориентированы на ЦВР, основанный на скорости, без учета ЦСА, и мы хотели разработать протокол ЦВР, который минимизировал бы изменения ЦСА (даже если он включал гипокапнию) и изменения артериального давления, сохраняя при этом его способность повышать церебральный кровоток (т.д., изменение скорости кровотока). Другие модели могут быть рассмотрены, но мы хотим протестировать протокол рампы в качестве одного из примеров альтернативных конструкций CVR, которые могут вызывать незначительные изменения CSA и АД при измерении скорости кровотока CVR с использованием TCD.

Для достижения высокого временного разрешения ППС СМА для необходимого исследования мы разработали последовательность динамических анатомических изображений с высоким временным и пространственным разрешением для регистрации изменений ППС СМА каждые 14 секунд в течение каждого протокола вазореактивности (~ ± Δ4 мм рт. ст.) с использованием магнитно-резонансная томография 7T.Наши цели состояли в том, чтобы оценить, были ли между стационарным и линейным протоколами: 1) CSA MCA увеличилась по сравнению с исходным уровнем, 2) артериальное давление оставалось стабильным на протяжении всего протокола и 3) скорость кровотока MCA (только с помощью TCD) и рассчитано поток, вазореактивность были одинаковыми.

Материалы и методы

Участники

Все испытания проводились в Центре функционального и метаболического картирования Университета Западного Онтарио. Совет по этике исследований на людях Университета Западного Онтарио (Лондон, Онтарио, Канада) одобрил приведенные здесь протоколы экспериментов.Перед сканированием было получено информированное согласие от 12 здоровых добровольцев (в возрасте 19-25 лет, 6 мужчин). Расчет размера выборки был основан на нашей предыдущей работе с реактивностью скорости кровотока, измеренной с помощью ТКД во время стационарной гиперкапнии (4). В частности, для внутрисубъектного плана с коэффициентом Коэна d , равным 1,02, альфа-уровнем значимости 0,05 и статистической мощностью 0,80, мы рассчитали размер выборки 10 и набрали 12 человек из-за ожидаемой в нашей лаборатории скорости отсева 10-12% с нашими исследованиями нейровизуализации.Участники не допускались к участию, если они были курильщиками, беременны или имели какое-либо из следующих состояний: болезнь Рейно, респираторные заболевания, диабет, клаустрофобия, психоз в анамнезе, расстройства пищевого поведения, маниакальное или биполярное расстройство, серьезные психические заболевания или зависимость от алкоголя или наркотиков. .

Регистрация процедур и данных

Тестирование было завершено с 10:00 до 14:00. Участники воздерживались от физических упражнений, алкоголя, наркотиков и кофеина в течение 12 часов до тестирования. Мы использовали ТКД и МРТ для оценки церебральной вазореактивности в ответ на стационарные (три минуты) приступы гиперкапнии (ГК) и протокол линейного перехода от гипокапнии к гиперкапнии (четыре минуты) (рис.1).

Слева: экспериментальная установка, отображающая сбор данных в режиме реального времени как для сеансов транскраниальной допплерографии, так и для сеансов МРТ. Справа, панель а: протокол линейной гиперкапнии с желаемым целевым диапазоном от -5 до +5 мм рт. ст. от исходного уровня PETCO ₂ и продолжительностью 240 секунд. Справа, панель b: протокол устойчивой гиперкапнии (SSHC) с целевым диапазоном +5 мм рт.ст. от исходного уровня PETCO ₂ и продолжительностью 180 секунд. Протоколы выполнялись с использованием устройства RespirAct™ с заранее заданными протоколами, запрограммированными с желаемыми значениями PETCO ₂ .

Протоколы стабильного состояния и линейного изменения проводились дважды, по одному разу для каждой части ТКД и МРТ сеансов тестирования, а порядок испытаний ТКД и МРТ был рандомизирован среди участников. К сожалению, мы не смогли рандомизировать порядок протоколов CVR, поскольку было трудно остановить и перезапустить RespirAct™ (Thornhill Research Inc., Торонто, Онтарио, Канада) без повторной калибровки. Желаемая частота дыхания устанавливалась на 12 вдохов/мин с помощью визуального метронома для каждого сеанса и проецировалась на экран во время МРТ.Наша цель состояла в том, чтобы протоколы находились в пределах ± 5 мм рт.ст. от базового диапазона PETCO ₂ . После четырехминутного периода ознакомления порядок и продолжительность протоколов были следующими: 1) исходный уровень (1 минута), 2) стационарная гиперкапния (целевой показатель был +5 мм рт.ст., хотя достигнут только ~+4 мм рт.ст.; три минуты), 3) восстановление (2 минуты) 4) исходный уровень (1 минута), 5) -5 мм рт. рампа) от гипокапнии ~ -3 мм рт. ст. до относительной гиперкапнии ~ +4 мм рт. ст. PETCO ₂ (четыре минуты), 7) восстановление (две минуты).

Манипулирование мишенью PETCO

Перед МРТ участникам надевали лицевую маску, прикрепленную к системе RespirAct™, модифицированный дыхательный контур с последовательной подачей газа(13) использовался для фиксации уровней PETCO ₂ на желаемые +5 или -5 мм рт.ст. (в зависимости от протокола). Частота дыхания и дыхательный объем были откалиброваны до начала дыхательной последовательности.

Скорость кровотока в СМА и системное артериальное давление

В положении лежа непрерывно контролировали артериальное давление от одного удара к другому с помощью системы Finapres® Finometer, где на среднюю фалангу безымянного пальца накладывали манжету, а палец артериальное давление калибровали с помощью манжеты на плечо (Finapres® Medical Systems, Амстердам, Нидерланды).СМА подвергали инсонации с помощью ультразвукового датчика с частотой 2 МГц, помещенного в височное окно, и огибающую пиковой скорости кровотока собирали с помощью системы Neurovision TCD (Multigon Industries Inc., Нью-Йорк, США). Все аналоговые данные были сняты с частотой 1000 Гц с использованием системы сбора данных PowerLab (ADInstruments, Данидин, Отаго, Новая Зеландия).

Диаметр сосудов СМА и скорость кровотока во время МРТ

Система МРТ 7 Тл (Siemens, Magnetom Step 2.3, Эрланген, Германия) использовалась для получения следующих наборов данных: 1) 3D-времяпролетная (TOF) с 0.Разрешение изотропных вокселей 8 мм, время эха (TE)/время повторения (TR) = 2,59 мс/18 мс, угол поворота (FA) = 15°, ширина полосы (BW) = 203 Гц/пиксель; 2) односрезовая двухмерная фазово-контрастная (ПК-МРТ) скорость кровотока в сегменте МСА М1 с воксельным разрешением 0,3×0,3×1,4 мм ³ , TE/TR = 7,72 мс/24,3 мс, четыре средних, FA = 20°, кодирование скорости (Venc) = 100 см/с и BW = 250 Гц/пиксель. Во время ПК-МРТ значение Venc 100 см/с использовалось для всех субъектов, за исключением одного случая гиперкапнии, где использовалось значение Venc 130 см/с, чтобы избежать артефактов обертывания; и 3) площадь поперечного сечения сегмента MCA M1 с использованием односрезового 2D-турбо-спин-эхо T1-взвешенного изображения с 0.5×0,5×1,5 мм ³ , TE/TR = 12/750 мс, BW = 270 Гц/пиксель, время сбора данных 13-14 секунд. Данные TOF использовались для обнаружения прямого сегмента правой MCA M1 сегмента с наименьшей кривизной. Затем односрезовые ПК-МРТ и Т1-взвешенные данные были получены ортогонально оси выбранного сегмента СМА. Т1-взвешенные данные собирали последовательно, чтобы отслеживать изменения диаметра СМА.

Анализ данных

Анализ данных выполнялся в автономном режиме с использованием пользовательских сценариев R (RStudio; v.2020), GraphPad (версия 8) и LabChart Pro (версия 8, ADInstruments, Данидин, Отаго, Новая Зеландия).

Ультразвуковая транскраниальная допплерография

Скорость кровотока в СМА (посредством ТКД) и среднее артериальное давление усреднялись в каждом сердечном цикле, затем экспортировались с частотой дискретизации 5 Гц и сохранялись в виде текстовых файлов (LabChart Pro v.8, ADInstruments, Данидин, Отаго, Новая Зеландия). Во время фазы тестирования сбора TCD время начала и окончания каждого события в протоколе экспериментального дыхания записывалось с помощью комментариев, добавленных в файл LabChart.

Магнитно-резонансная томография (МРТ; 7 Тл)

На этапе сбора данных МРТ время начала и окончания каждого события записывалось на основе времени, связанного с желаемым PETCO ₂ в экспортированном файле данных RespirAct™. Для T1-взвешенных анатомических изображений MCA время начала и окончания каждого события протокола записывалось на основе консоли МРТ, так что изображения выстраивались в автономном режиме в зависимости от времени получения изображения DICOM. Анатомические изображения головного мозга были импортированы в DICOM-ридер, программное обеспечение OsiriX (Pixmeo©, Bernex, Швейцария), и площадь поперечного сечения СМА (CSA) была измерена слепым оценщиком (MK) и сравнена с экспертным оценщиком (BKA).

Данные ПК-МРТ были получены в течение 30 секунд на исходном уровне и в пределах ~70-секундного окна, следующего за 50-60 секундами после начала устойчивой гиперкапнии (как отмечено на Рис. 4, панель J с текстом ПК-МРТ бар). Измерения скорости кровотока в СМА во время сеанса МРТ были получены из данных ПК-МРТ путем ручного контурирования интересующей области (ROI) внутри просвета СМА. Контуры были вычерчены с использованием программного обеспечения обработки сигналов в ЯМР (SPIN-Research, MR Innovations Inc., Детройт, Мичиган, США).Были приняты меры, чтобы избежать любых периферических вокселей в просвете СМА. Данные магнитуды ПК-МРТ использовались для определения просвета СМА. Пиковые скорости были рассчитаны для каждого субъекта для исходного и гиперкапнического состояний.

Извлечение данных

Текстовые файлы LabChart, сеансы ТКД и МРТ RespirAct™, значения дыхания за вдохом PETCO ₂ и измеренные значения CSA были сопоставлены с помощью RStudio (v. 2020) (14) для извлечения данных из конкретных эпохи, как указано в комментариях к событию в каждом файле.Функция «print» в пакете «magicfor» в R (15) использовалась для извлечения данных с каждой итерацией цикла для каждого участника, а интересующие переменные экспортировались как. csv и импортированы в GraphPad Prism для построения графиков и анализа.

Временные графики стационарного состояния были скорректированы по базовой линии путем вычитания среднего значения базовой линии (от -30 до 0 секунд интересующего временного окна) для каждой соответствующей переменной и нанесены на график в виде дельта-значений (рис. 4). Для исходных значений и стационарного состояния данные были извлечены из следующих разделов протокола: 1) 30-секундный исходный уровень до начала гипокапнии до протокола линейного изменения и 2) 30-секундный исходный уровень до установившегося состояния гиперкапнии, и 3) 60 секунд в конце стационарной гиперкапнии.Анализ наклона рампы включал в себя все приростные данные от гипокапнии до гиперкапнии (см. ниже).

Протокол рампы

Схема целевого PETCO ₂ и протокола рампы показана на рис. 1, панель a. Целевая частота дыхания составляла 12 вдохов в минуту, и участники обучались с помощью визуального метронома. Чтобы выровнять интервалы по оси времени при построении графика полученных данных PETCO ₂ , PETCO ₂ и соответствующие векторы времени были передискретизированы до фиксированной частоты дискретизации 12 вдохов/мин с использованием базовой функции R «приблизительно» в RStudio. .Таким образом, были созданы два вектора времени: 1) вектор целевого времени, основанный на частоте вентиляции 12 вдохов/мин, и 2) «фиксированный» вектор времени, основанный на повторной выборке данных каждого участника для соответствия целевому вектору времени. . Индивидуальные различия для «фиксированного» временного вектора обозначены горизонтальными планками погрешностей (среднее значение ± стандартное отклонение; рис. 3, панели ab), а данные нанесены на график и усреднены для всех участников вдоль целевого вектора времени 12 вдохов/мин. .

Скорость кровотока по СМА и системное САД (в 0.2-секундные приращения или частота дискретизации 5 МГц) были нанесены на график от гипокапнического состояния до гиперкапнического состояния во время протокола рампы и усреднены в каждый момент времени для 12 участников (рис. 3, панели c-d). Точно так же значения CSA по протоколу рампы усреднялись для каждой временной точки среди участников (рис. 3, панель e). Хотя наша цель состояла в том, чтобы собрать 4-минутные данные рампы, точка перехода от надира гипокапнии к началу рампы была разной для каждого человека, и обычно для синхронизации с желаемым PETCO ₂ требовалось примерно 2 вдоха (~ 12 секунд). для гиперкапнической рампы.Таким образом, чтобы обеспечить одинаковое количество выборок (n = 12) для каждой временной точки по протоколу рампы, мы извлекли только последние 228 секунд данных рампы для всех участников (вместо полных 240 секунд).

Стационарный протокол

Извлечение и организация данных были аналогичны протоколу рампы, за исключением того, что извлечение данных происходило между началом и концом трехминутного стационарного стимула гиперкапнии. Как упоминалось ранее, сбор данных ПК-МРТ начинался через 50-60 секунд от начала стационарной гиперкапнии.Таким образом, непрерывные Т1-анатомические сканирования CSA CSA были прерваны, чтобы можно было получить компьютерно-магнитно-резонансную томографию (корреляция с показателями скорости кровотока по ТКД показана на рис. 2). Данные ПК-МРТ были собраны для 11 из 12 наших участников. Поскольку у участников были сдвиги во времени начала и окончания сбора данных ПК-МРТ, верхняя и нижняя границы этих временных точек указаны под текстовой строкой «ПК-МРТ» на рис. 3 (панель д, нижний ряд), чтобы указать читателю, что среднее значение и SD поскольку значения CSA в этой части протокола не включают всех 11 участников (т.е., n < 11) для данных ЦСА.

График корреляции, сравнивающий скорость кровотока в СМА, измеренную с помощью транскраниальной допплерографии (ТКД) и фазово-контрастной магнитно-резонансной томографии (ПК-МРТ). Исходные показатели как для сеансов ТКД, так и для сеансов МРТ, а также измерения устойчивой гиперкапнии на отметке ~1-2 минуты для ПК-МРТ и на последней минуте устойчивой гиперкапнии для сеанса ТКД для 22 пар (n = 11; r = 0,69, р<0,05).

Усредненные необработанные значения для 30-секундного базового уровня (до начала стационарной гиперкапнии; обозначены буквой B на оси x на рис.4) и последняя минута стационарной гиперкапнии (обозначена как SSHC на оси x на рис. 4) показаны на рис. сеанс ТКД и PETCO ₂ , скорость кровотока в СМА (с помощью ПК-МРТ) и ППС СМА во время сеанса МРТ.

Верхний ряд: показатели исходного уровня (B) и устойчивой гиперкапнии (SSHC) (n = 12, за исключением панели d, где n = 11, среднее значение ± S.Д.). Там, где имеет место статистическая значимость, над данными указаны p-значения (ns = незначимо; парный t-критерий; x03B1; уровень значимости 0,05). Нижняя строка: отдельные точки данных (n = 12, за исключением панели d, где n = 11), сравнивающие исходный уровень (B) с ответами устойчивой гиперкапнии (SSHC) для той же переменной в этом столбце, что и в верхней строке. Диагональная линия (линия тождества) указывает, куда упали бы данные, если бы не было измеримого эффекта SSHC от B. Данные над линией тождества указывают на увеличение переменной меры с SSHC (от исходного уровня; B).

Расчеты реактивности кровотока в СМА

Показатели ЦВР кровотока в СМА с линейной и стационарной гиперкапнией показаны на рис. 5, панель b. Для протокола рампы скорость кровотока в MCA была разделена на 14-секундные средние значения, соответствующие каждому изображению CSA по протоколу рампы. Каждое из этих средних значений скорости кровотока в МСА умножалось на соответствующее значение CSA для данного момента времени для расчета кровотока с шагом 14 секунд в соответствии с протоколом рампы. Чтобы обеспечить его согласованность с показателями CVR скорости крови в СМА, наклоны PETCO ₂ из сеансов TCD использовались в качестве знаменателя при расчетах CVR.Наклоны были рассчитаны для каждого человека, и CVR кровотока MCA был рассчитан для каждого человека как:

Наконец, чтобы сравнить значения CVR скорости кровотока в СМА и значения CVR кровотока в СМА, рассчитанные во время протокола стационарной гиперкапнии, было рассчитано процентное изменение относительно исходного уровня для каждой скорости кровотока в СМА или кровотока (рис. 5, панель в).

Статистическая сводка

Межэкспертная изменчивость оценивалась с помощью анализа Бланда-Альтмана для 45 случайно выбранных изображений.Коэффициент корреляции Пирсона использовался для проверки корреляции между интермодальными (TCD и ПК-МРТ; рис. 2) показателями скорости кровотока в СМА как для исходного, так и для стационарного состояний гиперкапнии (P <0,05 считалось статистически значимым при использовании двусторонний тест). Кроме того, был проведен анализ линейного наклона для оценки изменений показателей PETCO ₂ , MAP, MCA CSA и показателей скорости кровотока MCA во время протокола рампы. Уровень вероятности P < 0,05 указывает на ненулевой наклон (линейные аппроксимации и p-значения отмечены на рис.3 панели а-д). Были проведены односторонние парные t-критерии для сравнения различных реакций в условиях стационарной гиперкапнии по сравнению с исходным уровнем (рис. 4). Наконец, чтобы сравнить значения CVR скорости кровотока в MCA и значения CVR кровотока в MCA, рассчитанные во время протокола стационарной гиперкапнии, было рассчитано процентное изменение от исходного уровня для каждой скорости кровотока в MCA или кровотока (рис. 5).

Результаты

Наши протоколы CVR с целью PETCO ₂ показаны на рис.1. Межэкспертная изменчивость показателей CSA с использованием теста Бланда-Альтмана показала погрешность 0,15 ± 0,26 мм ² (среднее значение ± стандартное отклонение; BKA-MK) и 95% Пределы согласия от -0,37 до 0,67 мм ² (45 случайно выбранных изображений). Интермодальная корреляция (TCD против PC-MRI) для показателей скорости кровотока в СМА показала значительную корреляцию Пирсона между исходным уровнем и стационарной гиперкапнией для каждой модальности (n = 11 участников, 22 пары; r = 0,69, P <0,05; рис. 2).

Анализ наклона во время протокола рампы показал значительные наклоны (P<0.05; Рис. 3, панели a-d) для достигнутых значений ΔPETCO ₂ (мм рт. ст.) при ТКД (Y = 0,033*X − 3,96; R ² = 0,88) и МРТ (Y = 0,027*X − 2,54; R ² ) = 0,77) сеансов с соответствующими наклонами для ΔMCA скорости кровотока (см/с; Y = 0,13*X − 13,70; R ² = 0,59) и ΔMAP (мм рт. ст.; Y = 0,009*X − 0,38; R ² = 0,02). Несмотря на то, что это было значительным, наклон САД во время протокола рампы указывал на среднее увеличение <2 мм рт. ст. на протяжении всего протокола. Наклон CSA MCA во времени не показал отклонения от 0 по протоколу рампы (рис.3, панель Д; Y = 0,0008*Х - 0,057; R ² = 0,006).

Во время протокола устойчивой гиперкапнии PETCO ₂ увеличивалось во время устойчивой гиперкапнии по сравнению с исходным уровнем со средней разницей 4,45 мм рт. соответственно, n=12, η _p ² =0,98, P<0,05; рис. 4, панель а) и средняя разница 3,75 и 95% ДИ от 3,29 до 4,20 при использовании МРТ (42,7± 4,2 против 38,9±4,4 мм рт.ст. соответственно, n=12, η _p ² =0.97, р<0,05; Рис. 4, панель б) сессии. Точно так же скорость кровотока в СМА увеличивалась при стационарной гиперкапнии по сравнению с исходным уровнем со средней разницей 18 см/с и 95% ДИ от 13 до 24 см/с в исследовании TCD (104±29 против 86±24 см/с, соответственно, n=12, η _p ² =0,83, P<0,05; рис. 4, панель c) и средняя разница 22 см/с и 95% ДИ от 12 до 33 при использовании МРТ ( по данным ПК-МРТ, 79±15 против 59±9 см/с соответственно, n=11, η _p ² =0.70, Р<0,0; Рис. 4, панель e) сеансы, а CSA СМА увеличился со средней разницей 0,31 мм ² и 95% ДИ от -0,03 до 0,66 мм ² во время сеанса МРТ (5,71±1,03 против 5,34±0,97 мм ² соответственно, n=12, η _p ² =0,27, P<0,05, рис. 4, панель f). Средняя разница в среднем артериальном давлении между последней минутой стационарной гиперкапнии и исходным уровнем составила 1,35 мм рт. ст. с 95% ДИ от -0,82 до 3,5 мм рт. ст., что наиболее совместимо с незначительным изменением (90 ± 8 по сравнению с89±8 мм рт.ст. соответственно; п=12; η _p ² =0,14, рис. 4, панель д). Рассчитанные потоки крови по СМА (произведение скорости кровотока по СМА и ПСА) увеличились от исходного уровня до стационарной гиперкапнии (267±54 против 348±78 мл/мин соответственно; P<0,05, односторонний парный t-критерий) с дельта расчетного кровотока 81±30 мл/мин.

Средняя разница в измерении CVR, основанном на скорости кровотока в MCA, между протоколами линейной и стационарной гиперкапнии составила 0,18 с 95% ДИ -0.от 59 до 0,96, что наиболее совместимо с незначительным влиянием протокола на скорость кровотока в СМА CVR (3,8±1,7 против 4,0±1,6 см/с/мм рт.ст. соответственно; n=12, двусторонний парный t-критерий, p=0,62 , η _p ² =0,02, рис. 5, панель а). Средняя разница в расчетном показателе CVR, основанном на кровотоке MCA, между протоколом стационарного состояния и протоколом линейного изменения составила 5,0 с 95% ДИ от 2,8 до 7,2 мл/мин/мм рт.ст. и была статистически значимой (17,3±5,7 против 12,3±). 4,5 мл/мин/мм рт.ст. соответственно, n=12, двусторонний t-критерий, P<0.05, η _p ² =0,70, двусторонний t-критерий; Рис. 5, панель б). Аналогичным образом, при расчете как % изменения скорости кровотока в СМА или кровотока в СМА по сравнению с ΔPETCO ₂ во время гиперкапнии средняя разница между CVR кровотока в MCA и CVR скорости кровотока в MCA составила (6,7±1,6 против 4,8±2,0 %/мм рт. , соответственно; n = 12, P<0,05, односторонний t-критерий). Наконец, % изменения скорости кровотока по СМА было больше, чем % изменения скорости кровотока по СМА в стационарном состоянии со средней разницей в 6.9 и 95% ДИ от -0,37 до 14,10 (29,8±8,2 против 21,5±9,6% соответственно; n=12, P<0,05, односторонний t-критерий; рис. 5, панель c).

Обсуждение

Это первое исследование, в котором представлены измерения CSA MCA по протоколам линейной гиперкапнии и стационарной гиперкапнии, что стало возможным благодаря возможности получать измерения CSA MCA каждые 14 секунд с перспективным нацеливанием на PETCO ₂ . Этот подход позволил провести прямое сравнение стационарного и линейного протоколов, чтобы установить достоверные расчеты CVR, используя только измерения скорости потока.Примечательные результаты этого исследования заключаются в том, что: 1) CSA MCA не изменился во время протокола рампы с дельтой от ~ -3 до +4 мм рт.ст. PETCO ₂ , но увеличился при стационарной гиперкапнии ~ +4 мм рт.ст. ₂ ), 2) артериальное давление оставалось стабильным на протяжении всего времени как протоколов линейного, так и стабильного состояния, и 3) показатели CVR, основанные на скорости кровотока СМА, цереброваскулярная реактивность не отличалась между протоколами линейного и стабильного состояния, но 4) кровь СМА крови CVR на основе потока был выше в стационарном режиме по сравнению с протоколом рампы.В совокупности, протокол рампы, по-видимому, приводит к таким же значениям CVR, как и в протоколе стационарного состояния, с дополнительным преимуществом, заключающимся в минимальном и незначительном влиянии на MCA CSA или MAP на фоне умеренного повышения в PETCO ₂ .

Транскраниальная допплерография – измерения скорости кровотока в СМА и ЦВР

Часто ЦВР характеризуется наклоном линейной зависимости между скоростью кровотока в СМА и PETCO ₂ относительно относительного изменения каждой переменной во времени.Связь между скоростью артериальной крови и CO ₂ (16) является сигмоидальной, и как диапазон, так и начальная точка PETCO ₂ влияют на реакцию скорости артериальной крови на CO ₂ (17). Реган и др. (7) показали более низкий CVR, основанный на скорости крови MCA, во время стационарной гиперкапнии (ΔPETCO ₂ = 10 мм рт. ст.), чем во время протокола линейной гиперкапнии (от -5 до +10 мм рт. ст. PETCO ₂ ). Однако эти диапазоны PETCO ₂ могут вызывать системные гемодинамические эффекты (6), которые могут увеличивать изменения скорости кровотока независимо от расширения сосудистого русла головного мозга.Текущие протоколы использовали более низкую дозу изменения PETCO ₂ , чтобы избежать центральных гемодинамических и нелинейных участков кривой CVR.

МРТ – измерения ССА CSA и CVR

В текущем исследовании значения PETCO ₂ на концах протоколов линейной гиперкапнии и стационарной гиперкапнии, а также расчетные показатели CVR скорости крови на СМА не отличались между двумя протоколами. . Тем не менее, изменения PETCO ₂ во время протокола рампы не влияли на MCA CSA таким же образом, как в протоколе стационарной гиперкапнии.Для количественной оценки переходных показателей MCA CSA мы разработали анатомическое сканирование, оптимизированное для предоставления изображений MCA каждые 14 секунд. Это позволило визуализировать MCA во время динамических стимулов, таких как протокол рампы или начало протокола устойчивого состояния, а также улучшить временную чувствительность во время модели устойчивого состояния. Насколько нам известно, наше 14-секундное анатомическое сканирование MCA CSA обеспечивает наивысший уровень временного разрешения (т. е. кратчайшее время сбора данных), доступный по сравнению с существующими оценками MCA CSA во время протоколов стационарной гиперкапнии.Из наших текущих результатов CSA MCA следует, что MCA расширяется в условиях, когда гиперкапния повышена и устойчива (т. е. устойчивая гиперкапния), а не при кратковременном воздействии повышенных уровней PETCO ₂ (т. е. в конце протокола рампы). Это наблюдение подтверждается предыдущими исследованиями, указывающими на медленное начало дилатации либо внутренней сонной артерии (18), либо СМА (2), несмотря на немедленные изменения скорости кровотока в СМА, которые отражают дилатацию нижележащих микрососудов до ранней гиперкапнии.

Это исследование подтверждает предыдущие результаты CSA CSA в исследованиях CVR, которые указывают на расширение CSA CSA примерно через 2 минуты стационарной гиперкапнии с использованием МРТ 3T (2) и 7T (4,5). Таким образом, значения CVR во время стационарного протокола показали значительную ошибку, когда площадь поперечного сечения MCA не была включена. В частности, мы обнаружили, что % изменения скорости кровотока в СМА было ниже, чем % изменения кровотока в СМА, примерно на 7% (средняя разница между этими двумя показателями). Это значение меньше, чем 18%, наблюдаемые в работе Coverdale et al.(2). Мы полагаем, что расхождение в этих средних различиях связано с величиной гиперкапнии, достигнутой в каждом исследовании: ~ +Δ4 мм рт. ст. PETCO ₂ в текущем исследовании по сравнению с ~ +Δ10 мм рт. . Кроме того, в исследовании Coverdale et al. было отмечено увеличение среднего артериального давления на 5%. (~ 4 мм рт. ст.), что было больше, чем увеличение среднего артериального давления в нашем исследовании (~ 2 мм рт. ст. для рампы и ~ 1 мм рт. предыдущее исследование.В то время как умеренные изменения СрАД объясняются механизмами ауторегуляции, такими как поддержание кровотока в СМА с незначительным влиянием на ППС СМА, механизмы ауторегуляции нарушаются при гиперкапнии (19). Таким образом, мы предполагаем, что чем выше гиперкапническая величина, тем больше риск того, что MAP будет влиять на MCA CSA (и/или скорость кровотока), увеличивая любые расхождения между скоростью кровотока в MCA и расчетным кровотоком в MCA.

Это первое исследование, в котором используется схема последовательной доставки газа (через RespirAct™) при оценке реакции MCA CSA во время гиперкапнии, что позволяет более точно согласовать парциальное давление артериального и CO в конце выдоха ₂ уровней (20).Интересно, что мы достигли такого же CVR кровотока MCA во время стационарной гиперкапнии, как и в предыдущей работе (2), и наш CVR скорости кровотока MCA как для стационарной гиперкапнии (2,21), так и для протокола рампы (7) согласовывался с предыдущими исследованиями. исследования. Согласно рекомендациям Regan et al. (7), при использовании ограниченного диапазона значений PETCO ₂ во время гиперкапнического протокола подходит линейный подход к анализу CVR.

Принимая во внимание все обстоятельства, показатель ЦВР, основанный исключительно на показателях скорости кровотока в СМА, полученных с помощью ТКД, во время протокола рамповой гиперкапнии, по-видимому, дает тот же результат ЦВР, что и обычно используемый стационарный протокол, но без ограничения потенциальных изменений в ССА СМА.Критерии исхода CVR включают расчет изменений скорости кровотока в MCA для заданного изменения в PETCO ₂ . Точно так же наше исследование показывает, что даже скромные значения изменения в PETCO ₂ достигают сопоставимого значения CVR при более высоких гиперкапнических дозах.

Методологические соображения

Наш общий целевой диапазон манипуляций с PETCO ₂ во время цереброваскулярной реактивности находился в диапазоне от -Δ5 до +Δ5 от исходного уровня PETCO ₂ (10). В то время как наши результаты подтверждают отсутствие изменений CSA MCA во время протоколов линейного изменения от -Δ3 до +Δ4 мм рт.ст. в PETCO ₂ , мы не можем сделать убедительных замечаний об изменениях CSA MCA во время протокола линейного изменения ±Δ5 мм рт.ст. в PETCO ₂ .Однако, как упоминалось выше, наши значения ΔPETCO ₂ находились в пределах нашей цели ± Δ5 мм рт. увеличивается МАР. Таким образом, скромный уровень PETCO ₂ , достигнутый здесь, по-видимому, позволяет достичь основных целей. Протокол рампы, разработанный для текущего исследования, также позволил достичь оптимального баланса между стимулом и центральной гемодинамикой.Однако мы признаем, что не учли влияние повышения среднего артериального давления примерно на 2 мм рт. ст. во время протокола рампы, которое, как мы ожидаем, будет незначительным при влиянии MCA CSA.

Несмотря на то, что мы не смогли измерить непрерывное артериальное давление и скорость кровотока в СМА во время исследования МРТ, мы измерили данные скорости кровотока во время сеанса МРТ с помощью последовательности ПК-МРТ. Тестирование сегментов ТКД и МРТ исследования проводилось последовательно в течение 2-часового окна, при этом порядок тестов варьировался для разных участников.Абсолютные значения скоростей крови в СМА, измеренные с помощью ПК-МРТ, были ниже, чем наши измерения ТКД, хотя мы подозреваем, что это было связано с нашим предварительно установленным значением Venc, равным 100 см/с, которое могло отсекать некоторые из более высоких скоростей. Нашим обоснованием для отказа от выбора более высокого значения Venc, чем 100 см/с, была возможность отсечь более низкие значения скорости на исходном уровне. Несмотря на это, увеличение скорости кровотока в СМА во время гиперкапнии (от исходного уровня) соответствовало двум методам (ТКД: ~ ∆18 см/с и ПК-МРТ: ~ ∆20 см/с).Таким образом, мы предполагаем, что реакция артериального давления во время сеансов ТКД и МРТ также была сходной.

Наконец, текущие результаты ограничиваются молодыми здоровыми взрослыми. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять влияние возраста, группы, которая демонстрирует более высокие ответы MAP на гиперкапнию и вариабельные ответы на изменения CSA (9) или другие дифференцирующие состояния. Кроме того, наше исследование проводилось в положении лежа на спине, что менее воспроизводимо для исследований CVR, чем положение сидя (22), и может объяснить некоторое несоответствие показателей скорости кровотока у некоторых людей между двумя протоколами: положение лежа на спине необходимо для МРТ исследования.Необходимы дополнительные исследования для изучения влияния изменений CSA и модели протокола на зависящую от позы внутрисубъектную изменчивость, чтобы можно было использовать надежные протоколы CVR для выводов о состоянии сосудов (например, предполагаемая сосудистая дисфункция со сниженным CVR). Текущие данные свидетельствуют о том, что протокол рампы может быть полезен для снижения вариабельности между исследованиями.

Выводы

Постоянный CSA во время экспериментальных вазореактивных тестов имеет важное значение для достоверности скорости кровотока, полученной с помощью TCD, как корреляционного показателя изменений кровотока.В этом исследовании мы показали данные, которые были наиболее совместимы с незначительным изменением CSA MCA по сравнению с исходным уровнем во время протокола постепенной гиперкапнической гиперкапнии (± ~ Δ4 мм рт.ст. от исходного уровня PETCO ₂ ). Как и в нашей предыдущей работе, данные СМА лучше всего согласуются с интерпретацией дилатации СМА во время продолжительного (3 минуты) ~∆4 мм рт. ст. в исходном периоде гиперкапнии PETCO ₂ и подтвердили ожидаемую ошибку в % изменения скорости кровотока СМА. как показатель кровотока и в расчете CVR, когда не учитывается изменение CSA (2).В совокупности эти данные позволяют предположить, что во время транзиторных изменений в PETCO ₂ , как и в протоколе рампы, постоянный сегмент сигмовидной может описывать изменения MCA CSA с помощью PETCO ₂ , а любые изменения скорости кровотока могут отражать CBF. Таким образом, протокол линейного изменения с ± ~ Δ4 мм рт.ст. от исходного уровня PETCO ₂ , по-видимому, обеспечивает ожидаемые показатели CVR, где скорость кровотока должна отражать характер изменения кровотока.

Заявление автора о вкладе

BKA разработала концепцию и разработала исследование, собрала, проанализировала и распространила данные, а также написала и отредактировала рукопись.SB помогал с дизайном исследования, сбором и анализом данных, а также помощь в написании и редактировании рукописи. МК помогал в сборе данных, анализе, интерпретации и редактировании рукописи. BJM помогала в сборе данных, организации и редактировании рукописи. К. Н. помогал в разработке дизайна исследования и редактировании рукописи. RSM помогала в разработке дизайна исследования и редактировании рукописи. JKS разработала концепцию и разработала исследование, а также оказала помощь в распространении данных, написании и редактировании рукописи.

Конфликт интересов

У авторов нет конфликтов интересов, о которых следует сообщать.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить участников за их время, Джозефа С. Гати и Тревора Секереса за их опыт МРТ, Арлин Флейшхауэр, Эмили Вёрле и Дженну Шульц за помощь в наборе участников. Это исследование финансировалось Канадским институтом исследований в области здравоохранения (грант № 201503MOP-342412-MOV-CEEA). KN был поддержан исследовательским грантом от Фонда детского здоровья.BKA финансировалась стипендией MITACS Postdoctoral Elevate Fellowship. JKS и RSM являются исследовательскими кафедрами Канады уровня 1.

«Расширение сосудов головного мозга путем селективного нацеливания на холановые стерои» Анна Н. Букия, Джейкоб Э. Макмиллан и соавт.

Титул

Расширение сосудов головного мозга за счет селективного нацеливания на сайт распознавания холановых стероидов в β1-субъединице bk-канала новыми нестероидными средствами

Аннотация

Субъединица β1 Ca21/потенциалзависимого K+ канала большой проводимости (BK) особенно распространена в гладких мышцах сосудов.Определяя их фенотип, BK β1 позволяет каналам BK снижать миогенный тонус, способствуя вазодилатации. Эндогенная стероидная литохолевая кислота (LCA) расширяет церебральные артерии посредством активации BK-каналов, что требует распознавания сайтом BK β1, который включает Thr169. Остается неизвестным, могут ли экзогенные нестероидные агенты получить доступ к этому сайту, чтобы избирательно активировать β1-содержащие BK-каналы и вызвать вазодилатацию. Мы выполнили поиск сходства в базе данных химической структуры, используя LCA в качестве шаблона, а также двухэтапную реакцию для получения 3-гидроксиолеан-12-ен-30-оата натрия (HENA).HENA активировал каналы BK (cbv1 1 β1), клонированные из миоцитов мозговых артерий крыс, с активностью (EC50-53 мкМ), аналогичной, и эффективностью (потенциация в 2,5 раза), значительно большей, чем у LCA. Это действие HENA было воспроизведено на нативных каналах миоцитов мозговых артерий крыс. HENA не смог активировать каналы, образованные cbv11 β2, β3, β4 или β1T169A, что указывает на то, что этот препарат избирательно нацеливается на β1-содержащие BK-каналы через сайт BK β1, чувствительный к стероидам. HENA (3-45 мкМ) расширял мозговые артерии крыс и мышей C57BL/6 под давлением.В соответствии с электрофизиологическими результатами этот эффект был больше, чем у LCA. HENA не смогла расширить артерии у мышей с нокаутом KCNMB1, что подчеркивает роль BK β1 в действии HENA. Наконец, инфузия HENA (45 мкМ) в сонные артерии расширяла пиальные церебральные артериолы посредством селективного нацеливания на BK-каналы. В заключение, мы впервые идентифицировали нестероидный агент, который избирательно активирует β1-содержащие BK-каналы, воздействуя на чувствительный к стероидам сайт в BK β1, вызывая вазодилатацию.© 2013 Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии.

Название публикации

Молекулярная фармакология

Рекомендуемая ссылка

Букия А., Макмиллан Дж., Фединец А., Патил С., Миллер Д., Леффлер К., Паррилл А. и Допико А. (2013). Цереброваскулярная дилатация посредством селективного нацеливания новых нестероидных агентов на сайт распознавания холановых стероидов в β1-субъединице bk-канала. Молекулярная фармакология , 83 (5), 1030-1044.https://doi.org/10.1124/mol.112.083519

Обратимая дилатация церебральных макроваскулярных изменений при эпизодах MELAS

Обратимый церебральный вазоконстрикторный синдром, связанный с инфундибулярной дилатацией

Ключевые слова

Аннотация

История вопроса : Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS) определяется как клинический и рентгенологический синдром, который включает группу расстройств, характеризующихся внезапной сильной головной болью и сегментарной вазоконстрикцией церебральных артерий с разрешением в течение 3 месяцев.
Описание случая : 51-летняя пациентка с 2-недельным анамнезом внезапно возникшей сильной головной боли, нарушений зрения и мозжечка; никаких соответствующих результатов визуализации, за исключением инфундибулярной дилатации в месте отхождения задней соединительной артерии, поэтому была выполнена ангиография. Когда симптомы сохранялись, было проведено новое визуализирующее исследование с обнаружением ОЦВС в качестве причины симптомов с самого начала.
Выводы : Результаты ОЦВС могут быть получены при различных васкулопатиях нервной системы и васкулитах, будучи неправильно диагностированными, поэтому необходимо клиническое подозрение; если вазоконстрикция не выявляется на исходном снимке и другие диагнозы исключены, пациента следует лечить как имеющий возможный или вероятный ОЦВС.

использованная литература