Разное

Средства для заживления ран при сахарном диабете: Инновационные средства местного лечения ран | Сахарный диабет

10.08.1999

Содержание

Мазь для наружного применения Smith & Nephew Iruxol (Ируксол) — «Ируксол, или лечение ран при сахарном диабете. »

Столкнулась я с этой мазью, когда бабушка сломала ногу и рана после операции никак не заживала, врачи пугали ампутацией, поэтому на уши были поставлены все знакомые врачи в Москве и не только. Надеюсь, что мой опыт лечения поможет другим, т.к. такую информацию найти очень трудно ( как и саму мазь, с слову).

Жалко, что не у всех пожилых людей есть родственники, которые могут вот так настырно выискивать информацию среди знакомых и в интернете. Все в основном полагаются на советы местных врачей.

Случилось так, что бабушка поскользнулась на льду, сломала ногу и пока ее везли в больницу случилось сдавление мягких тканей. В больнице ее успешно прооперировали, наставили пластин и штифтов и все бы ничего, но рана после операции никак не хотела заживать. Кроме некротизации, которая образовалась, из-за сдавления ноги, лечение раны осложнялось сахарным диабетом 2 типа (когда инсулин не колят) и рана на протяжении месяца никак не заживала, она то подзаживала, то снова начинала мокнуть. Были очень долгие разговоры с местными врачами (из российско глубинки) и московскими, но никто ничего посоветовать не мог. Все рекомендации сводились к зеленке, фукарцину и максимум к Винилину, пробовали все — никакой положительной динамики не было. И вот поиск в интернете и по знакомым выдал эту мазь, когда я начала спрашивать у лечащих врачей, можно ли её использовать, они были категорически против. Я конечно понимаю, что ничего плохого они не желали и наверняка давали советы только из лучших побуждений, но в итоге сказали, что если мы будем иcпользовать эту мазь, то только на свой страх риск. Дело в том, что врачи (по крайней мере за пределами Москвы) ничего об этой мази не знают. Это конечно несколько нас покоробило, но мы все-таки решились и начали ее использовать. И, та-дам, спустя еще три недели после месяца попыток вылечить рану зеленкой, рана закрылась полностью! Заметное улучшение было где-то на пятый день, когда стало видно, что рана начинает затягиваться, не заживает на глазах, но я думаю те, кто делал перевязки — поймет о чем я, рана перестает мокнуть, постепенно подсыхает и начинает-таки затягивается.

 

Потом эта же мазь помогла еще одной нашей пожилой родственнице, которая заболела пневмонией, она долго лежала, сильно потеряла в весе и у нее начали образовываться пролежни, от пролежней эта мазь тоже помогла (я думаю, что там использовали не только мазь, но и специальный матрац и вполне возможно еще какие-то медикаменты). Ну и через год бабушка сломала вторую ногу, некротизации уже не было, также сделали операцию, пока бабушка лежала в больнице нам эту мазь использовать не разрешали, зато когда выписали мы уже знали, что делать и рана уже заживала хорошо.

 

Производится мазь, как я поняла, в Германии, Италии, Ирландии и других странах, нам попалась итальянская.

Самое действующее вещество, или то, которое помогает именно при некротизации — это Колагеназа, по заявлению производителя, именно она «очищает» раны от омертвевших клеток и после позволяет организму самому производить процесс заживления.

Состав: 1 г мази содержит клостридиопептидазы А 0,6 МЕ и хлорамфеникола 10 мг; в тубах по 30 г, в коробке 1 туба

 

Способ применения: Местно, наносят 1 раз в сутки на увлажненную раневую поверхность, размягченные некротизированные ткани удаляют. Во избежание возможного раздражения по краям раны можно нанести цинковую пасту. Эффект наступает в первые 6 дней.

Я думаю, что более подробную информацию о составе, способе применения, противопоказаниях и проч. вы сможете найти в интернете. Для меня главное, что Ируксол помог в этих непростых случаях и это один большой жирный плюс! Даже за цену и другие минусы снижать оценку ей не буду =)

Минусы:

  • Цена
  • Для меня больши минусом было отсутсвие отзывов и нераспространненость препарата на территории РФ, т.к. невозможно было что-то узнать о мази даже от врачей
  • Трудно купить саму мазь (это тоже вызывает недоверие, т.к. более ходовые препараты можно купить почти в любой аптеке, а с этим пришлось поискать + недоверие ко всяким типа официальным сайтам производителя на русском языке, т.к. их может сделать кто угодно)
  • Маленький тюбик если поверхность раны большая ( мы обходились парой шт каждый раз, как с пролежнями — не знаю)

 

Итак, вот сама упаковка мази:

Ируксол отзывы

Ируксол отзывы

Ируксол отзывы

 

В упаковке инструкции на русском языке нет:

Ируксол Инструкция на языке производителя

 

Ну и тюбик:

Ируксол при диабете

Ируксол при диабете

 

Поскольку в сообщения посыпались вопросы, где купить мазь, покупали в люксфарме. Ссылку также вставила в отзыв.

Мази для заживления ран при сахарном диабете: характеристика

Сахарный диабет обоих типов сопровождается тяжёлыми негативными изменениями кожных покровов больного. Чтобы эффективно решить эту проблему, врачи применяют различные методы, которые варьируются от лечебных ванн до комплекса физических упражнений. Одним из подобных способов является использование специальных мазей и кремов, которые помогут пациентам справиться с повреждения любой природы. Для того, чтобы более детально разобраться в этом вопросе, стоит изучить этиологию появления ран, а также применение каких мазей для заживления ран при сахарном диабете наиболее эффективно.

Причины появления ран

Различные нарушения процессов метаболизма влекут за собой неблагоприятные изменения в структурах кровеносной системы. Капилляры теряют свою прочность, а на внутренних стенках более крупных сосудов появляются тромбы и бляшки холестериновой природы.

В результате этих патологических изменения значительно ухудшается трофическое снабжение тканей, кожные покровы становятся сухими, бледными, они значительно утончаются, что провоцирует образование ран, которые очень склонны к воспалению. Особенно ярко это проявляется на нижних конечностях пациента.

По причине того, что лечение ран при сахарном диабете происходит с огромным трудом, а работа иммунной системы в этом случае сильно страдает, зачастую развиваются инфекционные процессы. Отсутствие адекватной терапии в этой ситуации может привести к появлению гангрены и полной потери конечности. Также возможно наблюдение флегмон и остеомиелита.

Диагноз усугубляется за счёт наличия у людей с диабетом нейропатии. Нарушения иннервации в периферических отделах приводит к атрофии некоторых участков кожи.

Они становятся тонкими и легко поддаются повреждению разной этиологии. Сама травматизация может проходить фактически незаметно, поскольку болевая чувствительность в этом случае значительно снижается. Если в этой ситуации не начать использовать антисептические и ранозаживляющие мази, то уже через несколько дней активизируются процессы развития трофических язв.

При этом часто присоединяются бактерии и вирусы. Это может повлечь за собой развитие тяжёлых осложнений, вплоть до септического заражения крови и смерти пациента.

Изменения кожных покровов

Использование средств для лечения ран при сахарном диабете позволяет добиться большого успеха и улучшения общей ситуации. Стоит помнить, что мази и кремы также могут стать отличным методом профилактики развития некротических процессов в тканях пациента.

Назначение подобных лекарственных препаратов происходит после диагностики, который на основе субъективного осмотра и лабораторных методов исследования ставит остаточный диагноз. Также при наличии диабета инсулинозависимого типа мази используются для того, чтобы устранить:

  • шелушение и трещины;
  • натоптыши на ступнях;
  • повреждения кожи у больного.

Также кремы и мази можно использовать при наличии покраснений, сильного зуда, грибковых поражений и воспаления. Помимо этого, эти средства помогут справиться с уплотнением ногтей пациента и с отслоением отдельных пластинок.

Преимущества и особенности терапии с помощью мазей

Сухость кожи появляется в результате потери большого количества жидкости организмом человека. Так и происходят в случае с диабетом второго типа, когда у больных ним наблюдается полиурия, которая и приводит к обезвоживанию. Также наблюдается нарушение выделения пота.

В результате этого шанс появление ран и дальнейших их осложнений значительно повышается, поэтому нужно внимательней относиться к своему здоровью и состоянию кожных покровов во время приёма душа или ванны.

Антибактериальная терапия, которая не подразумевает в себе дестабилизацию баланса жидкости в организме пациента, вполне возможна при помощи мазей и кремов, которые имеют нейтральные показатели кислотности. Это лечение будет очень полезным при диабетической стопе.

Также нужно помнить о том, что при сухой коже обязательно использование специальных увлажняющих средств. Особенно важным считается увлажнение наиболее поражённых участков, которыми обычно являются верхние и нижние конечности. Это происходит благодаря тому, что они наиболее уязвимы к нарушениям кровоснабжения. Последствиями этого и становятся трофические признаки. Также стоит обратить своё внимание и на другие моменты.

  1. Язвенные проявления считаются распространёнными среди людей, которые больны сахарным диабетом. Наиболее частой причиной этому считается отсутствие своевременного адекватного их лечения.
  2. Препараты для внешнего применения, которые не имеют в своём составе спирта и его производных, отлично подойдут для терапии кожных повреждений.
  3. Развитие процессов нагноения и воспаления в ранах, а также вокруг них принято считать характерной особенностью основного заболевания.

К таким осложнениям зачастую присоединяется инфекция. Такая ситуация наблюдается благодаря тому, что иммунитет человека при этой патологии значительно слабеет и не может активно защищать его от внешних факторов. Не нужно забывать, что чувствительность тканей у таких пациентов сильно искажена.

Поэтому небольшое повреждение может стать причиной сложнейших процессов воспаления. В таких ситуациях помогут универсальные мази, которые можно использовать при диабете обоих типов.

Мази для заживления ран

Классификация средств наружного применения заживляющего действия зависит от характера самой раны. К основным видам внешних кожных повреждений можно отнести:

  • трофические язвы;
  • открытые раны;
  • гнойные раны.

Среди мазей для лечения трофических язв наиболее распространёнными являются такие.

  1. Солкосерил. Это средство способствует ускорению обменных процессов, а также оказывает регенерирующий эффект на внешние повреждения.
  2. Делаксин. Главным активным компонентом этого препарата является танин. Он устраняет воспалительные процессы, а также регенерирует повреждённые клеточные структуры.
  3. Фузикутан. Эта мазь делается на основе кислоты фузидиновой и обладает ярко выраженным антибактериальным действием.

Открытые раны при наличии сахарного диабета лечатся с помощью использования следующих препаратов.

  1. Цинковая мазь. Она подсушивает кожу и препятствует нагноению раны.
  2. Левомеколь. Этот препарат активно способствует регенерации тканей в кратчайшие сроки. Аналогом этой мази можно назвать средство Диоксизоль.
  3. Банеоцин. Главным действующим веществом средства является бацитрацин. Он является очень сильным антибиотиком. Использовать Банеоцин можно даже при поверхностных ожогах.

Среди мазей, которые используются специалистами при лечении гнойных ран, чаще всего применяются такие.

  1. Мазь Вишневского. Она обладает активным антибактериальным эффектом, что позволяет использовать препарат для компрессов.
  2. Ихтиоловая мазь. Это средство помогает обезболить и обеззаразить гнойную рану. Наносят её несколько раз в день в зависимости от тяжести поражения. На основе этой мази делают примочки и компрессы.
  3. Стрептоцидовая мазь. Она ликвидирует бактерии в ране, а также способствует вытягиванию из неё гноя.

Назначать лекарственные средства может исключительно врач. Важно помнить, что самолечение в случае с сахарным диабетом опасно и может навредить здоровью пациента.

Терапия грибковых поражений при диабете

Для того чтобы обеспечить обеззараживание кожных повреждений, врачи рекомендуют не использовать антисептические препараты. Самым эффективным вариантом при лечении сахарного диабета считаются кремы антибактериального действия.

Поражение грибком верхних и нижних конечностей – это патология, которую можно встретить у большинства диабетиков. Грибок способен развиться даже у полностью здоровых людей, не говоря о тех, чья иммунная система сильно ослаблена. Это касается людей, которые имеют сахарный диабет. Именно они находятся на вершине группы риска получения заболевания.

После попадания в организм грибок пытается найти наиболее благоприятное место для размножения. Им обычно становятся конечности пациента. Это происходит при наличии всех условий за счёт нарушения их кровоснабжения.

Помочь в этом случае может только специальные лекарственные средства внешнего применения. Перед их использованием стоит проконсультироваться у специалистов. Они помогут выбрать максимально эффективный препарат в конкретном случае.

К наиболее распространённым кремам и мазям при поражении грибком в результате наличия сахарного диабета можно отнести такие.

  1. Средство ДиаДерм, которое выпускается в форме мази и крема. Этот препарат рекомендуется использовать не только для лечения грибка, а и для его профилактики. ДиаДерм подсушивает кожные покровы и обладает антибактериальным действием. Применять его нужно три раза в день, нанося тонким слоем на поражённую поверхность.
  2. Препарат Уреата. Он выпускает в формах мази, крема и лосьона для всех частей тела. Наличие в его составе мочевины позволяет средству активно питать кожу, а также устранять грибковые раздражения. Мазать поражённый участок кожных покровов необходимо каждый день, утром и вечером.
  3. Мазь Вирта является аналогом средства Уреата, но обладает более широким спектром действия. Она может ликвидировать сухость кожи, шелушения и воспаления в результате поражения грибком. Наносят мазь три раза в сутки, при этом захватывая соседние здоровые области.

Перед использованием этих препаратов необходимо обсудить это с лечащим врачом. Он должен исключить наличие всех противопоказаний к использованию противогрибковых препаратов наружного применения.

Чего не должно быть в мазях при диабете

Средства для внешнего применения, которые содержат в себе некоторые запрещённые составляющие, недопустимы к использованию при наличии сахарного диабета. Среди компонентов специалисты выделяют:

  • этиловый спирт;
  • кислоту салициловую;
  • синтетические составляющие с использованием красителей.

Помимо них, препараты не должны иметь в своём составе консервантов, которые в том или иной ухудшают состояние ран на коже больного. Использование глицерина для изготовления мазей от сахарного диабета также нежелательно, поскольку это вещество может закупорить поры кожных покровов. Это способствует затруднению выделения пота, что провоцирует различные воспалительные процессы.

По этой и многим другим причинам важно выбирать такие средства, которые не нанесут вреда человеку, который страдает сахарным диабетом. Они помогут обеспечить не только безопасное и эффективное лечение кожных повреждений, а ещё окажут сильное профилактическое действие.

Рекомендации к использованию мазей

Существует ряд процедур, которые могут усилить благоприятный эффект мазей и кремов при сахарном диабете. К одним из таких можно отнести выполнение специальных физических упражнений. Они помогут в значительной мере улучшить кровообращение в конечностях, что снизит проявление кожной симптоматики.

Также можно выполнять массажные манипуляции. Они имеют фактически тот же эффект, который получает пациент от физических упражнений, но массаж можно делать в случае с тяжелобольными людьми.

Но при наличии серьёзных физических повреждений использовать эту процедуру нельзя, поскольку она может только ухудшить общую ситуацию.

Помимо этого, вместе с мазями можно применять комплексы витаминов и минералов. Это не должно быть решением самого пациента, назначать средства может исключительно врач. Этот нюанс поможет не допустить большое количество осложнений, которые будут связаны не только с кожей, но и другими системами пациента.

Прогулки на свежем воздухе также должны помочь человеку при заживлении ран во время использования специальных мазей. Данная процедура не только улучшит кровообращение в конечностях, но и позволит коже подышать и освежиться.

Если конкретное лекарственное средство не действует должным образом, стоит проконсультироваться у специалистов по поводу его замены. При этом нужно пройти повторную диагностику, во время которой врач учтёт все нюансы при выборе нового препарата.

Профилактическое использование мазей

Для того чтобы применение лекарственных средств внешнего применения с целью профилактики было максимально эффективным, следует соблюдать определённые правила, которые помогут снизить риск появления ран на коже. К ним стоит отнести:

  • тщательный уход за кожей, использование качественных средств гигиены;
  • ежедневное использование ванн для ног, которые должны сопровождаться хорошим просушиванием, чтобы избежать грибкового поражения;
  • использование одежды, которая не сделана на основе синтетических материалов;
  • ношение удобной обуви, которая не должна иметь высокий каблук или всю подошву;
  • стоит носить носки и чулки из качественных и мягких материалов;
  • дополнительные увлажняющие кремы можно использовать только после консультации у специалистов, которые помогут выбрать оптимальный вариант;
  • нельзя делать педикюр и маникюр, поскольку в процессе возможно образование новых ран в результате использования пилочки для ногтей или при чистке кутикул.

Важно помнить, что раны, как и сам диабет, не являются приговором для современной медицины. Для того чтобы избежать тяжёлых осложнений этих патологий, стоит следовать всем рекомендациям врачам, ведь только он знает, как сохранить главное сокровище человека – его здоровье!

Новые таблетки от сахарного диабета

Ключевые теги: неумывакин лечение сахарного диабета, средства заживления ран при диабете, diabenot купить в краснодаре.


Неумывакин лечение сахарного диабета, перечень лекарственных средств при диабете, лечение сахарного диабета у кошек, капсулы Дианор что это, стандарты лечения сахарного диабета 2 типа.

Принцип действия

Благодаря натуральному составу Дианор стимулирует синтез инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. Производители получили все необходимые лицензии и сертификаты качества как в ФРГ, так и в России.

Необходимость в инъекциях инсулина. Обычно, если стаж сахарного диабета превышает 5-10 лет, соблюдение диеты и прием лекарственных препаратов уже бывает недостаточно. Необходимость в инъекциях инсулина. Обычно, если стаж сахарного диабета превышает 5-10 лет, соблюдение диеты и прием лекарственных препаратов уже бывает недостаточно. Препараты могут использоваться как при первом, так и при втором типе сахарного диабета. Эти средства дают максимальный эффект при курсовом применении. Подбирает …


Официальный сайт Дианор — от диабета

Состав

Живу в Финляндии, стране с самым высоким уровнем диабета в Европе. Здесь диабетикам кроме бесплатных лекарств еще и часть налогов возвращают в конце года, и бесплатно делают массаж ног, если уж до этой запущенности … Таблетки от диабета 2 типа, список эффективных лекарств. Ингибиторы α-глюкозидазы … Таблетки от диабета 2 типа, список эффективных лекарств. Ингибиторы α-глюкозидазы …

Результаты клинических испытаний

Сахарный диабет сейчас поражает все большее число людей. Страдают от него и взрослые, и дети. Сахарный диабет сейчас поражает все большее число людей. Страдают от него и взрослые, и дети. В большинстве случаев это заболевание неизлечимо и требует пожизненного приема специальных препаратов. Живу в Финляндии, стране с самым высоким уровнем диабета в Европе. Здесь диабетикам кроме бесплатных лекарств еще и часть налогов возвращают в конце года, и бесплатно делают массаж ног, если уж до этой запущенности …

Мнение специалиста

Современные препараты от диабета направлены на устранение симптомов заболевания, а не причин. Дианор направлен на длительную ремиссию. Уже после 1 курса диабет постепенно проходит, восстанавливается работа всех систем организма. Эффективность подтвердили как лабораторные исследования, так и практическое применение. После курса Дианор динамика лечения диабета у моих пациентов заметно улучшилась. Рекомендую это современное и эффективное средство.

Сахарный диабет 2-го типа. Символ, утверждённый ООН: Объединимся против диабета. МКБ-10 Отзыв нашего читателя на бальзам от сахарного диабета Галега. Реальный рассказ о том, как принимали и какие результаты получили Отзыв нашего читателя на бальзам от сахарного диабета Галега. Реальный рассказ о том, как принимали и какие результаты получили

Способ применения

Следует принимать 2 раза в день: утром и вечером. 20 капель растворить в стакане воды. Принимать за 30 минут до еды. Курс 30 дней.

Симптомы начального развития сахарного диабета 1 и 2 типа. Как выявить вовремя и избежать диабетических осложнений? Симптомы начального развития сахарного диабета 1 и 2 типа. Как выявить вовремя и избежать диабетических осложнений? Как проявляется диабет у подростков? Диабетон — инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (таблетки 80 мг, 60 мг МВ с модифицированы высвобождением) препарата для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых, детей и при беременности

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Дианор — от диабета. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Диабетон — инструкция по применению, отзывы, аналоги и формы выпуска (таблетки 80 мг, 60 мг МВ с модифицированы высвобождением) препарата для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых, детей и при беременности Сахарный диабет 2-го типа. Символ, утверждённый ООН: «Объединимся против диабета». МКБ-10 Препараты могут использоваться как при первом, так и при втором типе сахарного диабета. Эти средства дают максимальный эффект при курсовом применении. Подбирает …

Капсулы от сахарного диабета suganorm купить в аптеках, нар средства при сах диабете, препараты при сахарном диабете 2 типа список, кора осины средство от диабета, Дианор отзыв познера, средства от отеков ног при диабете, где купить в спб Дианор.
Официальный сайт Дианор — от диабета

Купить Дианор — от диабета можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Покупала сестре. Она у меня занятая, все никак не займется своей болячкой. Пока капсулы помогли на все 100% — уровень сахара нормальный, сестра как на крыльях летает.

Громадное вам спасибо! У нас эндокринолога вообще нет в клинике. А от терапевта ничего не добьёшься. Наткнулся на упоминание этого средства и заказал. Стоит копейки, а отдача от него колоссальная! Еще раз спасибо!

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Российские ученые разработали материал для заживления диабетических язв

Группа ученых из Национального исследовательского технологического университета (НИТУ) «МИСиС» и Института цитологии и генетики (ИЦИГ) Сибирского отделения Российской академии наук завершают доклинические исследования материала, стимулирующего заживление ран. По словам авторов, полученное пенистое вещество обладает антибактериальными и суперабсорбирующими свойствами.

Ученые НИТУ «МИСиС» и ИЦИГ разработали повязки на основе органических полимеров и наночастиц серебра, стимулирующие заживление диабетических язв и хронических ран. Результаты работы опубликованы в журнале Pharmaceutics, сообщили «МВ» в пресс-службе Национального исследовательского технологического университета.

Обмен веществ при сахарном диабете приводит к медленному заживлению ран и повышает вероятность развития осложнений в виде присоединения инфекции. Хронические раны также наблюдаются у пациентов с другими нарушениями обмена веществ (заболеваниями почек и печени, туберкулезом, ВИЧ/СПИД и др.)

Для успешного заживления хронических ран или диабетических осложнений необходимо обеспечить выполнение нескольких условий: удаление чрезмерного экссудата (жидкости, выделяющейся в ткани при повреждениях), обеспечение доступа необходимого количества кислорода к ране, создание влажной среды, соблюдение стерильности. Имеющиеся в арсенале медработников средства плохо справляются с этой задачей, о чем свидетельствует высокий процент ампутаций при развитии диабетической язвы стопы. В большинстве случаев терапия заключается просто в замене повязок, из новых подходов эффективными считаются гидрогелевые патчи.

Для решения этой комплексной задачи коллектив материаловедов из НИТУ «МИСиС» использовал вещества из класса полисахаридов – органических полимеров, которые могут поглощать и удерживать водные растворы, в сотни раз превышающие их собственный сухой вес. За основу были взяты хитозан – углеводный полимер, получаемый из хитинового покрова ракообразных, и курдлан – гомополисахарид из разряда β-глюканов.

По словам автора исследования научного сотрудника лаборатории «Неорганические наноматериалы» НИТУ «МИСиС» Елизаветы Пермяковой, варьируя температуру, время нагрева и концентрацию полисахаридов, можно получать биоматериалы различной прочности. На основе хитозана и курдлана разработчики синтезировали путем лиофилизации терапевтическое средство в виде пены. Для усиления антибактериальных свойств и стимулирования иммунной системы в смесь в процессе полимеризации добавляли раствор нитрата серебра, который впоследствии восстанавливался до наночастиц серебра под действием УФ-облучения.

Тесты in vivo на мышах с генетически детерминированным сахарным диабетом 2-го типа выявили повышенный эффект пены, модифицированной серебром: она значительно ускоряет процесс регенерации по сравнению с чистой пеной и контрольной группой. По словам авторов, полученное пенистое вещество обладает антибактериальными и суперабсорбирующими свойствами, позволяющими локализовать экссудат в виде геля, обеспечивает хорошую оксигенацию поверхности раны и предотвращает бактериальную инфекцию. Кроме того, наночастицы серебра в составе стимулируют иммунную систему, что ускоряет процесс заживления.

Коллектив завершает испытания полученного материала в рамках доклинических исследований in vivo.

Раны при сахарном диабете: травы и мази для их лечения

Сахарный диабет — это хроническое заболевание, вызывающее множество осложнений в организме, в том числе и на кожных покровах. Раны при диабете локализуются на конечностях. Кожа становится грубой, шелушится, на ней появляются болезненные трещины. Самая незначительная царапина может долго не заживать и приносить неприятности больному.

Почему при диабете плохо заживают ранки

Нормой для заживления ран считается 1-2 недели. У диабетиков этот срок увеличивается до 1-2 месяцев. У больных снижается способность клеток к регенерации, повышается разрушение нервных окончаний и появляется излишняя уязвимость кожи.Не заживающие раны на ногах характеризуются, как синдром диабетической стопы. Раны при сахарном диабете могут плохо заживать по следующим причинам:

  • плохая доставка питательных веществ и кислорода клеткам из-за густоты крови в результате высокого уровня сахара в крови,
  • сниженный иммунитет,
  • диабетическая нейропатия (сниженная чувствительность кожи),
  • ломкость сосудов,
  • лазерная, магнитная терапия,
  • УФ-облучение.

Несвоевременно замеченная ранка, может стать причиной появления язвы, а впоследствии и развития гангрены.

Для сахарного диабета характерны незаживающие раны на ногах и руках, но они могут появляться и в других местах.

Лечение раны при сахарном диабете

Обнаружив на теле ранку или ссадину, первым делом ее нужно обработать любым несильным антисептиком, например, перекисью, раствором Хлоргексидина или Фурацилина, после наложить стерильную повязку.При своевременно начатом лечении, результат не заставит себя долго ждать. Если же заживление при диабете длительное время не наступает, а становится только хуже, нужно незамедлительно обратиться к врачу.

Лечение ран при диабете проводят с применением следующих терапевтических средств и методов:

  • антибактериальная терапия,
  • витаминный комплекс,
  • диета с преобладанием в рационе белка,
  • физиотерапия,
  • повышение иммунитета,
  • хирургическое вмешательство.

Прописанное лечение основывается на степени заболевания, характере повреждений и возрасте пациента.

Диабетическая нейропатия

При нейропатии появляются язвы на ногах, требующие серьёзного лечения. Потеря чувствительности, приводит к тому, что больной не замечает ссадины, которые быстро превращаются в гнойные раны. Методы для лечения диабетической нейропатии следующие:

  • нормализация уровня сахара в крови,
  • нормализация артериального давления,
  • прием препаратов для восстановления чувствительности и анальгетиков,
  • избавление от вредных привычек.

Хорошо помогают средства народной медицины. На пораженный участок наносят камфорное масло и заматывают бинтом. Повязку меняют каждые 2-3 часа.

Гнойную диабетическую раны смазывают соком огурца и делают компрессы. После того, как рана будет очищена, применяют средства, прописанные врачом.

Диабетическая стопа, раны на ногах при диабете

Диабетическая стопа представляет собой некротическое поражение стоп в результате незалеченных язв. Раны на ногах зачастую очень глубокие и требуют клинического вмешательства. Для эффективности лечения нужно выполнять следующие действия:

  • снизить нагрузку на стопу,
  • носить удобную обувь,
  • принимать спазмолитики и анальгетики,
  • выровнять уровень сахара в крови,
  • снизить употребление углеводов.

Лечение проходит курсом и при строгом наблюдении специалиста.

Мази для лечения ран при диабете

Применяя специальные мази для лечения ран при диабете, можно добиться хороших результатов. Терапия не сопровождается болезненными и неприятными ощущениями.

Препараты наружного применения выписывают, исходя из характера поражения. Если у больного наблюдается повышение температуры, болит травмированное место, появился отек и гнойное воспаление прописывают мази с антибиотиками, например,«Левосин».

По этиологии раны разделяют на трофические, открытые и гнойные.

Мази для трофических поражений:

  • «Делаксин» —в состав входит синтетический танин, способствующий подсушиванию, регенерации клеток, устранению воспаления и зуда,
  • «Альгофин» — относится к антибактериальным средствам,
  • «Солкосерил» — ускоряет обменные процессы, в результате чего раны быстрее заживают,
  • «Фузикутан» — антибиотик, произведенный на основе фузидовой кислоты.

При открытых язвах прописывают:

  • «Банеоцин» — в состав входят бацитрацин и неомицин, является сильнейшим антибиотиком,
  • Цинковая мазь подсушивает рану,
  • «Левомеколь» — регенерирует ткани, обеззараживает и снимает воспаление.

На гнойные раны наносят:

  • Ихтиоловую мазь — вытягивает гной, обезболивает и обеззараживает,
  • Мазь «Вишневского» — борется с нагноениями, применяется в виде примочек,
  • Мазь «Синтомициновая» — антибиотик всестороннего действия, помогает скорому заживлению ран при сахарном диабете.

Обязательной процедурой перед нанесением препарата является очищение раны от гноя, загрязнений и омертвевших частей кожи.

Травы, способствующие заживлению ран при диабете

Кроме медикаментозной терапии лечить раны можно различными травами. Из них делают компрессы, примочки, ванны.Также рецепты с травами не должны исключать лечение классическими методами.

  1. Листья чистотела. Подойдут как свежие, так и сухие. Предварительно распаренные листья прикладывают к пораженному участку, забинтовывают и держат некоторое время.
  2. Корень лопуха и чистотела. Измельченные в равных частях корни разбавляют 100 мл подсолнечного масла (можно оливковое), складывают в сотейник или другую подходящую емкость и кипятят на слабом огне 10-15 минут. Процеженным составом смазывают раны три раза в день на протяжении 2-3 недель.
  3. Ванны с применением травяного сбора. В его состав входит 2 части листьев эвкалипта, 3 части листьев малины и часть побегов мяты перечной. Сбор залить 3 л кипятка и настаивать 2 часа. Разводят в ванной и принимают ее в течение 15 минут.
  4. Календула. Две столовые ложки цветков заливают кипятком и настаивают 2 часа. Данный настой используется для примочек.

Применение средств народной медицины имеет некоторые ограничения, поэтому недопустимо их использование без согласования с врачом.

Профилактика

Каждый больной обязан соблюдать гигиену и заботиться о своем питании. Некоторые продукты, такие как овощи, фрукты, яйца, овсянка, печень, имеют в своем составе много витаминов и микроэлементов. Употребление их способствует быстрому заживлению раны при сахарном диабете и препятствует образованию новых повреждений.

Чтобы снизить риск травм и болячек,предупредить осложнения, потребуется принимать профилактические меры и придерживаться некоторых правил:

  • следить за уровнем сахара в крови,
  • ежедневно осматривать себя на предмет появления ранок и ссадин,
  • быть осторожным в обращении с острыми предметами и нагревательными электроприборами,
  • носить удобную обувь на низком ходу,
  • отдавать предпочтение одежде, особенно носкам и нижнему белью из натуральных тканей.

Помните, что сахарный диабет — это не приговор и соблюдение простейших правил безопасности убережет вас от ранений и последующих осложнений.

Какую мазь использовать при диабете для заживления ран диабетической стопы? Лечение гнойных ран при сахарном диабете: как обрабатывать гнойник

При сахарном диабете первого или второго типа кожный покров может претерпевать самые серьезные и даже весьма негативные изменения. Для того, чтобы справиться с представленными последствиями, могут применяться самые разные методики: от специальных упражнений или ванн до кремов и других составов. Однако наиболее удобными для диабетиков окажутся мази и крема, которые всегда можно взять с собой, но настоятельно рекомендуется применять исключительно по определенным правилам.

Изменения кожи и виды мазей

Применение мазей при сахарном диабете позволяет добиться существенного улучшения кожного покрова. Следует учитывать, что у диабетиков он претерпевает достаточно серьезные изменения, именно поэтому применение подобных лечебных составов оказывается не только идеальным профилактическим, но и не менее эффективным восстановительным мероприятием. Говоря об этом, хотелось бы обратить внимание на то, что лечение обеспечивается за счет таких средств, как , составы для рук и для тела.

Кожный покров при таком патологическом состоянии, как диабет, сталкивается со множеством изменений. Говоря об этом, настоятельно рекомендуется обратить внимание на грубость кожного покрова или уменьшение степени ее упругости. Помимо этого, специалисты отмечают, что при диабете 2 типа представленные составы могут понадобиться в силу:

  1. существенного шелушения;
  2. образования в области нижних конечностей натоптышей и не заживающих трещин;
  3. приобретения кожным покровом желтоватого оттенка.

Помимо этого, мази могут понадобиться диабетикам вследствие образования зуда, частых и не проходящих грибковых поражений (вследствие значительного усугубления иммунитета). Кроме этого, лечебные составы помогают и при утолщении ногтевых пластин, как на верхних, так и на нижних конечностях.

Особенности эффекта данных мазей

Обезвоживание кожного покрова формируется вследствие значительной потери жидкости человеческим организмом. В подавляющем большинстве случаев кожный покров у диабетиков оказывается сухим и шелушащимся. При этом существенно нарушена функция потовой секреции.

Вследствие возможности образования ранений и последующего усугубления процесса их заживания настоятельно рекомендуется с максимальной тщательностью отслеживать все, что касается личной гигиены.

Бороться с микробами, не дестабилизируя баланс жидкости, вполне возможно с помощью кремов и таких мазей, которые обладают нейтральным балансом рН. Это будет чрезвычайно полезно даже при диабетической стопе.

Далее хотелось бы обратить внимание на то, что сухой тип кожного покрова нуждается в применении достаточно сильных увлажняющих составов при диабете. В особенности важным является обеспечение увлажнения именно самых пораженных участков, допустим, ног или рук. Как известно, верхние или нижние конечности в наибольшей степени подвергаются значительной сухости. Помимо этого, хотелось бы обратить внимание на то, что:

  • диабетические язвы являются достаточно частым процессом для диабетиков. При этом, язвенные поражения, преимущественно, формируются вследствие отсутствия корректного лечения ран;
  • крем или бальзам, который не характеризуется бактерицидными параметрами и не содержит спиртовые растворы, идеально справится с представленной задачей;
  • воспалительные процессы в области ран, инфильтратов в зонах инъекций и других поражениях можно считать своего рода особенностью сахарного диабета.

К подобным повреждениям достаточно быстро присоединяются инфекционные процессы, потому что иммунный фон человека не работает так, как это обычно происходит. Необходимо отметить, что степень восприимчивости и чувствительности тканей у диабетиков является искаженной, а потому даже самое несущественное ранение с легкостью может спровоцировать самые сложные воспалительные процессы. В этом случае помогут мази для заживления ран при 1 или 2 типе сахарного диабета.

Обеззараживание и лечение грибка


Для обеспечения обеззараживания ранений рекомендуется не применять такие средства, которые включают в себя антисептики. Наиболее оптимальным составом окажутся антибактериальные кремовые составы при диабете.

Далее хотелось бы обратить внимание на то, что грибковое поражение области ступней и ногтей – это такое патологическое состояние, с которым знаком практически каждый диабетик. Его особенностью можно считать легкость поражения даже здоровых людей, не говоря даже о тех, у которых имеется ослабленность иммунитета. В результате подобного усугубления состояния организма при патологическом состоянии грибковые возбудители оказываются практически в идеальной среде для размножения.

Справиться с этим и другими последствиями помогут исключительно специальные мази от диабетической стопы.

Какие компоненты нежелательны

Очень важно, чтобы перечень компонентов мазей и кремов для пациентов с сахарным диабетом не включал в себя такие компоненты, как:

  1. спирт, о котором уже упоминалось ранее;
  2. салициловая кислота;
  3. различные красители.


Кроме этого, любая мазь для ног должна обходиться без консервантов, которые могут в значительной степени усугубить состояние кожного покрова. Составы, которые включают в свой состав глицерин, также не являются рекомендуемыми для дальнейшего применения. Это объясняется тем, что они могут провоцировать последующее закупоривание пор и образование своеобразной пленки на кожном покрове. Именно она не даст ей даже минимальной возможности дышать.

Именно в связи с этим так чрезвычайно важно подобрать такие косметические крема или мази, которые не будут приносить вреда и, наоборот, окажутся допустимыми к использованию при сахарном диабете. Они обеспечат идеальную профилактику и восстановительный курс, а об особенностях первого необходимо узнать немного больше.

Для ног при диабете допустимо применять не только мази и другие специальные средства, но и некоторые упражнения, которые окажутся в максимальной степени полезными. Помимо этого, диабетикам рекомендовано осуществление массажа и других манипуляций, потому что они оптимизируют процесс кровообращения, позволяют бороться с повреждениями. Однако при серьезных травмах или ранениях в области конечностей массаж является недопустимым.

Кроме этого, заживляющий эффект могут оказывать витаминные и минеральные комплексы. Их использование должно осуществляться исключительно в связи с рекомендацией специалиста и не быть самостоятельным решением диабетика. Именно в таком случае можно будет избежать развития осложнений и критических последствий.

Таким образом, при сахарном диабете, в особенности когда требуется лечение поврежденных нижних конечностей (диабетической стопы и других патологий), применяются специальные мази и другие составы.

Они дают возможность обеспечить заживление повреждения, избавление от грибка или другие эффекты, которые необходимы в данном конкретном случае.

Безусловно, такая терапия должна предварительно обговариваться со специалистом и не применяться самостоятельно.

Важно!

ПРОЙДИТЕ БЕСПЛАТНЫЙ ТЕСТ! И ПРОВЕРЬТЕ СЕБЯ, ВСЕ ЛИ ВЫ ЗНАЕТЕ О САХАРНОМ ДИАБЕТЕ?

Лимит времени: 0

Навигация (только номера заданий)

0 из 7 заданий окончено

Информация

НУ ЧТО НАЧНЁМ? Уверяю! Будет очень интересно)))

Вы уже проходили тест ранее. Вы не можете запустить его снова.

Тест загружается…

Вы должны войти или зарегистрироваться для того, чтобы начать тест.

Вы должны закончить следующие тесты, чтобы начать этот:

Результаты

Правильных ответов: 0 из 7

Ваше время:

Время вышло

Вы набрали 0 из 0 баллов (0 )

    Спасибо, Вам за потраченное время! Вот ваши результаты!

  1. С ответом
  2. С отметкой о просмотре

    Задание 1 из 7

    Что означает название «сахарный диабет» в буквальном переводе?

  1. Задание 2 из 7

    Выработка какого гормона недостаточна при сахарном диабете 1-го типа?

  2. Задание 3 из 7

    Какой из симптомов НЕТИПИЧЕН для сахарного диабета?

  3. Задание 4 из 7

    Какова основная причина развития сахарного диабета 2-го типа?

Сахарный диабет обоих типов сопровождается тяжёлыми негативными изменениями кожных покровов больного. Чтобы эффективно решить эту проблему, врачи применяют различные методы, которые варьируются от лечебных ванн до комплекса физических упражнений. Одним из подобных способов является использование специальных мазей и кремов, которые помогут пациентам справиться с повреждения любой природы. Для того, чтобы более детально разобраться в этом вопросе, стоит изучить этиологию появления ран, а также применение каких мазей для заживления ран при сахарном диабете наиболее эффективно.

Различные нарушения процессов метаболизма влекут за собой неблагоприятные изменения в структурах кровеносной системы. Капилляры теряют свою прочность, а на внутренних стенках более крупных сосудов появляются тромбы и бляшки холестериновой природы.

В результате этих патологических изменения значительно ухудшается трофическое снабжение тканей, кожные покровы становятся сухими, бледными, они значительно утончаются, что провоцирует образование ран, которые очень склонны к воспалению. Особенно ярко это проявляется на нижних конечностях пациента.

По причине того, что лечение ран при сахарном диабете происходит с огромным трудом, а работа иммунной системы в этом случае сильно страдает, зачастую развиваются инфекционные процессы. Отсутствие адекватной терапии в этой ситуации может привести к появлению гангрены и полной потери конечности. Также возможно наблюдение флегмон и остеомиелита.

Диагноз усугубляется за счёт наличия у людей с диабетом нейропатии. Нарушения иннервации в периферических отделах приводит к атрофии некоторых участков кожи.

Они становятся тонкими и легко поддаются повреждению разной этиологии. Сама травматизация может проходить фактически незаметно, поскольку болевая чувствительность в этом случае значительно снижается. Если в этой ситуации не начать использовать антисептические и ранозаживляющие мази, то уже через несколько дней активизируются процессы развития трофических язв.

При этом часто присоединяются бактерии и вирусы. Это может повлечь за собой развитие тяжёлых осложнений, вплоть до септического заражения крови и смерти пациента.

Изменения кожных покровов

Использование средств для лечения ран при сахарном диабете позволяет добиться большого успеха и улучшения общей ситуации. Стоит помнить, что мази и кремы также могут стать отличным методом профилактики развития некротических процессов в тканях пациента.

Назначение подобных лекарственных препаратов происходит после диагностики, который на основе субъективного осмотра и лабораторных методов исследования ставит остаточный диагноз. Также при наличии диабета инсулинозависимого типа мази используются для того, чтобы устранить:

  • шелушение и трещины;
  • натоптыши на ступнях;
  • повреждения кожи у больного.

Также кремы и мази можно использовать при наличии покраснений, сильного зуда, грибковых поражений и воспаления. Помимо этого, эти средства помогут справиться с уплотнением ногтей пациента и с отслоением отдельных пластинок.

Преимущества и особенности терапии с помощью мазей

Сухость кожи появляется в результате потери большого количества жидкости организмом человека. Так и происходят в случае с диабетом второго типа, когда у больных ним наблюдается полиурия, которая и приводит к обезвоживанию. Также наблюдается нарушение выделения пота.

В результате этого шанс появление ран и дальнейших их осложнений значительно повышается, поэтому нужно внимательней относиться к своему здоровью и состоянию кожных покровов во время приёма душа или ванны.

Антибактериальная терапия, которая не подразумевает в себе дестабилизацию баланса жидкости в организме пациента, вполне возможна при помощи мазей и кремов, которые имеют нейтральные показатели кислотности. Это лечение будет очень полезным при диабетической стопе.

Также нужно помнить о том, что при сухой коже обязательно использование специальных увлажняющих средств. Особенно важным считается увлажнение наиболее поражённых участков, которыми обычно являются верхние и нижние конечности. Это происходит благодаря тому, что они наиболее уязвимы к нарушениям кровоснабжения. Последствиями этого и становятся трофические признаки. Также стоит обратить своё внимание и на другие моменты.

  1. Язвенные проявления считаются распространёнными среди людей, которые больны сахарным диабетом. Наиболее частой причиной этому считается отсутствие своевременного адекватного их лечения.
  2. Препараты для внешнего применения, которые не имеют в своём составе спирта и его производных, отлично подойдут для терапии кожных повреждений.
  3. Развитие процессов нагноения и воспаления в ранах, а также вокруг них принято считать характерной особенностью основного заболевания.

К таким осложнениям зачастую присоединяется инфекция. Такая ситуация наблюдается благодаря тому, что иммунитет человека при этой патологии значительно слабеет и не может активно защищать его от внешних факторов. Не нужно забывать, что чувствительность тканей у таких пациентов сильно искажена.

Поэтому небольшое повреждение может стать причиной сложнейших процессов воспаления. В таких ситуациях помогут универсальные мази, которые можно использовать при диабете обоих типов.

Мази для заживления ран

Классификация средств наружного применения заживляющего действия зависит от характера самой раны. К основным видам внешних кожных повреждений можно отнести:

  • трофические язвы;
  • открытые раны;
  • гнойные раны.

Среди мазей для лечения трофических язв наиболее распространёнными являются такие.

  1. Солкосерил. Это средство способствует ускорению обменных процессов, а также оказывает регенерирующий эффект на внешние повреждения.
  2. Делаксин. Главным активным компонентом этого препарата является танин. Он устраняет воспалительные процессы, а также регенерирует повреждённые клеточные структуры.
  3. Фузикутан. Эта мазь делается на основе кислоты фузидиновой и обладает ярко выраженным антибактериальным действием.

Открытые раны при наличии сахарного диабета лечатся с помощью использования следующих препаратов.

  1. Цинковая мазь. Она подсушивает кожу и препятствует нагноению раны.
  2. Левомеколь. Этот препарат активно способствует регенерации тканей в кратчайшие сроки. Аналогом этой мази можно назвать средство Диоксизоль.
  3. Банеоцин. Главным действующим веществом средства является бацитрацин. Он является очень сильным антибиотиком. Использовать Банеоцин можно даже при поверхностных ожогах.

Среди мазей, которые используются специалистами при лечении гнойных ран, чаще всего применяются такие.

  1. Мазь Вишневского. Она обладает активным антибактериальным эффектом, что позволяет использовать препарат для компрессов.
  2. Ихтиоловая мазь. Это средство помогает обезболить и обеззаразить гнойную рану. Наносят её несколько раз в день в зависимости от тяжести поражения. На основе этой мази делают примочки и компрессы.
  3. Стрептоцидовая мазь. Она ликвидирует бактерии в ране, а также способствует вытягиванию из неё гноя.

Назначать лекарственные средства может исключительно врач. Важно помнить, что самолечение в случае с сахарным диабетом опасно и может навредить здоровью пациента.

Терапия грибковых поражений при диабете

Для того чтобы обеспечить обеззараживание кожных повреждений, врачи рекомендуют не использовать антисептические препараты. Самым эффективным вариантом при лечении сахарного диабета считаются кремы антибактериального действия.

Поражение грибком верхних и нижних конечностей – это патология, которую можно встретить у большинства диабетиков. Грибок способен развиться даже у полностью здоровых людей, не говоря о тех, чья иммунная система сильно ослаблена. Это касается людей, которые имеют сахарный диабет. Именно они находятся на вершине группы риска получения заболевания.

После попадания в организм грибок пытается найти наиболее благоприятное место для размножения. Им обычно становятся конечности пациента. Это происходит при наличии всех условий за счёт нарушения их кровоснабжения.

Помочь в этом случае может только специальные лекарственные средства внешнего применения. Перед их использованием стоит проконсультироваться у специалистов. Они помогут выбрать максимально эффективный препарат в конкретном случае.

К наиболее распространённым кремам и мазям при поражении грибком в результате наличия сахарного диабета можно отнести такие.

  1. Средство ДиаДерм, которое выпускается в форме мази и крема. Этот препарат рекомендуется использовать не только для лечения грибка, а и для его профилактики. ДиаДерм подсушивает кожные покровы и обладает антибактериальным действием. Применять его нужно три раза в день, нанося тонким слоем на поражённую поверхность.
  2. Препарат Уреата. Он выпускает в формах мази, крема и лосьона для всех частей тела. Наличие в его составе мочевины позволяет средству активно питать кожу, а также устранять грибковые раздражения. Мазать поражённый участок кожных покровов необходимо каждый день, утром и вечером.
  3. Мазь Вирта является аналогом средства Уреата, но обладает более широким спектром действия. Она может ликвидировать сухость кожи, шелушения и воспаления в результате поражения грибком. Наносят мазь три раза в сутки, при этом захватывая соседние здоровые области.

Перед использованием этих препаратов необходимо обсудить это с лечащим врачом. Он должен исключить наличие всех противопоказаний к использованию противогрибковых препаратов наружного применения.

Чего не должно быть в мазях при диабете

Средства для внешнего применения, которые содержат в себе некоторые запрещённые составляющие, недопустимы к использованию при наличии сахарного диабета. Среди компонентов специалисты выделяют:

  • этиловый спирт;
  • кислоту салициловую;
  • синтетические составляющие с использованием красителей.

Помимо них, препараты не должны иметь в своём составе консервантов, которые в том или иной ухудшают состояние ран на коже больного. Использование глицерина для изготовления мазей от сахарного диабета также нежелательно, поскольку это вещество может закупорить поры кожных покровов. Это способствует затруднению выделения пота, что провоцирует различные воспалительные процессы.

По этой и многим другим причинам важно выбирать такие средства, которые не нанесут вреда человеку, который страдает сахарным диабетом. Они помогут обеспечить не только безопасное и эффективное лечение кожных повреждений, а ещё окажут сильное профилактическое действие.

Существует ряд процедур, которые могут усилить благоприятный эффект мазей и кремов при сахарном диабете. К одним из таких можно отнести выполнение специальных физических упражнений. Они помогут в значительной мере улучшить кровообращение в конечностях, что снизит проявление кожной симптоматики.

Также можно выполнять массажные манипуляции. Они имеют фактически тот же эффект, который получает пациент от физических упражнений, но массаж можно делать в случае с тяжелобольными людьми.

Но при наличии серьёзных физических повреждений использовать эту процедуру нельзя, поскольку она может только ухудшить общую ситуацию.

Помимо этого, вместе с мазями можно применять комплексы витаминов и минералов. Это не должно быть решением самого пациента, назначать средства может исключительно врач. Этот нюанс поможет не допустить большое количество осложнений, которые будут связаны не только с кожей, но и другими системами пациента.

Прогулки на свежем воздухе также должны помочь человеку при заживлении ран во время использования специальных мазей. Данная процедура не только улучшит кровообращение в конечностях, но и позволит коже подышать и освежиться.

Если конкретное лекарственное средство не действует должным образом, стоит проконсультироваться у специалистов по поводу его замены. При этом нужно пройти повторную диагностику, во время которой врач учтёт все нюансы при выборе нового препарата.

Профилактическое использование мазей

Для того чтобы применение лекарственных средств внешнего применения с целью профилактики было максимально эффективным, следует соблюдать определённые правила, которые помогут снизить риск появления ран на коже. К ним стоит отнести:

  • тщательный уход за кожей, использование качественных средств гигиены;
  • ежедневное использование ванн для ног, которые должны сопровождаться хорошим просушиванием, чтобы избежать грибкового поражения;
  • использование одежды, которая не сделана на основе синтетических материалов;
  • ношение удобной обуви, которая не должна иметь высокий каблук или всю подошву;
  • стоит носить носки и чулки из качественных и мягких материалов;
  • дополнительные увлажняющие кремы можно использовать только после консультации у специалистов, которые помогут выбрать оптимальный вариант;
  • нельзя делать педикюр и маникюр, поскольку в процессе возможно образование новых ран в результате использования пилочки для ногтей или при чистке кутикул.

Важно помнить, что раны, как и сам диабет, не являются приговором для современной медицины. Для того чтобы избежать тяжёлых осложнений этих патологий, стоит следовать всем рекомендациям врачам, ведь только он знает, как сохранить главное сокровище человека – его здоровье!

Для профилактики и лечения диабета наши читатели советуют Капсулы от диабета «DiabeNot». Уникальное натуральное средство – новейшая разработка современной науки. Восстанавливает баланс веществ в организме и устраняет негативные проявления сахарного диабета. Благодаря уникальным ингредиентам DiabeNot обладает мощным общеукрепляющим эффектом. Состоит из натуральных компонентов и не вызывает привыкания. Узнать мнение врачей…

Частоту нагноений, сроки и темпы регенерации послеоперационных асептических и инфицированных ран изучали у 310 больных сахарным диабетом.

Хирургические вмешательства производили в экстренном и плановом порядке по поводу хирургической патологии — заболеваний органов брюшной полости, тиреотоксического зоба, диабетических гангрен и др.

Женщин было в 2 раза больше, чем мужчин, причем большинство (72,6%) больных были в возрасте от 51 года до 70 лет. Как правило, эти больные выглядели старше своих лет. Мы уже отмечали, что по мнению EJoslin, биологический возраст таких больных исчисляется календарным возрастом плюс годы болезни сахарным диабетом. Поэтому операционный риск у них так же высок, как и у лиц старших возрастных групп.

До поступления в стационар 43% больным регулярно вводили инсулин или же они принимали сахаропонижающие препараты. Периодически лечились 28,4% больных и не лечились — 1,8%. Впервые сахарный диабет диагностирован у 26,2% больных.

Легкая форма сахарного диабета диагностирована у 27,7% больных, средней тяжести — у 52,3% и тяжелая форма — у 20%. В состоянии прекомы или комы доставлены 6% больных, что потребовало немедленного проведения интенсивной инсулинотерапии и инфузионной дезинтоксикационной терапии. Кроме того, 56 (21%) больных, поступивших с декомпенсацией сахарного диабета (ацетурия), также нуждались в неотложных терапевтических мероприятиях.

В день поступления у оперированных больных сахарным диабетом содержание глюкозы в крови колебалось от 9,9 до 35 ммоль/л, в моче — от 55,5 до 388,5 ммоль/л.

Нами изучено влияние адекватной инсулинотерапии на процесс заживления ран больных, лечившихся в условиях нашей клиники и в стационарах городских и районных больниц.

Установлены существенные различия в исходах заживления асептических ран у больных обеих групп.

Следует отметить, что у больных сахарным диабетом, срочно оперированных в условиях клиники и при проведении комплексной патогенетической терапии, после плановых операций нагноения ран не отмечали. В то же время, у больных сахарным диабетом, оперированных в условиях районных или городских больниц, нагноение ран встречалось одинаково часто как при плановых, так и при экстренных хирургических вмешательствах.

Отмечая сравнительно высокую частоту нагноения ран у больных сахарным диабетом с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями, оперированных в нашей клинике (13,3%), и особенно в районных больницах (62,5%), следует подчеркнуть, что по данным литературы частота нагноений после чистых и потенциально инфицированных операциях у больных с аналогичными хирургическими заболеваниями, но без сахарного диабета, в различные годы колебалась от 1,8 до 2,1%, и от 2,5 до 4,1%.

Анализ сроков заживления нагноившихся послеоперационных ран показал, что наиболее длительно (до 70 сут) заживали ампутационные культи нижних конечностей в связи с расхождением кожных лоскутов после снятия швов и раны после раскрытия глубоких флегмон.

Продолжительное время (35-50 сут) заживали гнойные раны, образовавшиеся после раскрытия обширных абсцессов, аппендэкгомии (при остром деструктивном аппендиците), экстирпации прямой кишки и др.

Если сравнивать продолжительность заживления гнойных ран у людей и детей больных сахарным диабетом, находившихся на лечении в районных больницах с указанными заболеваниями, то сроки регенерации ран у них были в 2-3 раза продолжительнее (от 80 до 180 сут), чем улиц, лечившихся в нашей клинике.

Количество бактерий в 1 г ткани раны увеличивалось с 103-104 до 10s-106, т.е. достигало критического уровня, что создавало угрозу развития сепсиса. Из гнойного отделяемого ран больных сахарным диабетом чаще всего высевали плазмокоагулирующий стафилококк (у 38,7% больных), кишечную палочку (у 15,2%), реже — протей и синегнойную палочку (у 6,1%), не чувствительных к пенициллину, тетрациклину, мало чувствительных к стрептомицину и цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений (у 72% больных). Появление и развитие устойчивой к антибиотикам микрофлоры, как известно, связано с неконтролируемым и частым их применением. Поэтому следует избегать «шаблонного» назначения антибиотиков больным сахарным диабетом. Необходимо учитывать и тот факт, что эти препараты при длительном применении оказывают вазотоксическое влияние на грануляции, замедляя процесс заживления ран.

Как и в эксперименте, течение процесса регенерации послеоперационных ран замедлял метаболический ацидоз, который обнаружен у больных сахарным диабетом в 1-2-е сут после операции. Показатели, характеризующие КОС, составили: pH 7,28-7,31, буферные основания (ВВ) — (39,1±0,5) ммоль/л, стандартные бикарбонаты (SB) — (19,3± 1,6) ммоль/л и сдвиг буферных оснований (BE) — накопление кислых радикалов до (3,6±0,4) ммоль/л. Отрицательное влияние ацидоза на заживление ран подтверждают не только результаты наших исследований, но и данные литературы. Так, В.А.Алексеенко и соавт., изучая pH гнойной раны, установили, что чем выраженнее ацидоз (pH 5,6±0,2) раневого отделяемого, тем длительнее протекал процесс заживления. Р.РегШе и соавт., показали, что чем дольше в экссудате гнойных ран больных сахарным диабетом обнаруживались кетоновые тела (ацидоз), тем медленнее формировалась грануляционная ткань.

Регенерацию ран при сахарном диабете замедляли не только инсулиновая недостаточность, ацидоз и инфекция, но и возраст больных (в возрасте старше 60 лет было около 50% пациентов), а также наличие у них ожирения. Так, у 23 (21,3%) из 108 тучных больных после операции отмечено нагноение раны. В то же время при нормальной или несколько пониженной массе тела это осложнение отмечено у 3 (5,7%) из 52 больных сахарным диабетом. В литературе имеются данные о том, что инсулиновая активность при ожирении резко понижается, вызывая относительный дефицит этого гормона. На процесс регенерации отрицательно влияют и извращенные иммунологические реакции организма у больных сахарным диабетом. Об этом свидетельствуют признаки Т-клеточного иммунодефицита и повышения числа В-лимфоцитов. Так, А.С.Ефимов и соавт., изучая показатели гуморального и клеточного иммунитета у людей больных сахарным диабетом в период декомпенсации заболевания, обнаружили снижение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов — соответственно, до 39,4±0,37 (в норме 52,7±6,13) и 759,7±144,7 (в норме 1052,9±169,56). Одновременно обнаружено и повышение относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов — соответственно, до 25,5+4,3 (в норме 17,0±1,96) и 535,2±13,4 (в норме 318,0±61,47). Уровень сывороточного эуглобулина повышался до 972,7±77,1 (при норме 224,3±88,65), сывороточного комплемента — до 275,5±35,5 ед (при норме 179,2± 12,9). Более существенные изменения иммунитета наблюдали у больных с инсулинорезистентностью.

На процесс регенерации ран у больных сахарным диабетом существенное влияние оказывает и состояние периферического кровообращения. В основном это касается больных с клиническими проявлениями микроангиопатии, у которых, по данным ряда исследователей, вначале наблюдается сужение, а затем тромбоз и облитерация микроциркуляторного русла, приводящие к дистрофическим изменениям в тканях.

Действительно, при декомпенсированном диабете отмечается повышение функции системы гипофиз — корковое вещество надпочечников. По мере компенсации сахарного диабета уменьшается экскреция 17-КС и 17-ОКС. В этот период регенерация ран улучшается. Заживление ран замедляют и другие причины (гиповитаминоз, гипоксия и т.п.).

Данные литературы и результаты выполненных нами клинико-экспериментальных исследований позволяют пересмотреть сроки снятия послеоперационных швов у больных сахарным диабетом. Швы следует снимать на 10-12-е сут и даже в более поздние сроки, особенно при тяжелых формах заболевания и гангренах нижних конечностей. При этом все усилия врача в послеоперационном периоде должны быть направлены на восстановление системы гомеостаза и нормализацию процесса регенерации ран у больного сахарным диабетом.

В связи с тем, что частота нагноения ран постоянно растет и увеличивается число больных сахарным диабетом, вопрос о прогнозировании течения раневого процесса весьма актуален. Известно, что существующие методы контроля за течением всего раневого процесса не всегда информативны и точны.

Нами впервые предлагается использовать с этой целью методику определения регионарного кровотока. В до- и послеоперационном периодах регионарный кровоток лапаротомной раны определяли по клиренсу водорода. Регистрацию локального кровотока производили полианализатором «Па-9-01» в коже и подкожной основе до хирургических вмешательств и в течение пяти суток после плановых и экстренных операций. Анализ данных проводили, используя принцип Фика.

В результате проведенных исследований оказалось, что регионарный кровоток у здоровых лиц (15 человек) на передней брюшной стенке составляет (83,58+5,21) мл/мин/100 г ткани.

Для определения критической величины регионарного кровотока обследовали 5 больных с нагноившимися послеоперационными ранами.

Перед раскрытием гнойника кровоснабжение в области гнойной раны и вокруг нее (на расстоянии 5-6 см) было снижено почти в 4 раза и составляло (21,96+1,05) мл/мин/100 г ткани.

Установлено, что показатели регионарного кровотока зависят от тяжести операционной травмы и характера воспалительного процесса в мягких тканях «передней брюшной стенки» и органах брюшной полости. Снижение регионарного кровотока в ране до 23 мл/мин/100 г ткани и ниже на 3-и сут после операции, а также отсутствие тенденции к его повышению в последующие сутки указывают на вероятность развития гнойного воспаления в послеоперационной ране. Такой уровень регионарного кровотока считается критическим, ниже которого почти всегда наблюдаются осложнения процесса заживления ран.

Полученные нами результаты позволяют не только судить о течении заживления послеоперационной раны, но и прогнозировать исход раневого процесса, когда еще нет клинических проявлений его осложнений. Указанный метод исследования является высокоинформативным и малотравматичным.

Многие годы диабетики страдают от того, как неспокойно протекает заболевание. Естественно, проявления новых симптомов или царапины вызывают едва ли не панику, более того, заживление ран при сахарном диабете проходит крайне проблематично. Ведь даже самая мелкая ранка заживает длительный срок и приносит немало негативных эмоций. Эндокринологи считают, что подобное замедленное заживление является одним из симптомов диабета.

Заметим, что во врачебной практике существует разделение повреждений кожного покрова. Самыми опасными оказываются ранения ног у диабетиков. Ведь с течением времени появляются язвы. Как же ускорить заживление ран при сахарном диабете?

Комплексный метод лечения царапин

Чтобы избежать любых осложнений следует немедленно начать лечение. Признайтесь, вы же не желаете, чтобы обычная царапинка заживала за месяц и более? А значит, медикаментозное лечение должно дополняться иными методами, способствующими ускорению заживления ран.

Наверное, вы уже догадались, что речь идет о траволечении или так называемой фитотерапии. С помощью примочек можно грамотно вести лечение ран при сахарном диабете.

Фитотерапия при заживлении ран

В первую очередь можно использовать подсолнечник. Для этого в летнюю пору, когда растение зацветает, выкапываем корни. Проводим данное действие после дождя. Те волоски, которые располагаются на корне и являются прекрасным средством для заживления ран.

Корни хорошо промываем от грунта и высушиваем. Теперь смело приступаем к обрыванию волосков. Когда все целебные части готовы, делаем отвар. Диабетику придется пить полученный отвар постоянно и в неограниченном количестве. Подобное средство прекрасно заживляет ранки и оказывает влияние на снижение уровня сахарозы.

ВАЖНО: Если появилась рана при сахарном диабете, то принимайте меры немедленно. Под рукой не оказалось подсолнечного корня? В этом случае эндокринологи советуют заменить его на морковное масло. Оно является прекрасным средством при гнойных ранах. Естественно, потребуется время на его приготовление. Однако мы настоятельно рекомендуем хранить небольшой запас этого масла.

Итак, натираем морковь и, поместив в небольшую посуду, заливаем стаканом растительного масла. Естественно, теперь следует проварить на водяной бане, выдерживая время до кипения. Когда отвар остынет, его можно процедить. Готовое средство наносится на рану несколько раз за сутки. Ею так же хорошо смазывать трещины.

Осложнения при сахарном диабете

Если заживление ран при сахарном диабете происходит крайне медленно, то следует обратиться к эндокринологу. Ведь при отсутствии или неграмотном лечении происходит нагноение и развитие более серьезных заболеваний. Речь идет о диабетической стопе.

Помните, сосуды при диабете поражены, нервы так же претерпевают изменения. В результате происходит снижение иммунитета. Если вы замечаете, что в ране появился гной или начался процесс омертвления мягких тканей на ногах — немедленно обращайтесь за консультацией к эндокринологу.

Ведь раны при сахарном диабете появляются значительно чаще. Это объясняется врачами тем фактом, что ткани из-за высокого уровня сахарозы оказываются чувствительными к травмам. А значит, отказываться от лечения категорически не стоит.

Диабетическая нейропатия так же является следствием отсутствия грамотного лечения ран. Ведь практически в 50% случаев после получения царапины происходит нагноения и появляется язва. Развитие диабетической нейропатии приводит к разрушению нервных окончаний. При этом теряется чувствительность кожи.

Какие раны могут вызвать осложнения:

Как только вы заметили, что появилось на коже изменение — проведите терапию заживления ран при сахарном диабете. В этом случае не произойдет инфицирование и удастся избежать серьезных проблем.

Правила обработки ран

Любая рана до начала лечения должна быть обработана антисептиком. Это не очень приятная процедура, но неизбежная. Эндокринологи рекомендуют использовать:

  1. фурацилин,
  2. перманганат калия.

Если поднимается температура, на месте ранения появляется покраснение или отек, то помимо предварительной обработки следует нанести мазь. Появления царапины может сопровождаться и болью или нагноением. Тогда для заживления ран при сахарном диабете придется покупать мази с содержанием антибиотика. Это могут быть:

  1. левомиколь,
  2. левосин.

Одновременно с этим эндокринолог назначает целый курс антибиотиков. Конечно же он дополняется витаминотерапией (С и В). После того, как замечаются первые признаки заживления ран при сахарном диабете, можно использовать трофодермин. Так же могут назначить солкосериловую или метилурациловую мази.

Меры профилактики развития осложнений

Избежать диабетических ангиопатий, нейропатий можно, если вы ежедневно будете поддерживать иммунитет. Поэтому в комплексном методе лечения диабета назначаются эндокринологом препараты-антиоксиданты.

Помните, любая незначительная ранка становится серьезным осложнением и может привести к развитию иных заболеваний. Существует лишь единственный путь — немедленно обратиться за консультацией к эндокринологу и четко выполнять полученные инструкции. В этом случае лечение ран при сахарном диабете пройдет без негативных последствий.

Сайт — медицинский портал онлайн консультации детских и взрослых врачей всех специальностей. Вы можете задать вопрос на тему «раны при сахарном диабете на ногах» и получить бесплатно онлайн консультацию врача.

Задать свой вопрос

Популярные статьи на тему: раны при сахарном диабете на ногах

Сахарный диабет – заболевание, которое требует особого внимания к состоянию сосудов ног. Как не допустить появления трофических язв при сахарном диабете и как правильно и эффективно их лечить, если образование трофической язвы не удалось предупредить.

Диабетическая стопа – приговор или диагноз?

В международном соглашении по проблемам диабетической стопы (2004), основанном на принципах доказательной медицины и выводах 45 авторитетных экспертов из разных стран, подчеркивается, что более 120 миллионов людей в мире страдают сахарным диабетом. Это..

Задать свой вопрос

Вопросы и ответы по: раны при сахарном диабете на ногах

2010-05-05 12:08:28

Спрашивает Алина :

Как залечить рану при сахарном диабете? моя бабушка уронила на себя полку и теперь говорит, что у нее лопнула вена и нога распухла и не заживает….Чем ей можно помочь?

Отвечает :

Здравствуйте, Алина!
Сахарный диабет осложняет все остальные заболевания, присутствующие у человека. В частности раны, полученные на его фоне, заживают дольше и часто нагнаиваются, поэтому требуют антибактериального лечения. Ситуация усложняется ещё больше в случае варикозного расширения вен. Трофические язвы, возникшие спонтанно или вследствие травмы крайне трудно поддаются лечению. Запущенные язвы могут распространяться на обширные участки и переходить в некрозы (омертвение тканей). Чтобы не допустить подобного, нужно использовать препараты, которые ускоряют заживление тканей (к примеру, солкосерил мазь и желе). Неправильное лечение может стать причиной значительного распространения патологического процесса, привести к необратимым последствиям и даже угрожать жизни Вашей бабушки.
Вам стоит как можно быстрее проконсультироваться у хирурга для установления диагноза и выбора тактики лечения.
Скорейшего выздоровления!

2012-09-29 12:31:24

Спрашивает Наталья :

Что нужно делать если не заживает рана на ноге после операции, при сахарном диабете?

2012-07-19 17:36:01

Спрашивает Татьяна :

Kак лечить мокнущие раны на ногах при сахарном диабете 2 типа?

2013-07-17 19:29:08

Спрашивает Лейсан :

Здравствуйте! У мамы инсулинозависимый диабет. Сахарным диабетом заболела 5 лет назад. Инсулин начала колоть примерно месяца 3 назад.На прошлой неделе начала болеть стопа ближе к пальцам. Через два дня нога начала опухать. Повыслась температра. Между большим и средним пальцем кожа бордового цвета. Под пальцами на стопе ранка, при надавливании из раны вышла маленькая железная стружка с гноем и кровью. вчера обратились к хирургу, назанчил уколы антибиотика, водочный компресс, мазь ихитоловую и ванночки с солью и йодм 3-4 раза в день. после ванночек нога еще больше опухла и болит. средний палец сверху как будто обожжен. Правильное ли лечение назначил хирург? Какое лечение лучше начать? Поможет ли мазь солкосерил?

Отвечает Лирник Сергей Вилленович :

Добрый день, уважаемая Лейсан.
То, что вы описываете — это отсутствие кровотока в конечности, поражение нервных окончаний, инфекция и, как следствие, нагноение. В случае с запущеным сахарным диабетом это обычная история. Только после оценки кровотока с помощью узи сосудов конечности и, при необходимости, рентген контрастной ангиографии, можно делать прогноз лечения и жизнеспособности конечности. Также для исключения остеомиелита необходимо сделать рентген стопы и начать правильное лечение. Существуют методики лечения, позволяющие спасти конечность, но насколько запущена ситуация, я не знаю.
По описанию пациента, я думаю, что шансы еще есть. Эта проблема не нова, если больной не следит за сахаром, не принимает профилактических курсов лечения, то с возрастом сосуды не становятся лучше. Если не лечить, то можно потерять конечность.
Солкосериловая мазь не поможет!!!
Лечить надо не снаружи, а улучшать кровоток (если он еще есть). Так же необходима хирургическая обработка раны. Описывать методики не имеет смысла, можно взять и почитать несколько сотен монографий по лечению осложнений сахарного диабета.
Реально ли вылечить, я должен видеть больного.

2013-04-07 14:49:50

Спрашивает Виктория :

Здравствуйте. у моего дедушки сахарный диабет. у него недавно ампутировали левую ногу.прошел уже почти месяц. рана вообще не затягивается. постоянно расходится шов. уже зашивали раза.при этом очень сильно стала отекать правая нога. можете объяснить по какой причине и что нужно делать? заранее спасибо

Отвечает Лирник Сергей Вилленович :

Добрый день, уважаемая Виктория. Консультировать заочно очень трудно, а зачастую невозможно, особенно у таких тяжёлых и сложных больных.
Сахарный диабет очень тяжелая и сложная болезнь, дающая множество осложнений, в том числе,поражение почек, поражение сосудов сердца и мозга, зрения (сосудов сетчатки), нервной системы и кровеносных сосудов нижних конечностей.
То, что вы описываете, это отсутствие кровотока в конечностях и поражение нервных окончаний и инфекция, и, как следствие, гангрена и ампутация конечности.
Возможно, что необходимо делать ампутацию выше, где есть кровоток и существует возможность заживления раны. Возможно, что это инфекция и правильное лечение приведет к быстрому заживлению раны и выздоровлению.
Отечность второй ноги может быть по многим причинам. С этим должен разбираться лечащий врач. Перечень причин может занять несколько страниц.
Удачи. С уважением сосудистый хирург Лирник С.В.

2012-04-02 13:44:56

Спрашивает Ольга :

Добрый день. Помогите, пожалуйста! Моя бабушка очень давно болеет сахарным диабетом, в результате появились очень серьезные осложнения. Изначально на левой ноге появилась «диабетическая стопа»(после чего перевели на инсулин), долгое лечение в областной клинике никаких результатов не дало, в результате ампутация конечности. Сейчас у нее на второй ноге образовалась рана темного цвета, похожая на омертвевшую кожу, очень сухая. Жалобы на отечность ноги и пальцев, ступить на нее не может. Но, при этом категорически отказывается показываться врачу, боится что и вторую ногу нужно будет ампутировать… (ни на просьбы ни на угрозы не реагирует). Помогите, пожалуйста, может есть какие-то мази, которые можно по прикладывать, чтоб немного улучшить ее состояние.

Отвечает Агабабов Эрнест Даниелович :

2011-02-03 13:54:44

Спрашивает галина :

Мне 60 лет.месяц назад облила ногу кипятком.сама лечила,после чего ходила уже без боли.неделю назад,дочь решила «помочь» с лечением:промыла рану фурацилином и обрезала старую,засохшую кожу.боли ужасные,не могу спать уже неделю.при всем этом у меня сахарный диабет, высокое давление,большой вес. что делать?

Отвечает Медицинский консультант портала «сайт» :

Здравствуйте, Галина! Сделать можно только одно — пока не случилось беды, срочно покажитесь хирургу, при сахарном диабете лечением ран должен заниматься только квалифицированный специалист, не шутите с собственным здоровьем, дальнейшее самолечение может только усугубить ситуацию.

Читайте также…

«Корень жизни» в жизни диабетика

Наша сегодняшняя публикация для пациентов с сахарным диабетом посвящена женьшеню.

На нашей планете нет другого растения, которое пользовалось бы столь огромной славой всеисцеляющего средства, как женьшень. Женьшень, пожалуй, самый знаменитый представитель не только семейства аралиевых, но и лекарственной флоры вообще.

Чаще всего его называют “корень жизни”. В дословном же переводе с китайского слово “женьшень” означает “человек-корень” (жень – человек, шень – корень). Это название было дано за поразительное сходство корня женьшеня с человеческой фигурой. Исходя из принципа подобия, корень ценили тем выше, чем больше он походил на человеческую фигурку. Восточные лекари считали женьшень панацеей (происходит от греческого слова и означает “всеисцеляющий”).

Женьшень известен в восточной народной медицине не менее 3000 лет. Достоверные упоминания применения женьшеня содержатся в медицинских трактатах начиная с IV в. до н. э. В Европу корни женьшеня впервые были завезены из Азии голландскими купцами в XVII в. В России о женьшене стало известно в 1675 г. благодаря русскому посланнику в Китае Скафарию Н.Г.

Женьшень – многолетнее травянистое растение, живущее до 100 лет, с корневищем (шейкой) и стержневым мясистым корнем (телом). Корень имеет 2–6 разветвлений на конце. Цветки мелкие, зеленоватые, собраны в верхушечный зонтик на конце цветоноса. Цветет в июне, плоды созревают в августе и держатся на растении до сентября1.

В странах Дальнего Востока женьшень считается универсальным лечебным средством продлевающим жизнь. В корейской народной медицине, листья женьшеня применяют для ускорения заживления ран. В китайской народной медицине корни женьшеня применяют как отхаркивающее, кровоостанавливающее, противовоспалительное средство, при упадке сил, при лечении туберкулёза, ревматизма, а также сахарного диабета2.

Антидиабетические свойства женьшеня были подтверждены в научных исследованиях. Так, канадские специалисты установили, что принятый за 40 минут до еды препарат на основе женьшеня понижал содержание сахара в крови пациентов на 20 процентов. На этом основании они сделали вывод, что использование препаратов на основе женьшеня, поможет диабетикам контролировать уровень сахара в крови3.

В другом исследовании было показано, что длительное (в течение нескольких недель) назначение экстракта женьшеня пациентам с сахарным диабетом 2 типа способствовало снижению уровня сахара в крови, улучшению настроения и физической работоспособности4.

Вероятно, эти эффекты женьшеня связаны с активирующим и защитным действием активных веществ, содержащихся в растении на островковый аппарат поджелудочной железы (т.е. специальные клетки, ответственные за выработку инсулина). Кроме того, предполагается, что препараты женьшеня тормозят всасывание углеводов (глюкозы и мальтозы) в тонком кишечнике. Одновременно в печени отмечается переход от процессов продукции глюкозы к ее усиленной утилизации. Не исключено, что антидиабетические свойства препаратов женьшеня частично зависят и от ослабления воспалительных процессов в поджелудочной железе4.

Применение женьшеня способно защитить организм и от развития некоторых осложнений сахарного диабета. В частности, действующие начала женьшеня обладают набором необходимых свойств, чтобы обеспечить защиту сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете. Наряду с этим в современной литературе можно найти сведения и об антигипертензивных возможностях женьшеня, т.е. способности нормализовать артериальное давление. Женьшень также способен ограничить диабетическое поражение нервной системы, печени и почек. Наконец, в эксперименте на животных было показано, что, используя препараты женьшеня можно ослабить проявления метаболического синдрома4.

Приведенные факты о лечебных возможностях женьшеня при терапии сахарного диабета и последствий заболевания наводят на мысль о целесообразности его сочетания с традиционными сахароснижающими средствами. Действительно, в экспериментах было доказано, что активные вещества женьшеня отчетливо усиливают способность препарата метформина повышать чувствительность к инсулину в сочетании со снижением продукции глюкозы и увеличением ее потребления тканями организма4.

Чтобы достичь максимальной пользы от приема женьшеня, следует соблюдать некоторые правила:

  • восточная медицина предписывает прием женьшеня в сочетании с физическим трудом на свежем воздухе.
  • женьшень проявляет отчетливо выраженное сезонное действие: его прием наиболее эффективен осенью и зимой. Весной и летом эффект может быть противоположным ожидаемому1.

Что касается дозировки и длительности приема препаратов женьшеня, то они весьма индивидуальны и определяются лечащим врачом. Кроме того, следует иметь в виду, что несмотря на многочисленные полезные свойства, у женьшеня есть достаточное количество побочных эффектов при бесконтрольном применении. Капсулы могут вызывать диарею, бессонницу, головную боль, нервозность, тошноту, рвоту, тахикардию, возбуждение, повышение артериального давления, носовое кровотечение, гипогликемию, кожные аллергические реакции (отек). Настойка: аллергические реакции, тахикардию, головную боль, нарушение сна, гипогликемию. Женьшень в виде измельченных корней: тахикардию, возбуждение, нарушение сна. Таблетки, покрытые оболочкой: диарею, тошноту, рвоту, кожные аллергические реакции, тахикардию, головную боль, бессонницу, повышение артериального давления, повышенную нервную возбудимость1.

Учитывая вышесказанное, еще раз подчеркнем, что начинать прием препаратов женьшеня можно только после консультации с лечащим врачом, дополняя (а не заменяя) назначенные им сахароснижающие препараты. Кроме того, важно продолжать соблюдать диетические рекомендации. В этом вам поможет «Ботаника». Готовые блюда от «Ботаники» разработаны с учетом рекомендаций врачей и диетологов и подходят для питания лиц с сахарным диабетом. Они сочетают в себе пользу с превосходными вкусовыми качествами.

Лечение нарушенного заживления ран при диабете: поиск среди старых лекарств

Abstract

Хронические раны часто возникают у больных сахарным диабетом из-за нарушения заживления ран. Это имеет негативные последствия как для пациента, так и для медицинской системы, и, учитывая растущую распространенность диабета, в ближайшем будущем это станет значительным медицинским, социальным и экономическим бременем. Следовательно, необходимость в терапевтических альтернативах существующим методам лечения, которые, хотя и разнообразны, не гарантируют быстрого и определенного репаративного процесса, представляется необходимой.Здесь мы проанализировали современные методы лечения ран, но в основном сосредоточили внимание на нескольких классах препаратов, которые уже находятся на рынке с различными показаниями, но которые показали в доклинических и нескольких клинических испытаниях потенциал для использования при лечении пораженных ран. выздоровление. В частности, было проанализировано перепрофилирование антигликемических агентов, ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (DPP4) и метформина, а также статинов и фениотина. Все они показывают обнадеживающие результаты при лечении хронических ран, но необходимы дополнительные хорошо спланированные исследования, чтобы позволить этим препаратам получить доступ в клинику для лечения нарушенного заживления ран.

Ключевые слова: закрытие ран, диабетическая язва стопы, ингибитор ДПП4, метформин, фенитоин, статины, перепрофилирование лекарственных средств /или функции, что приводит к гипергликемии. СД сильно влияет на качество жизни и ожидаемую выживаемость пациентов. Фактически, вследствие гипергликемии пациенты с диабетом подвергаются повышенному риску сопутствующих заболеваний, поражающих несколько органов [1].Одним из основных последствий сахарного диабета является нарушение способности к самовосстановлению [2].

2. Проблема заживления ран и ее частота при диабете

Нарушение заживления при диабете является результатом сложной патофизиологии, включающей сосудистые, невропатические, иммунные и биохимические компоненты [3]. Гипергликемия коррелирует с более жесткими кровеносными сосудами, что вызывает замедление кровообращения и дисфункцию микрососудов, вызывая снижение оксигенации тканей [2]. Изменения кровеносных сосудов, наблюдаемые у больных сахарным диабетом, также объясняют уменьшение миграции лейкоцитов в рану, которая становится более уязвимой для инфекций [3].Сама гипергликемическая среда может поставить под угрозу функцию лейкоцитов. Кроме того, периферическая невропатия может привести к онемению области и снижению способности чувствовать боль, что может привести к хронизации ран, которые сразу не замечаются и не лечатся должным образом [3]. Описанные признаки особенно характерны для нижних конечностей и особенно стопы, более подверженной даже незначительным ранам и, следовательно, более подверженной хронизации. Кроме того, изменения двигательной и симпатической функций приводят к физической деформации стопы и увеличению подошвенного давления, а также к чрезмерной сухости кожи, что может способствовать возникновению трещин и незаметных мелких ран [3].

У пациентов с диабетом риск развития диабетических язв стопы в течение жизни составляет 15–25%, из которых 40–80% становятся настолько тяжелыми, что вовлекаются кости, что приводит к остеомиелиту [4]. Глобальные эпидемиологические исследования предполагают более высокую распространенность в Северной Америке [5]. Большое количество случаев язв стопы требует госпитализации и хирургического вмешательства с ампутацией пораженной части тела. Кроме того, частота рецидивов язвы стопы превышает 50% через 3 года после первого эпизода [6].По этой причине нарушение заживления ран при СД представляет собой серьезную проблему здравоохранения и значительную экономическую нагрузку [7,8]. Примечательно, что затраты на лечение диабетических язв стопы складываются с общими затратами на лечение сахарного диабета и растут с ростом заболеваемости и распространенности патологии [6,7,9].

3. Физиология заживления ран

Заживление ран является физиологическим, очень сложным явлением, которое возникает при потере целостности кожи и, как следствие, нарушении барьерной функции кожи.Это может происходить довольно часто, так как кожа очень подвержена внешним воздействиям, а необходимость избегать системных инфекций запускает быстрый защитный механизм [10]. Благодаря физиологическому заживлению нормальное состояние кожи может быть полностью восстановлено, хотя обычно достигается не более 70% предыдущей прочности на растяжение [11]. Этот процесс протекает в несколько последовательных стадий, и обычно различают три последовательные фазы: воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую.

3.1. Первая фаза: воспалительная реакция

Фазе воспаления предшествует стадия коагуляции, при которой первой реакцией поврежденной кожи является активация каскада свертывания с рекрутированием тромбоцитов и образованием фибриновой пробки. Его значение заключается в гемостазе, а также в покрытии и защите раны [12]. Агрегированные тромбоциты внутри сгустка также образуют основную структуру для рекрутирования воспалительных клеток и, благодаря высвобождению нескольких цитокинов и факторов роста, включая фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), они привлекают различные клетки. типы.К ним относятся нейтрофилы и моноциты, прохождению которых способствует сопутствующая вазодилатация. Последние очень рано превращаются в макрофаги, которые, опять же за счет высвобождения факторов роста и цитокинов, считаются основными клеточными акторами этой воспалительной фазы. Кератиноциты также мигрируют в области раны и начинают пролиферировать местные фибробласты [13]. Эти события происходят рано, начиная через несколько часов после травмы, и развиваются быстро, так что к 48–72 часам все различные рекрутированные типы клеток вносят вклад в формирование ранней грануляционной ткани [14].

3.2. Вторая и третья фазы: пролиферация и ремоделирование

Эти фазы направлены на закрытие раны. В связи с этим грануляционная ткань вместе с миграцией кератиноцитов, образованием белков внеклеточного матрикса (ВКМ) и появлением миофибробластов вызывают сокращение, одно из первых событий, ведущих к закрытию раны. В этой фазе основным типом клеток являются фибробласты, и благодаря высвобождению коллагена они начинают восстанавливать поврежденную область. Ранние фазы заживления ран характеризуются гипоксией, которая играет роль в стимулировании миграции и пролиферации каждого типа клеток, а также высвобождении факторов роста [14].Гипоксия фактически индуцирует активацию индуцируемого гипоксией фактора (HIF)-1α и индуцирует стимуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), одного из основных генов-мишеней HIF-1α [15]. Как следствие, происходит активная пролиферация эндотелиальных клеток, что лежит в основе неоангиогенеза, критического для жизненно важной поддержки формирующейся ткани. VEGF-A вызывает увеличение плотности капилляров в ране и восстановление кровотока, что способствует заживлению раны [16]. За этой начальной пролиферативной фазой, характеризующейся хаотичным и обильным образованием сосудов, следует фаза созревания, в которой за счет рекрутирования перицитов, высвобождающих антиангиогенные факторы и факторы созревания сосудов, избранные сосуды становятся прочными и зрелыми [17].Следовательно, заживление развивается в сторону этапа ремоделирования, на котором коллаген типа III, который сначала накапливается, заменяется типом I (что обычно наблюдается в нормальной, неповрежденной ткани) [18], неоваскуляризация сдерживается и возвращается к норме [19], и процесс заживления ран идет в сторону восстановления физиологической структуры кожи [20].

При нарушении физиологического репаративного процесса возникает хроническое состояние раны с появлением язвы или, наоборот, чрезмерная репарация с образованием гипертрофического рубца или келоида.Появление гипертрофических рубцов обычно связано с предрасположенностью больного, они носят временный характер и обычно регрессируют в течение полугода. Напротив, келоиды покрывают область, выходящую за пределы первоначального повреждения кожи, появляются у генетически предрасположенных пациентов и остаются постоянными [10]. С другой стороны, язвы чаще возникают при ишемических состояниях, но типичны для больных сахарным диабетом, представляя собой одно из основных отсроченных осложнений заболевания.

4. Что не так при заживлении ран при диабете?

Процесс заживления при диабете в основном характеризуется хронизацией воспалительных состояний, нарушением ангиогенного процесса, уменьшением эндотелиальных клеток-предшественников и дисбалансом в регуляции внеклеточного матрикса.Как наблюдается при физиологическом заживлении ран, а также при диабете, нейтрофилы и макрофаги быстро инфильтрируют область поражения, управляемую хемотаксическими хемокинами, уровень которых особенно высок при диабете [21]. Инфильтрирующие клетки высвобождают воспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNFα), уровни которых повышены не только во время начальной фазы острого восстановления воспаления, но остаются в высоких концентрациях в области раны в течение более длительного времени, таким образом что указывает на поддержание пролонгированного воспалительного ответа [21].При диабете нарушается выработка нескольких факторов роста, участвующих в инициировании и поддержании процесса заживления. Например, сообщалось о снижении уровней инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) в ткани ран как у диабетических животных, так и у людей. IGF-1 участвует в клеточной грануляции и реэпителизации раны [22], в то время как TGFβ рекрутирует иммунные клетки, кератиноциты, фибробласты и сосудистые клетки и участвует в ангиогенезе и формировании ECM [23].Однако при диабете нарушается баланс между стимуляцией образования новых сосудов и их созреванием. Ангиогенез дисфункционален в эндотелиальных клетках, подвергшихся воздействию высоких уровней глюкозы, а в области раны плотность капилляров недостаточна. Гипергликемия влияет на стабильность и активацию HIF-1α и, следовательно, подавляет гены-мишени HIF-1α, такие как VEGF [24]. Кроме того, в моделях диабета на животных макрофаги, которые являются основным источником VEGF, проявляют нарушенную фагоцитарную активность и измененный фенотип, что приводит к нарушению восстановления тканей [25].Соответственно, у мышей db/db уровни мРНК и белка VEGF-A были значительно снижены по сравнению с контрольными мышами [26], а лечение VEGF-A вызывало ускоренное закрытие раны, хотя это характеризовалось ранней протекающей и деформированной сосудистой сетью и большим локальным отеком. очень очевидным, пока лечение VEGF-A не было прекращено [27]. В этом контексте нарушение регуляции продукции как проангиогенных, так и сосудистых факторов созревания, наблюдаемое при диабете, приводит к уменьшению популяции эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге [28], что вызывает модификации ангиогенного отростка и, в заключение, аберрантное сосудистая архитектура в диабетических ранах [29].

Кроме того, при диабете нарушается фаза созревания и заживления ран. Продукция факторов, приводящих к фенотипу зрелости сосудов (включая ангиопоэтин (ANG) 1 и 2, PDGF), нарушена [30], а местное применение ANG1 и PDGF ускоряет заживление ран в мышиной модели диабета, индуцированного стрептозотоцином или db/db. мышей соответственно [30,31].

Наконец, при диабете наблюдается нарушение регуляции ВКМ, накопление которого модулируется металлопротеиназой (ММП) и тканевыми ингибиторами металлопротеиназы (ТИМП).Сообщалось о более высоких уровнях ММП в диабетических ранах из-за высокого уровня глюкозы, который может непосредственно индуцировать выработку ММП и снижение ТИМП, тем самым способствуя нарушению процесса заживления [32].

ММР участвуют на различных стадиях заживления ран, таких как миграция клеток через деградировавший внеклеточный матрикс, инвазия лейкоцитов, процессинг множества цитокинов и факторов роста, участвующих в процессе заживления [33]. Баланс между MMP и TIMP необходим, чтобы избежать разрушения каркасных структур, необходимых для правильного заживления раны [33].Синтетическая схематическая картина последовательности событий при физиологических и диабетических состояниях представлена ​​в .

Ряд событий, которые происходят последовательно во время физиологического (левая сторона, зеленая) и диабетического (правая сторона, красная) заживления ран.

5. Доступные в настоящее время методы лечения

Стандартная практика ухода за раной при нарушенном заживлении раны включает борьбу с инфекцией вместе с санацией раны, разгрузкой для снижения давления и поддержанием влажного раневого ложа.

Одной из первых целей при лечении хронических ран является предотвращение возникновения инфекции и очистка области от нежизнеспособного тканевого материала. Инфекции могут легко возникать из-за потери врожденного барьера, образованного слоем кожи, и патогены, накапливающиеся в области раны, могут еще больше мешать процессу заживления. Точно так же удаление дебрид и нежизнеспособных тканей, или санация, позволяет обнажить здоровую ткань, где клетки могут мигрировать и пролиферировать, чтобы восстановить поврежденную область [20].Существует несколько методов санации, в том числе ферментативный, основанный на самоактивации эндогенных ферментов, участвующих в деградации фибрина, а также механический и хирургический. Последнее оказывается наиболее эффективным, приводя к полному удалению некротизированной ткани и предупреждению ее распространения.

5.1. Повязки

После этих начальных фаз текущее лечение нарушенного заживления ран основано в основном на использовании местных повязок, которые, создавая влажную среду, необходимую для правильного заживления, способствуют образованию грануляционной ткани и эпителизации [34].Они также способствуют снижению риска инфекции, ускоряют заживление ран и уменьшают образование рубцов. Были разработаны различные виды повязок, и все они имеют общие черты, описанные выше: стимулирование реэпителизации, увлажнение, антимикробные свойства, предотвращение дальнейшей травмы, затекание экссудата [35]. Они могут быть как немедикаментозными, так и медикаментозными, пассивными, биоактивными и интерактивными. Пассивные повязки используются только для покрытия раны и обеспечения заживления. Интерактивные повязки представляют собой барьер против доступа бактерий.Они могут быть окклюзионными или полуокклюзионными и изготавливаться из различных материалов. Среди прочего, пленки, пены, альгинаты, гидрогели и гидроколлоиды являются одними из наиболее часто используемых [36]. Конкретный материал может быть предпочтительнее других в зависимости от параметров раны. В биоактивной повязке влажная среда и наличие факторов роста способствуют формированию грануляционной ткани. Они производятся из биоматериалов, таких как коллаген, гиалуроновая кислота, хитозан, и часто добавляются факторы роста и противомикробные препараты для улучшения свойств заживления ран [36].

5.2. Антидиабетические препараты

Интересно, что препараты, которые обычно используются для лечения диабета, включая инсулин, метформин, некоторые производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы ДПП-4, продемонстрировали не только противовоспалительные свойства, но и широкий спектр различных эффектов, которые могут быть полезным при лечении хронических ран. Подробно сообщалось о специфических полезных эффектах этих препаратов, таких как поляризация в сторону фенотипа макрофагов, способствующих заживлению, снижение ММП, усиление пролиферации кератиноцитов и фибробластов, ангиогенез и усиление образования грануляционной ткани.Однако в некоторых случаях необходимо продемонстрировать, коррелирует ли это клинически с улучшением заживления ран [37]. В отдельных примерах, как подробно описано ниже, данные являются многообещающими и заслуживают должного внимания и более целенаправленных исследований.

5.3. Факторы роста

Лечение хронических ран экзогенными факторами роста проходило через различные и контрастирующие этапы. Некоторые факторы роста могут вмешиваться на различных стадиях процесса заживления, активируя различные клеточные и молекулярные реакции [38].Фактически они могут стимулировать образование грануляционной ткани, модулировать воспалительную реакцию, стимулировать ангиогенез, стимулировать образование, ремоделирование и реэпителизацию внеклеточного матрикса. Некоторые из них, включая PDGF, VEGF, EGF, FGF и TGFβ1, также были протестированы в клинических испытаниях, в частности, для лечения диабетических язв стопы. Несмотря на обнадеживающие результаты этих исследований, они выявили высокий риск систематической ошибки и недостаточное внимание к вопросам безопасности [39]. Стоит упомянуть о наличии местного рекомбинантного человеческого PDGF-BB на рынке более 10 лет в Европе и до сих пор присутствует в Соединенных Штатах в качестве адъювантной терапии диабетических нейропатических язв [40].Вопрос безопасности этого продукта является спорным, и требуется большая осторожность у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Одно из основных ограничений неполного успеха препаратов факторов роста может быть связано с их неудовлетворительными составами, например, PDGF или EGF, поэтому были предложены инновационные системы доставки лекарств [41]. На сегодняшний день контролируемое высвобождение факторов роста гарантируют полимерные микро- и наносферы, липидные наночастицы, гидрогели, матриксы, нановолокнистые структуры, способные повышать стабильность белка в месте раны, позволяя оптимизировать лечение [41].Более поздний подход указывает на разлагаемые биоматериалы, несущие факторы роста, или, альтернативно, на генно-опосредованную терапевтическую доставку, обеспечивающую избирательную высокую концентрацию фактора(ов) роста в области раны [42].

5.4. Стволовые клетки

Возможность применения терапии стволовыми клетками при лечении нарушений заживления ран представляется весьма интригующей. Трансплантированные стволовые клетки могут фактически высвобождать в области раны цитокины и факторы роста, способные способствовать рекрутированию клеток, ангиогенезу и ремоделированию ВКМ, а также оказывать иммуномодулирующее действие [43,44].Взрослые мезенхимальные стволовые клетки (МСК) показали эффективность в нескольких клинических испытаниях и включены в коммерчески доступные продукты для местного применения [45,46]. Совсем недавно использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) стало новой клеточной терапией с тем преимуществом, что потенциально это аутологичный трансплантат с низким уровнем иммунного отторжения. Большое количество данных предоставлено несколькими доклиническими исследованиями, проведенными на животных моделях заживления ран [47], которые делают многообещающей возможность превратить иПСК в новый терапевтический инструмент для заживления ран также и у людей в ближайшем будущем.

6. Повторное назначение лекарств при лечении заживления ран

Из описанного выше существует несколько различных доступных терапевтических подходов, но все они имеют ограничения, и ни один из них не является адекватным, чтобы гарантировать успешное, окончательное, единовременное заживление . Следовательно, необходимость разработки (или поиска) новых альтернатив лечения является обязательной. Поскольку последовательность событий нарушения заживления ран хорошо охарактеризована, можно принять во внимание возможность идентификации лекарств, которые уже находятся на рынке и которые, как известно, нацелены на одно или, что еще лучше, на многие из описанных молекулярных событий.В связи с этим несколько молекул с различными терапевтическими показаниями продемонстрировали благотворное влияние на ускорение заживления ран. Иногда наблюдения были случайными, как в случае с самой высокой частотой хронических незаживающих ран у пациентов мужского пола, предполагая, что женский гормон эстроген может быть полезен при лечении хронических ран. Соответственно, топические эстрогены ускоряют заживление ран, способствуют образованию капилляроподобных структур в эндотелиальных клетках, стимулируют высвобождение PDGF макрофагами и TGFβ1 фибробластами и способствуют сокращению раны, образованию грануляционной ткани и отложению коллагена [48].Более свежие данные указывают на то, что эстрогены усиливают закрытие ран и реэпителизацию также у мышей с диабетом, и этот эффект опосредуется увеличением количества эпителиальных клеток-предшественников и мезенхимальных стволовых клеток, которые способствуют неоангиогенезу и регенерации тканей соответственно [49]. Интересно, что стимулирующий миграцию эффект кератиноцитов, которые могут вызывать реэпителизацию, по-видимому, вовлекает в основном рецептор эстрогена β (ERβ) [50], и, соответственно, генистеин, изофлавон, избирательно действующий на ERβ, проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность, улучшая заживление ран в диабетические мыши [51].Хотя это многообещающе, все еще существует разрыв между этим большим объемом данных и возможностью их применения в клинике.

Несмотря на наличие противоречивых результатов относительно системного применения пропранолола при лечении хронических ран, этот β-блокатор был протестирован, поскольку известно, что активация β2-адренорецептора ингибирует миграцию кератиноцитов и задерживает реэпителизацию. Интересные данные были получены в исследовании, в котором 1% крем с пропранололом наносили на хронические раны у мышей со спонтанным диабетом [52].Местный пропранолол был эффективен в индукции реэпителизации, функционального ангиогенеза и увеличении оборота внеклеточного матрикса, что подтверждает его потенциал в лечении заживления ран.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), каптоприл, продемонстрировал способность повышать показатели заживления ран у крыс с диабетом [53], а его признанная активность в качестве поглотителя реактивных видов побудила его включить в новые перевязочные материалы для ран вместе с биологически полученными материалами. . Эта комбинация приводит к лучшей репаративной активности раны по сравнению с биоматериалом, наносимым отдельно [54].

Помимо упомянутых выше, по-видимому, есть несколько других используемых в настоящее время препаратов, которые показали некоторую активность в процессе заживления ран. Тем не менее, здесь мы выборочно сосредоточимся на нескольких классах препаратов (включая некоторые противодиабетические препараты), чей потенциал быть эффективным в лечении заживления ран подтверждается доклиническими и клиническими наблюдениями, а также подтвержден подробными молекулярными данными. Все они представляют собой небольшие молекулы, и их химические формулы и структуры приведены в .

Таблица 1

Химические формулы и структуры проанализированных здесь четырех классов препаратов, демонстрирующих хорошую эффективность при лечении нарушенного заживления ран.

Имя Химическая формула Химическая структура
Statins C 24 H 36 O 5
Фенитоин C 15 H 11 N 2 NaO 2
Метформин C 4 H 11 N 5
Ингибиторы ДПП-4 C 16 H 15 F 6 N 5 O

Показана химическая формула и структура ловастатина, первого статина, поступившего на рынок.Другие доступные статины включают аторвастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, розувастатин и питавастатин. Показана химическая формула и структура ситаглиптина, первого ингибитора ДПП4, поступившего на рынок. Другие доступные ингибиторы ДПП4 включают вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин и омариглиптин

6.1. Статины

Статины являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы и представляют собой один из классов препаратов первой линии среди препаратов, снижающих уровень холестерина.Ингибирование продукции холестерина статинами подразумевает также ингибирование синтеза ингибиторов заживления ран фарнезилпирофосфата (ФПП) и кортизола. Оба они действуют на глюкокортикоидные рецепторы и ингибируют эпителизацию за счет нарушения миграции кератиноцитов. Также известно, что статины проявляют независимые от холестерина плейотропные эффекты и обладают противовоспалительными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, а также способностью улучшать функцию эндотелия и результаты заживления [55].

Было показано, что симвастатин улучшает восстановление тканей, способствуя неоваскуляризации, мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга и увеличению их пролиферации, миграции и выживаемости [56]. Повышенное содержание VEGF и NO в области раны может объяснять улучшение способности к заживлению в моделях на животных с диабетом [57]. Он также проявляет противовоспалительную и антибактериальную активность при различных раневых состояниях, включая нарушение заживления диабета на животных моделях [58].Кроме того, симвастатин оказывает антиапоптотическое действие на лимфатические эндотелиальные клетки, тем самым способствуя лимфангиогенезу, что особенно благоприятно у субъектов с нарушенной микроциркуляцией, таких как больные диабетом [59]. Интересно, что разные статины, включая мевастатин, аторвастатин и правастатин, обладают одинаковым улучшающим эффектом на заживление ран. Некоторые механистические исследования на клеточном уровне показали, что мевастатин переключает кератиноциты человека с гиперпролиферативного на промигрирующий фенотип, модулируя передачу сигналов EGF и стимулируя реорганизацию цитоскелета и образование ламеллиподий.Эти эффекты наблюдались также в биоптатах пациентов с диабетическими язвами стопы, подтверждая возможность использования топических статинов при лечении диабетических язв [60]. В модели свиной раны местное применение мевастатина улучшало эпителизацию и ангиогенез за счет контрастного действия кортизола и FPP. Все эти эффекты, вероятно, связаны с индукцией длинной некодирующей РНК, lnc-RNA Gas5, которая, как известно, регулирует пролиферацию и жизнеспособность клеток [61]. Из-за низких концентраций статинов, попадающих на кожу, более поздние исследования указали на особые составы статинов, направленные на оптимизацию доставки лекарств в область раны.Таким образом, симвастатин был разработан для внутрикостной инъекции и вводился крысам с диабетом 1 типа, индуцированным стрептозотоцином, с кожной раной на всю толщину. Однократная инъекция симвастатина улучшала заживление ран, одновременно способствуя мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников и неоваскуляризации [62]. Кроме того, применение нагруженного ловастатином каркаса тканевой инженерии, который дает преимущество в имитации ВКМ с интегрированной способностью доставки лекарств, способно увеличить скорость заживления ран за счет усиления eNOS и кожного кровотока внутри и вокруг раны [63].

6.2. Фенитоин

Избыточный фиброзный рост десен является распространенным побочным эффектом фенитоина, когда препарат используется в качестве противосудорожного средства, и возникает примерно у 50% пациентов, получающих лечение. Механизм действия фенитоина при контроле припадков включает блокаду потенциалзависимых Na+-каналов, но мало что известно о молекулярном процессе, который приводит к гипертрофии десны. Гипертрофия десен настолько очевидна, что побудила к прямому тестированию фенитоина сначала на экспериментально индуцированных ранах десен, чтобы быстро перейти к репаративным процессам кожи, как недавно было рассмотрено [64], с ограниченным исследованием механизмов, лежащих в основе наблюдаемых эффектов.Следовательно, подробное описание молекулярного механизма воздействия фенитоина на кожу ограничено, и большая часть литературы по этой теме датируется более чем двумя десятилетиями назад [65]. Фенитоин избирательно увеличивает пролиферацию фибробластов, но не других типов клеток, in vitro [66,67], но также предполагается непрямой контроль пролиферации фибробластов посредством высвобождения цитокинов из кератиноцитов [68]. Фенитоин стимулирует образование грануляционной ткани, снижает активность коллагеназы и способствует выработке и отложению коллагена, что приводит к повышению прочности области раны [69].Он также оказывает антибактериальное действие, уменьшая бактериальную нагрузку на рану. Необходимо установить, является ли этот эффект прямым или вторичным по отношению к разрешению воспалительной реакции с уменьшением отека и экссудата [65]. Фенитоин также продемонстрировал способность увеличивать VEGF и FGF в месте раны с последующей стимуляцией образования новых сосудов [70]. Соответственно, биоптаты раневой ткани, обработанной фенитоином, обнаруживают признаки повышенной коллагенизации, неоваскуляризации и снижения инфильтрации циркулирующих воспалительных клеток.

Затем была разработана лекарственная форма фенитоина для местного применения, которая доказала свою эффективность в ускорении заживления ран при трофических язвах проказы [71] и после операции на меланоцитарных невусах [70]. Затем последовало несколько других исследований, либо по сравнению с плацебо, либо с другими препаратами сравнения, рандомизированными или нет, но в большинстве из них было плохое описание деталей исследования. Систематический обзор подчеркнул это ограничение, подчеркнув низкое методологическое качество доступных исследований, которые, однако, по-видимому, указывают на положительный эффект топического фенитоина на заживление ран в широком диапазоне используемых концентраций без значительных системных побочных эффектов [64].

6.3. Метформин

Бигуанид метформин признан во всем мире препаратом первой линии для лечения СД II типа. Он оказывает антигипергликемическое действие на нескольких уровнях, включая ингибирование образования глюкозы в печени, снижение всасывания глюкозы в кишечнике, улучшение усвоения глюкозы и использование ее периферическими тканями [72]. Появляющиеся данные указывают на новые плейотропные эффекты метформина, которые включают потенциальную защиту почек и сердечно-сосудистой системы, антиоксидантные, антифибротические и антипролиферативные свойства [73] и способность увеличивать количество и функцию эндотелиальных клеток-предшественников [74,75].Механизм действия метформина связан с ингибированием комплекса 1 митохондриальной цепи переноса электронов и последующим снижением продукции АТФ и повышением соотношения АМФ:АТФ с активацией 5′-АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Затем AMPK управляет всеми метаболическими реакциями клетки, включая окисление субстратов в митохондриях и снижение гликолитического пути, которые ответственны за описанные эффекты [72,76]. В AMPK-зависимой и независимой манере метформин подавляет передачу сигналов рапамицина (mTOR) у млекопитающих, участвующую в иммуномодулирующем эффекте [77].Было показано, что метформин также модулирует другие пути воспаления, такие как ядерный фактор каппа B (NF-kB) и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK)/c-Jun Nh3-терминальная киназа (JNK) [78]. Все это продемонстрировало, что иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства могут поддерживать потенциал метформина для лечения заживления ран. Активация AMPK посредством ингибирования инфламмасомы mTOR и NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) фактически способна модулировать поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M2, причем все эффекты сходятся в направлении разрешения закрытия раны [79].Соответственно, местное применение метформина в форме геля с плюроником ускоряло заживление эксцизионных ран на коже крыс с параллельной повышенной поляризацией макрофагов М2 за счет активации AMPK и последующего подавления сигнального пути воспаления mTOR/NLRP3 [80]. Более быстрое заживление ран и усиление ангиогенеза наблюдались у крыс с диабетом db/db после системного введения метформина в течение 14 дней [81]. Эти эффекты коррелировали с повышенной функцией эндотелиальных клеток-предшественников и уровнями оксида азота (NO), а также с антиоксидантной активностью.Метформин также был способен восстанавливать базальные уровни тромбоспондина 1, эндогенного антиангиогенного медиатора, который, как известно, участвует в сосудистых осложнениях при диабете [81]. Примечательно, что метформин был эффективен в ускорении заживления ран за счет улучшения состояния эпидермиса, волосяных фолликулов и отложения коллагена, а также при местном применении у молодых крыс, перенесших иссеченную рану [82,83], и подтвердил свою эффективность также у пациентов с незаживающими травматическими ранами нижних конечностей. или язвы [82]. Наблюдаемый клинический ответ был приписан увеличению продукции TGFβ в области раны, фактора роста, который, как известно, влияет на ангиогенез, воспалительную реакцию, образование грануляционной ткани, отложение ECM, реэпителизацию и ремоделирование, тем самым способствуя процессу заживления [84].Совсем недавно метформин также был протестирован в сочетании с нефармакологическими подходами, такими как фотобиомодуляция, на предмет влияния на заживление ран у крыс с СД 2 типа. Интересно, что системное введение метформина и фотобиомодуляция продемонстрировали синергетическое влияние на восстановление кожи за счет увеличения количества фибробластов, улучшения образования грануляционной ткани, индукции новых кровеносных сосудов и модулирования этапов воспаления и пролиферации при заживлении ран [85].

6.4. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP4)

DPP4, также известная как CD26, представляет собой трансмембранную серинаминопептидазу, расщепляющую N-концевые дипептиды в присутствии пролина, гидроксипролина и аланина.Его основной признанной функцией является расщепление инкретинов, в основном глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), которые высвобождаются на кишечном уровне и контролируют высвобождение инсулина. Расщепляя, в частности, N-концевой дипептид GLP-1, DPP4 быстро инактивирует инсулин-высвобождающую активность пептида [86]. Интересно, что DPP4 не является специфичным для GLP1, но нацелен на несколько различных субстратов, включая нейропептиды, фактор 1α, полученный из стромальных клеток (SDF1α), и блок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) [87].Ингибиторы ДПП4 продлевают действие ГПП1, стимулирующего секрецию инсулина, и вместе с аналогами ГПП1 входят в число вариантов лечения, доступных для добавления к схеме терапии, когда целевой уровень гемоглобина A1c не достигается после 3 месяцев приема метформина [88]. Их использование особенно выгодно, поскольку они вызывают низкую частоту гипогликемии и считаются нейтральными по отношению к массе тела (ингибиторы ДПП4) или даже могут вызывать потерю массы тела (аналоги ГПП1) [89]. Кроме того, широкое распространение DPP4 и его плейотропные эффекты делают эту молекулу привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства, помимо классического использования ингибиторов DPP4 в качестве сахароснижающих средств [90].

ДПП4 на самом деле экспрессируется также в эпителиальных и эндотелиальных клетках, кератиноцитах и ​​в субпопуляциях макрофагов и гемопоэтических клеток-предшественников [87]. В эндотелиальных клетках GLP1 (или его аналоги) увеличивает активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и продукцию NO, проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства [91] и стимулирует ангиогенез, способствуя пролиферации и миграции клеток [92].

ДПП4 является одной из вспомогательных молекул Т-хелперов и способствует активации Т-клеток [93].Он также взаимодействует с кавеолином-1, присутствующим в антигенных Т-клетках, с последующей активацией NF-kB и воспалительной реакцией [94]. DPP4, по-видимому, также играет основную роль в коже, где основными источниками фермента являются эпидермальные кератиноциты и дермальные фибробласты. Было показано, что его экспрессия варьирует на разных этапах процесса заживления ран, и, в частности, наличие высоких уровней DPP4 в диабетических ранах у мышей свидетельствует о сохранении воспалительного статуса, который ухудшает процесс заживления.Соответственно, мыши с нокаутом DPP4 демонстрируют ускоренное закрытие ран [95], а ингибирование активности DPP4 приводит к усиленной реэпителизации нарушенного заживления ран у животных с диабетом [96]. Это находит поддержку также в исследованиях, проведенных в кератиноцитах, культивируемых in vitro, где экспрессия DPP4 увеличивается, когда рана создается механически в монослое, а ингибирование как экспрессии, так и активности фермента приводит к улучшению заживления раны [97]. Этот эффект включает усиление миграции кератиноцитов, опосредуется активацией MMPs и, вероятно, происходит за счет увеличения HMGB1, одного из субстратов DPP4, о котором уже сообщалось, что он оказывает хемотаксическое действие [98] и ускоряет закрытие ран в кератиноцитах и ​​фибробластах [99, 100]. а также у больных диабетом животных [98].В кератиноцитах ингибирование DPP4 и последующая повышенная продукция SDF1α также были связаны с усилением перехода эпителия в мезенхиму, что, по-видимому, имеет решающее значение для заживления ран [101]. Также было показано, что повышенный уровень SDF1α в месте повреждения восстанавливает нормальный набор клеток-предшественников [102], тем самым способствуя ангиогенезу [103].

Более глубокие знания об участии DPP4 в репаративных процессах в поврежденной коже побудили исследования для изучения потенциала этой мишени в лечении диабетических ран.В иссеченной раневой ткани диабетических крыс было показано, что активация рецепторов GLP1 снижает образование анионов супероксида, улучшает закрытие раны за счет уменьшения инфильтрации цитокинов и воспалительных клеток [104] и за счет индукции ангиогенной активности за счет повышенной экспрессии VEGF и HIF1α. [105]. Помимо стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в области раны, GLP1 увеличивал также эндотелиальные клетки-предшественники, тем самым способствуя образованию капилляров и неоваскуляризации [104,106].Наконец, GLP1, по-видимому, также вмешивается в фазу ремоделирования процесса заживления, стимулируя выработку TGFβ1, что за счет повышенной пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, стимуляции активности MMP и ремоделирования внеклеточного матрикса имеет решающее значение для процесса заживления. [104]. Ускоренное и улучшенное заживление ран после ингибирования DPP4 в мышиной модели эксцизионной раны характеризовалось усилением васкуляризации, а также увеличением толщины дермы в области раны [107].Однако эти эффекты коррелировали с повышенными концентрациями SDF1α в месте раны и SDF1α-опосредованным рекрутированием клеток-предшественников, причем все явления нарушались при диабете [102].

Применение в клинической практике подтверждается несколькими, но значительными исследованиями, проведенными у больных сахарным диабетом с хроническими незаживающими язвами стопы (или голени). Ингибирование DPP4 значительно увеличивало скорость закрытия ран по сравнению с плацебо, с хорошим контролем появления побочных эффектов, связанных с язвой, включая инфекцию, остеомиелит и флегмону [108].Примечательно, что образцы язв у пациентов, получавших ингибитор DPP4, показали повышенную экспрессию HIF1α и VEGF, снижение количества радикалов кислорода и повышенную плотность капилляров, что свидетельствует о противовоспалительной и проангиогенной активности в ответ на лечение [108]. Аналогичная эффективность ингибитора DPP4 была отмечена в другом клиническом исследовании со значительным улучшением скорости заживления по сравнению с плацебо и повышением уровня SDF1α и эпителиально-мезенхимального перехода в месте повреждения [101].

7. Выводы

В последние годы концепция перепрофилирования наркотиков получила широкое распространение благодаря стремлению использовать имеющиеся у нас знания о наркотиках и в то же время попытаться использовать их в полной мере. Это, конечно, выгодно с точки зрения исследований и разработок новых молекул и связанного с ними финансового бремени. Нарушение заживления ран, связанное с диабетом, и его наиболее серьезное проявление, то есть диабетическая язва стопы, дают прекрасную возможность произойти с последовательностью клеточных и молекулярных событий, которые в настоящее время хорошо описаны и охарактеризованы, что позволяет проводить фармакологические вмешательства точным образом. .Несколько лекарств продемонстрировали способность улучшать репаративные процессы кожи, и здесь мы кратко сосредоточили наше внимание на нескольких молекулах (или классах лекарств), которые кажутся особенно многообещающими в этом отношении. Доступность клинических данных для каждого препарата (или класса препаратов) также дает представление о возможности практического терапевтического использования каждого из них ().

Таблица 2

Список препаратов, проявляющих репаративное действие при нарушении заживления ран.

Наркотики Эффект на рану Заживление Доказательства от
Человеческие исследования
Администрирование
DPP-4 Ингибиторы Антиспаличные,
Антиоксидантом
Пролиферация предшественников эндотелиальной клетки
Миграция фибробластов и кератиноцитов
Ремоделирование ран
Улучшение заживления ран и хронических язв стопы у пациентов с диабетом [101,108]. системный
метформин противовоспалительный,
антиоксидантный
пролиферация предшественников эндотелиальных клеток -> ангиогенез
отложение коллагена
местно
фенитоин антибактериальный,
пролиферация фибробластов -> грануляционная ткань
увеличение высвобождения VEGF -> ангиогенез
Улучшение заживления различных ран.Доступно несколько рандомизированных клинических испытаний, но методологически они неудовлетворительны. Рассмотрено в [64]. местно
статины противовоспалительные,
ангиогенез
Мевастатин обращает несколько измененных молекулярных путей в образцах ex vivo, полученных из незаживающих краев язв стопы у пациентов с диабетом [60,61]. актуальные
β-блокаторы β-блокаторы ангиогенез, angiogeneseis,
Организация ECM
Организация ECM Только данные у животных актуальные
ACE-ингибитор антиоксидапитационный только данные у животных местно
Эстроген (ERβ) ангиогенез,
пролиферация кератиноцитов
Только данные по животным местно/системно случай фенитоина, который, хотя и исследовался в различных клинических испытаниях, дает данные, которые содержат плохой методологический подход.Совсем другая история со статинами. Эти препараты при системном введении обладают побочными эффектами и не позволяют достичь значительных концентраций на коже. Следовательно, большое внимание в настоящее время уделяется новым составам для оптимизированной местной доставки.

Препараты, которые уже используются для лечения диабета, могут представлять собой более очевидное фармакологическое вмешательство. В этом смысле, вероятно, наиболее интересными представляются ингибиторы ДПП4. Они дали хорошие результаты в доклинических исследованиях как in vitro, так и in vivo на животных моделях диабета, а также в клинических испытаниях.Если их эффективность в заживлении ран подтвердится, данные не только клинических испытаний, но, что более важно, постмаркетинговых исследований должны предоставить нам информацию о том, является ли распространенность нарушений заживления ран и/или появления диабетических язв стопы снижается у больных сахарным диабетом, получающих ингибиторы ДПП4. Кроме того, в отличие от других исследованных здесь препаратов, ингибиторы ДПП4 тестировались только после системного введения, а не в формах для местного применения, что, если возможно, может дать еще более обнадеживающие результаты.Вероятно, эффекты ингибиторов DPP4 являются многофакторными, и хотя было описано, что GLP1 проявляет несколько свойств, направленных на восстановление поврежденной ткани, также заявлена ​​основная роль SDF1α и HMGB1, других важных субстратов DPP4, и весьма вероятно, что все они играют разные роли. к улучшению заживляющей реакции.

Наконец, особенно многообещающей представляется возможность сочетания всех этих методов лечения с немедикаментозными инновационными подходами, уже опробованными с метформином и ловастатином, для достижения улучшенных результатов в отношении репаративных событий.

Лекарства от диабета: влияние на воспаление и заживление ран

J Осложнения диабета. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2017 мая 1.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме AS:

PMCID: PMC4834268

NIHMSID: NIHMS746629

Jay J. Salazar

1 Кафедра кинезиологии и питания, Университет Иллинойса в Чикаго , Чикаго, Иллинойс, США

Уильям Дж. Эннис

2 Кафедра хирургии, Иллинойский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

3 Центр восстановления и регенерации тканей, Иллинойский университет в Чикаго, Чикаго , IL, USA

Timothy J Koh

1 Кафедра кинезиологии и питания, Иллинойский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

3 Центр восстановления и регенерации тканей, Иллинойский университет в Чикаго, Чикаго , IL, USA

1 Отделение кинезиологии и питания, Иллинойский университет в Чикаго, Чикаго, IL, USA

2 Отделение хирургии y, Университет Иллинойса в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

3 Центр восстановления и регенерации тканей, Университет Иллинойса в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

* Адрес для связи: Т.Дж. Питание, Иллинойский университет в Чикаго, 1919 West Taylor Street (m/c 994, Room 650), Чикаго, Иллинойс 60612, США[email protected] См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Хронические раны — частое осложнение у больных сахарным диабетом, часто приводящее к ампутации. Эти незаживающие раны описываются как застрявшие в персистирующем воспалительном состоянии, характеризующемся накоплением провоспалительных макрофагов, цитокинов и протеаз. Некоторые лекарства, одобренные для лечения диабета 2 типа, продемонстрировали противовоспалительные свойства независимо от их заявленных на рынке инсулинотропных эффектов и, таким образом, их потенциал для ускорения заживления ран недооценен.В этом обзоре потенциал инсулина, метформина, специфических производных сульфонилмочевины, тиазолидиндионов и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для ускорения заживления оценивается путем обзора исследований воспаления и заживления ран на людях и животных. Имеющиеся данные указывают на то, что диабетические препараты могут предотвращать остановку ран на воспалительной стадии заживления и способствовать заживлению ран путем подавления провоспалительных цитокинов, усиления факторов роста, снижения матриксных металлопротеиназ, стимуляции ангиогенеза и увеличения эпителизации.Тем не менее, в настоящее время не существует клинических рекомендаций о возможном влиянии специфических диабетических препаратов на заживление хронических ран. Таким образом, мы поощряем дальнейшие исследования, которые могут помочь врачам в разработке персонализированных методов лечения диабета, позволяющих достичь целевых показателей гликемии и способствующих заживлению у пациентов с хроническими ранами.

Ключевые слова: заживление ран, инсулин, метформин, сульфонилмочевина, тиазолидиндион, ингибитор ДПП-4от 5 миллионов пациентов в 1990 г. до более 29 миллионов в 2014 г., а ежегодные расходы превышают 245 млрд долл. США (Американская диабетическая ассоциация, 2013 г., Центры по контролю и профилактике заболеваний, 2014 г., Gregg, Li et al., 2014). Диабет связан с нарушением заживления ран, что делает пациентов восприимчивыми к хроническим незаживающим ранам (Eming, Martin et al., 2014). Такие раны предшествуют 84% всех ампутаций нижних конечностей при диабете (Reiber, Vileikyte et al., 1999), и после ампутации 5-летняя смертность пациентов составляет 50% (Faglia, Favales et al.2001, Эминг, Мартин и др. 2014, Грегг, Ли и др. 2014).

Хронические диабетические раны характеризуются персистирующим воспалительным состоянием с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и протеаз вместе с нарушением экспрессии факторов роста (Eming, Martin et al. 2014, Mirza, Fang et al. 2014). В то же время CDC сообщил, что из 20,9 млн респондентов с диабетом в опросе National Health Interview Survey 2,9 млн принимают только инсулин, 11,9 млн принимают только пероральные диабетические препараты, 3.1 миллион принимают и то, и другое, а 3 миллиона не принимают ничего (Центры по контролю и профилактике заболеваний, 2014 г.). Таким образом, в то время как более 70% пациентов с диабетом регулярно принимают диабетические препараты с годовой стоимостью более 50 миллиардов долларов (American Diabetes Association 2013), мало что известно о том, влияют ли эти лекарства на результаты заживления ран, либо непосредственно через воздействие на клетки, участвующие в раневых процессах. заживление или косвенно через воздействие на системные процессы, которые могут влиять на заживление. В результате не существует клинических рекомендаций относительно влияния диабетических препаратов на заживление хронических ран.

Заживление ран включает сложную последовательность клеточных и молекулярных процессов, включая воспаление, пролиферацию клеток, ангиогенез, отложение коллагена и реэпителизацию (Falanga 2005, Reiber and Raugi 2005). Одним из ранних проявлений реакции заживления раны является инфильтрация воспалительными клетками места раны (Martin and Leibovich 2005). Эта воспалительная реакция включает накопление макрофагов, которые вносят важный вклад в заживление, поскольку истощение моноцитов/макрофагов приводит к задержке реэпителизации, уменьшению отложения коллагена, нарушению ангиогенеза и уменьшению клеточной пролиферации (Leibovich and Ross 1975, Mirza, DiPietro et al.2009, Лукас, Вайсман и др. 2010). Однако длительные воспалительные реакции в ранах связаны с нарушением заживления (Loots, Lamme et al. 1998, Eming, Martin et al. 2014). Наша лаборатория продемонстрировала, что макрофаги демонстрируют стойкий провоспалительный фенотип, экспрессирующий высокие уровни провоспалительных молекул, таких как бета-интерлейкин-1 (IL-1β), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и протеазная матриксная металлопротеаза-9. MMP-9) при нарушениях заживления, связанных с диабетом (Mirza, Fang et al.2013, Мирза, Фанг и др. 2014, Мирза, Фанг и др. 2015). Этот провоспалительный фенотип может быть вызван гипергликемией, которая, как сообщается, усиливает окислительный и воспалительный стресс за счет продукции активных форм кислорода (АФК) и TNF-α (Mohanty, Hamouda et al. 2000, Aljada, Friedman et al. 2006). ).

Поскольку макрофаги являются основными производителями провоспалительных цитокинов в ранах (Mirza, Fang et al. 2015), недавние исследования заживления ран были сосредоточены на изучении дисфункции макрофагов в хронических ранах у людей и мышей с диабетом.Известно, что классически активированные или M1-подобные макрофаги убивают микроорганизмы и продуцируют провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, TNF-α и интерлейкин 6 (IL-6) (Novak and Koh 2013). Напротив, альтернативно активированные или M2-подобные макрофаги продуцируют противовоспалительные факторы, такие как IL-10, факторы, способствующие заживлению, такие как инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β), и способствуют регенеративным действиям раны (Novak and Koh 2013). Таким образом, переход макрофагов от провоспалительного М1-подобного фенотипа к альтернативному М2-подобному фенотипу был предложен как предпосылка для переключения с воспаления на пролиферацию в заживающей ране (Koh and DiPietro 2011).

Первоначальные исследования сравнивали противовоспалительные свойства диабетических препаратов путем измерения их влияния на маркер системного воспаления С-реактивный белок (СРБ) или высокочувствительный СРБ (вч-СРБ) (Kahn, Haffner et al. 2010). Оба измеряют СРБ, но в разных диапазонах (СРБ: 0–10 мг/дл и вч-СРБ: < 3 мг/л). СРБ является острофазовым реагентом, который преимущественно синтезируется в печени макрофагами и жировыми клетками при стимуляции провоспалительными цитокинами, такими как TNF-α и IL-6.Кроме того, в крупных клинических испытаниях было показано, что СРБ предоставляет прогностическую информацию о состоянии диабетогенеза и метаболическом синдроме (Pradhan, Manson et al., 2001). В случае многонационального клинического исследования «Прогрессирование исхода диабета» (ADOPT), в котором 904 пациента с диабетом 2 типа, ранее не получавших лекарств, лечили в среднем 4,0 года розиглитазоном (тиазолидиндион), глибуридом (производное сульфонилмочевины) или метформина, анализ подмножества пациентов с измерениями СРБ показал, что снижение СРБ было наибольшим в группе розиглитазона на 47.6% по отношению к глибуриду и на 30,5% по отношению к метформину (Kahn, Haffner et al. 2010).

Многие диабетические препараты продемонстрировали противовоспалительные свойства независимо от их известных продаваемых инсулинотропных эффектов. Поскольку повышенное воспалительное состояние связано с нарушением заживления, а диабетические препараты могут обладать противовоспалительными свойствами, представляется разумным предположить, что диабетические препараты могут влиять на заживление ран. Целью данной статьи является критический обзор доступной литературы о влиянии часто назначаемых препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа на воспаление и заживление ран.Для каждого раздела лекарств мы фокусируемся на механизмах действия, данных клинических испытаний на людях, результатах исследований на животных, ограничениях исследования и проблемах безопасности. Чтобы определить соответствующие исследования, мы выполнили поиск литературы на PUBMED и Clinicaltrials.gov, используя общее название лекарств в этом исследовании и «заживление ран», «воспаление» или «диабет». Мы показываем, что исследование влияния лекарств от диабета на заживление ран может дать клиницистам возможность предложить пациентам с диабетом персонализированные методы лечения, которые одновременно лечат системное диабетическое состояние и нацелены на стойкие воспалительные состояния, связанные с хроническими ранами.

2. ИНСУЛИН

Снижение действия инсулина является признаком диабета. Системное лечение инсулином используется для контроля гликемии, и, по данным CDC, более 6 миллионов американцев используют инсулин для ежедневного лечения диабета (Centers for Disease Control and Prevention, 2014). Инсулин играет важную роль в метаболизме глюкозы, синтезе белка, а также в пролиферации и дифференцировке различных типов клеток, что позволяет предположить, что этот гормон способен влиять на различные процессы, связанные с заживлением ран (Apikoglu-Rabus, Izzettin et al.2010). Кроме того, было показано, что инсулин вызывает противовоспалительный эффект в моноцитах пациентов с ожирением за счет снижения передачи сигналов NFkβ и образования АФК (Dandona, Aljada et al., 2001).

Несмотря на то, что миллионы пациентов принимают инсулин, крупных проспективных или ретроспективных клинических исследований влияния системного лечения инсулином на заболеваемость или заживление диабетических хронических ран не проводилось. Однако несколько исследований, включая небольшие клинические испытания, показали, что местное применение инсулина улучшает заживление ран у больных диабетом людей и животных (Rezvani, Shabbak et al.2009, Апикоглу-Рабус, Иззеттин и др. 2010, Лима, Карицилли и др. 2012). В недавнем исследовании местное применение инсулинового крема 0,5 ЕД/100 г на хронических ранах у пациентов с диабетом 2 типа в рамках проспективного двойного слепого рандомизированного клинического исследования показало полное закрытие раны у 4 из 10 пациентов. на 8 недель по сравнению с отсутствием в группе плацебо из 12 пациентов (Lima, Caricilli et al., 2012). Кроме того, в пилотном испытании проверялся ангиогенный потенциал лечения инсулином у 8 пациентов с диабетом с полнослойными ранами путем местной обработки половины их ран 10 ЕД инсулина, а другую половину не лечили в течение 14 дней.Их результаты показали, что биопсии из половины, получавшей инсулин, показали большее количество новых сосудов (96 +/- 47) по сравнению с неинсулиновой стороной (32,88 +/- 45) (Martinez-Jimenez, Aguilar-Garcia et al. 2013). ). Кроме того, в амбулаторных клинических условиях местное применение 10 ЕД инсулина у пациентов без диабета с острыми (размозженными ранами, ожогами) и хроническими ранами (пролежни) приводило к более быстрому суточной скорости закрытия ран (46,09 мм2/день). по сравнению с пациентами, получавшими физиологический раствор (32,24 мм2/день).Однако, хотя время заживления (45 дней +/- 2 дня) не отличалось между двумя группами, размеры ран в группе лечения инсулином были больше в начале лечения (Rezvani, Shabbak et al., 2009).

В исследованиях на животных несколько исследователей использовали крыс с диабетом, которым вводили стрептозотоцин (СТЗ) (модель диабета 1 типа), для изучения влияния местного инсулина на заживление ран. Одно из этих исследований показало, что местное применение инсулина на ранах крыс с диабетом, которым вводили STZ, сокращало среднее время, необходимое для полной эпителизации, с 13 до 11 дней (Apikoglu-Rabus, Izzettin et al.2010). Более крупное исследование показало, что местное нанесение 0,5 ЕД/100 г инсулинового крема на раны диабетических крыс, которым вводили STZ, вызывало более быстрое заживление ран, что было связано с повышенной активацией путей AKT и ERK и повышением фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и экспрессия фактора стромальных клеток 1α (SDF1α) на ранах (Lima, Caricilli et al. 2012). Кроме того, они показали дозозависимый ответ: 0,5 ЕД инсулина приводили к закрытию раны примерно через 9 дней по сравнению с 11 днями для группы, получавшей 0.25 ЕД инсулина и 16 дней для контрольных групп 0,1 ЕД и безинсулинового крема.

Механически было показано, что инсулин увеличивает экспрессию VEGF в кератиноцитах в эксцизионных ранах мышей C57BL6 и ob/ob посредством усиления передачи сигналов AKT (Goren, Muller et al. 2009). Предыдущие исследования с использованием культивируемых кератиноцитов мышей с нокаутом рецептора инсулина показали, что отсутствие передачи сигналов инсулина вызывает аномальную дифференцировку, несмотря на усиление передачи сигналов IGF-1 (Wertheimer, Spravchikov et al. 2001).Кроме того, недавние исследования с использованием трансгенных мышей с индуцируемой Cre-LoxP делецией рецепторов инсулина и ИФР-1 на эндотелиальных клетках сосудов показали, что делеция рецепторов инсулина и ИФР-1 в эндотелиальных клетках мало влияла на количество дней до закрытия поверхностной раны. но что потеря передачи сигналов инсулина привела к значительному снижению васкуляризации раны и образованию грануляционной ткани, что подчеркивает необходимость передачи сигналов инсулина в этом аспекте заживления ран (Aghdam, Eming et al.2012).

На моделях мышей без диабета также было показано, что инсулин влияет на раннее накопление воспалительных клеток в ранах мышей. Сообщалось, что местное лечение 0,03 ЕД инсулина/20 мкл физиологического раствора увеличивает инфильтрацию макрофагов в первые 2 дня полнослойных кожных ран у недиабетических мышей C57BL/6J за счет увеличения экспрессии моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1), мощный хемотаксический фактор для макрофагов. Блокирование MCP-1 приводило к снижению инфильтрации макрофагов и нарушению заживления ран, несмотря на присутствие инсулина (Chen, Liu et al.2012).

Одним из ограничений местных исследований инсулина является использование цинка для кристаллизации инсулина. Цинк является важным минералом с противовоспалительными свойствами, который, как известно, способствует заживлению ран. В одном недавнем рандомизированном пилотном исследовании приняли участие 90 пациентов без диабета с различными внебольничными ранами для сравнения местного инсулина (содержащего цинк), водного раствора хлорида цинка и солевого контроля при заживлении открытых неосложненных ран. Их результаты показали, что раствор инсулина и цинка вызывал более быстрое заживление ран, чем группы, получавшие физиологический раствор.Тем не менее, группы, получавшие инсулин, по-видимому, давали лучший эффект по сравнению с группой, получавшей цинк, но этот эффект не был значительным из-за неоднородности типов и размеров ран (Attia, Belal et al. 2014).

Важно отметить, что эндогенная продукция человеческого инсулина бета-клетками поджелудочной железы включает проинсулин С-пептид, который секретируется в кровоток в эквимолярных концентрациях по отношению к обычному инсулину. Несмотря на предыдущие сообщения об отсутствии эффекта при диабетических ранах у мышей SKH-1, которым вводили STZ, с использованием 10 нМ C-пептида (Langer, Born et al.2002), недавнее исследование с использованием мышей C57BL6, которым вводили STZ, показало, что введение 35 пмоль/кг в минуту дозы С-пептида, доставляемой миниосмотическими насосами в физиологическом растворе в течение 2 недель, способно вызвать 95% закрытие раны на 30% быстрее. (10 дней по сравнению с 14 днями), чем у нелеченых мышей с диабетом в контрольной группе, которым была проведена ложная помпа (Lim, Bhatt et al. 2015). Если будущие исследования подтвердят эти выводы, диабетические препараты, стимулирующие секрецию инсулина, могут опосредовать синергетический эффект заживления ран за счет увеличения секреции с-пептида, чего не могут предложить экзогенные инъекции инсулина.

Учитывая, что большинству пациентов с диабетом в конечном итоге будет назначено лечение инсулином, необходимо провести дальнейшие исследования влияния инсулина на заживление ран. Кроме того, несмотря на то, что в литературе есть некоторые доказательства того, что местный инсулин может способствовать заживлению ран, все еще необходимо крупное многоцентровое клиническое исследование, чтобы продемонстрировать эффективность такого лечения у большого числа пациентов.

3. МЕТФОРМИН

Метформин, бигуанид, в настоящее время является препаратом первой линии для начального лечения диабета 2 типа и работает путем подавления продукции глюкозы печенью посредством активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (Hundal, Krssak et др.2000). Несмотря на то, что это одно из старейших лекарств, назначаемых пациентам с диабетом 2 типа, мало исследований изучали его влияние на заживление ран.

К сожалению, обзор литературы не выявил исследований влияния метформина на заживление ран у больных сахарным диабетом. Тем не менее, некоторые клинические исследования показывают, что пероральный прием метформина может вызывать умеренное уменьшение системного воспаления. Последующее амбулаторное клиническое исследование 110 пациентов с диабетом 2 типа, принимавших только метформин или глибурид сульфонилмочевины в течение 4 лет, показало, что принимавшие метформин имели более низкие уровни воспалительного маркера СРБ (5.56 ± 1,5 мг/л), чем у пациентов, принимавших глибурид (8,3 ± 1,4 мг/л) (Akbar 2003). Также было показано, что метформин снижает провоспалительный фактор ингибитора миграции макрофагов цитокинов (MIF) в плазме и моноцитах у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами, не получавшими лечения (Dandona, Aljada et al., 2004). Кроме того, метаанализ 33 исследований на людях, посвященный влиянию метформина на уровни СРБ у пациентов с диабетом 2 типа, показал снижение уровней СРБ в сыворотке (Shi, Tan et al.2014).

В лабораторных экспериментах обработка метформином изолированных моноцитов человека, стимулированных липополисахаридом (ЛПС), показала, что препарат ингибирует выработку TNF-α посредством ингибирования пути внеклеточной протеинкиназы, регулируемой сигналом (ERK) (Arai, Uchiba et al. 2010). ). Другое исследование показало, что макрофаги RAW276.4, стимулированные ЛПС и обработанные метформином в различных концентрациях (1–10 мМ), демонстрировали снижение продукции TNF-α, IL-6 и IFN-γ дозозависимым образом (Nath, Khan et al. др.2009). Кроме того, исследования, связанные с диабетической нефропатией, показали, что метформин снижает образование активных форм кислорода (АФК) посредством подавления экспрессии RAGE на клетках проксимальных канальцев почек человека in vitro (Ishibashi, Matsui et al., 2012). Наконец, было показано, что активация AMPK (известный эффект метформина) вызывает противовоспалительные свойства посредством подавления передачи сигналов NF-kβ (Salminen, Hyttinen et al. 2011).

Несмотря на способность метформина уменьшать воспаление, имеется мало информации о способности метформина влиять на заживление ран.Однако группа биоинженеров недавно продемонстрировала, что биоразлагаемые нановолокнистые мембраны с лекарственным покрытием, предназначенные для устойчивого высвобождения метформина, ускоряют эпителизацию в ранах крыс с диабетом, которым вводили STZ. В частности, мембрана, выделяющая метформин, индуцировала закрытие раны на 85% против 67% к 7-му дню и закрытие 97% против 85% к 14-му дню по сравнению с ранами, обработанными мембраной без выделения (Lee, Hsieh et al. 2014). Кроме того, в настоящее время проводится большое клиническое исследование фазы II, изучающее, может ли пероральный метформин (1000 мг три раза в день) способствовать заживлению ран у обожженных детей, результаты которого ожидаются в 2017 году.Клиницисты предполагают, что по сравнению с плацебо в виде сахарных таблеток метформин обеспечивает большую анаболическую активность, что приводит к улучшению заживления ран обожженных тканей у детей (Herndon 2015).

4. СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

Препараты сульфонилмочевины, такие как глибурид (глибенкламид) и глимепирид, являются одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения диабета 2 типа. Препараты сульфонилмочевины действуют путем связывания с рецептором на АТФ-зависимом калиевом канале в бета-клетках поджелудочной железы.Связывание ингибирует калиевые каналы, что изменяет потенциал покоя бета-клеток, обеспечивая более высокую чувствительность к глюкозе, что вызывает большую секрецию инсулина (Бресслер и Джонсон, 1997).

Опять же, хотя не было найдено исследований влияния сульфонилмочевины на заживление ран у пациентов с диабетом, в нескольких исследованиях изучалось влияние на воспаление. Чтобы исследовать потенциальное влияние различных препаратов сульфонилмочевины на воспаление, небольшое количество пациентов с диабетом 2 типа были переведены с глибурида на глимепирид в течение 28 недель и титровались до 6 мг/день.Переключение было связано с повышением уровня адипонектина и снижением уровней TNF-α, IL-6 и hs-CRP в плазме по сравнению с пациентами, получавшими лечение глибуридом или инсулином (Koshiba, Nomura et al., 2006). Другое исследование пациентов с диабетом 2-го типа, ранее не получавших лечения, по сравнению с монотерапией глибуридом и метформином, титрованным для гликемического контроля до доз до 20 мг/день для глибурида или 2550 мг/день для метформина, показало, что только глибурид способен вызывать снижение уровня СРБ в течение 3-месячный период времени (Путц, Голднер и др.2004). Вместе эти исследования указывают на системный противовоспалительный потенциал сульфонилмочевины у пациентов с диабетом.

Было показано, что один из производных сульфонилмочевины, глибурид, подавляет воспаление и способствует заживлению ран благодаря своей способности ингибировать инфламмасому nod-подобного рецепторного белка (NLRP)-3. Предыдущие исследования показали, что сульфонильная и бензамидогруппы в химической структуре глибурида обеспечивают его специфическую ингибирующую активность (NLRP)-3 в отношении воспалений, которой не обладают другие сульфонилмочевины (Lamkanfi, Mueller et al.2009). Воздействие на инфламмасому (NLRP)-3 может быть особенно полезным для уменьшения воспаления при диабете, поскольку было показано, что ее активация при хронических гипергликемических состояниях инициирует внутриклеточный воспалительный каскад, который способствует стойкому провоспалительному состоянию (Zhou, Tardivel et al. 2010). . Кроме того, метаболический синдром, опосредованный диабетом, индуцирует накопление активаторов липидов, которые облегчают сборку инфламмасомы (NLRP)-3, что приводит к активации каспазы-1 и увеличению секреции IL-1β и IL-18, которые являются провоспалительными факторами. усугубляют системное воспаление и резистентность к инсулину (Bitto, Altavilla et al.2013).

Поскольку ИЛ-1β преимущественно продуцируется моноцитами и макрофагами (Mirza, Fang et al. 2015), использование ингибитора воспаления для снижения экспрессии ИЛ-1β может быть привлекательной противовоспалительной стратегией, поскольку эти воспалительные клетки являются ключевыми регуляторами процесс заживления ран (Koh and DiPietro 2011). Примечательно, что лечение эксцизионных ран у мышей с диабетом db/db местным глибуридом ускоряет эпителизацию и увеличивает образование грануляционной ткани. Кроме того, лечение глибуридом снижало уровни провоспалительных IL-1β и IL-18 в гомогенатах ран и снижало экспрессию мРНК в макрофагах, выделенных из ран.Лечение глибуридом также индуцировало одновременное увеличение экспрессии способствующих заживлению факторов роста IGF-1, TGF-β и IL-10 (Mirza, Fang et al., 2014). Отдельные подтверждающие исследования с использованием местного лечения послеоперационных ран у мышей db/db с диабетом с помощью ингибитора I-κB-киназы-β, BAY 11-7082, который также ингибирует инфламмасому (NLRP)-3, показали улучшение заживления ран и усиление ангиогенеза при активация VEGF и SDF-1α (Bitto, Altavilla et al., 2013).

В совокупности эти исследования показывают перспективность использования глибурида в качестве местного средства для ингибирования воспалительных процессов и ускорения заживления хронических ран у пациентов с диабетом.Ограничение использования глибурида областью раны также снижает риск побочных эффектов, таких как гипогликемия, о которых обычно сообщается при системном применении (Shorr, Ray et al., 1996). Будущие исследования, проверяющие его эффективность для уменьшения воспаления и ускорения закрытия ран в клинических испытаниях, кажутся оправданными. Кроме того, исследования заживления ран, сравнивающие глибурид с сульфонилмочевиной нового поколения, могут выявить других кандидатов для терапевтического применения.

5. ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ

Тиазолидиндионы (TZD) улучшают резистентность к инсулину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем нацеливания на гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ), который, как считается, повышает чувствительность к инсулину за счет удержания жирных кислот в жировая ткань и регуляция секретируемых адипоцитами гормонов, влияющих на гомеостаз глюкозы (Rangwala and Lazar 2004).Ранние исследования, оценивающие противовоспалительные свойства росиглитазона, показали его способность снижать MCP-1 и CRP в плазме и активность связывания NFkβ в экстракте мононуклеарных клеток в группе пациентов без диабета и диабета с ожирением, получавших лечение в течение 6 недель (Mohanty, Aljada et al. др. 2004).

Одноцентровое рандомизированное открытое исследование пациентов с диабетом 2 типа показало, что 12-недельное лечение розиглитазоном приводит к большему снижению биомаркеров воспаления по сравнению с лечением метформином/глибуридом, включая большее снижение вч-СРБ (58% по сравнению снезначительное снижение на 26% в группе метформина/глибурида) (Gupta, Teoh et al. 2012). Когда исследования проводились на макрофагах человека, выделенных из крови, было показано, что опосредованная TZD активация PPAR-γ ингибирует экспрессию провоспалительных генов TNF-α, IL-6 и IL-1β, что указывает на его роль в качестве негативного регулятора макрофагов. активации (Jiang, Ting et al. 1998). Однако исследования in vitro, которые блокировали всю активность PPAR, показали, что препараты TZD могут вызывать противовоспалительные и проангиогенные эффекты независимо от PPAR (Schiefelbein, Seitz et al.2008).

Другой часто назначаемый TZD, пиоглитазон, в проспективном клиническом исследовании с участием 50 пациентов с диабетом 2 типа показал снижение воспалительных цитокинов и увеличение проангиогенных факторов в плазме (Vijay, Mishra et al. 2009). В частности, у 20 пациентов, принимавших 45 мг пиоглитазона ежедневно в течение 16 недель, наблюдалось снижение TNF-α, CRP и белков липидного профиля (из-за его частичной активности PPAR-α) с увеличением VEGF, IL-8 и ангиогенина по сравнению с 10 пациентами из контрольной группы, получавшими производные сульфонилмочевины или другие средства, стимулирующие секрецию инсулина.Еще у 20 пациентов, принимавших 4 мг розиглитазона, наблюдались аналогичные, но менее выраженные эффекты, чем у пациентов, принимавших пиоглитазон, за исключением отсутствия изменений TNF-α или профиля липидов. В целом, недавний метаанализ 27 рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалась терапия пиоглитазоном и розиглитазоном на уровни циркулирующих маркеров воспаления у пациентов с диабетом 2 типа, показал, что оба препарата снижали уровни hs-CRP и MCP-1 с ограниченным влиянием на IL-6. и MMP-9 (Чен, Ян и др., 2015).

В недавних исследованиях сообщалось, что местное лечение ран у мышей с диабетом db/db розиглитазоном улучшало заживление ран, индуцируя переключение провоспалительных макрофагов на фенотип, способствующий заживлению (Mirza, Fang et al.2015). Они также обнаружили, что в ранах пациентов с диабетом у мышей и людей наблюдалась нарушенная активность PPAR-γ из-за устойчивой экспрессии IL-1β, которая поддерживала в ранах персистирующее воспалительное состояние. Сообщалось, что механически PPAR-γ контролирует воспалительную реакцию путем ингибирования сигнальных путей AP-1, NF-κβ или STAT-3 в макрофагах (Chinetti, Fruchart et al. 2003) и, вероятно, других клетках. Кроме того, недавнее исследование показало, что макрофаги с дефицитом PPARγ у мышей с нокаутом PPARγ демонстрируют нарушение заживления кожных ран с высокой экспрессией TNF-α и снижением отложения коллагена, ангиогенеза и образования грануляций (Chen, Shi et al.2015). Они также обнаружили, что лечение розиглитазоном ран у мышей дикого типа приводило к ускоренному заживлению ран и снижению уровней TNF-α по сравнению с ранами контрольных животных, получавших носитель, но розиглитазон не вызывал этих изменений у мышей с нокаутом PPARγ. В случае пиоглитазона исследование показало его способность ингибировать матриксную металлопротеиназу-9 (ММР-9), которая является мощной протеазой, которая, как было показано, связана с нарушением заживления при диабете. Используя модель клеток HaCaT in vitro, обработка конечным продуктом усиленного гликирования (AGE) индуцировала высокие уровни протеазы MMP-9, которая ингибировалась пиоглитазоном дозозависимым образом (Zhang, Huang et al.2014).

Сегодня пиоглитазон и розиглитазон являются единственными TZD, оставшимися на рынке после того, как другие препараты TZD были отозваны из соображений безопасности. Тем не менее, оба препарата связаны с повышенной частотой сердечной недостаточности, увеличением веса, периферическим отеком и, в последнее время, переломами костей (Dormandy, Charbonnel et al. 2005, Colhoun, Livingstone et al. 2012). Таким образом, препараты TZD могут представлять собой вариант для ослабления воспаления и могут способствовать заживлению хронических ран.Кроме того, их недавняя доступность в качестве непатентованных лекарств значительно снижает их стоимость. Важно отметить, что местное лечение TZD может принести пользу при хронических ранах, избегая при этом рисков, связанных с системным введением.

6. ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ 4

Сообщается, что инкретиновые гормоны глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) составляют от 50% до 70% постпрандиальной секреции инсулина поджелудочной железой бета. клетки (Баджио и Друкер, 2007).Гормоны секретируются после еды из тонкой кишки, но их период полувыведения из кровотока составляет менее 2 минут из-за их быстрой деградации дипептидилпептидазой 4 (ДПП-4) (Ловшин и Друкер, 2009). Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4i) — это лекарства от диабета, которые действуют путем блокирования инактивации инкретиновых гормонов DPP-4, что обеспечивает длительную стимуляцию секреции инсулина поджелудочной железой и ингибирование высвобождения глюкагона глюкозозависимым образом (Koliaki and Doupis 2011, Shah , Кампфрат и др.2011). Поскольку рецепторы ДПП-4 и ГПП-1 широко экспрессируются в организме человека, включая моноциты/макрофаги; было высказано предположение, что терапия на основе инкретина может оказывать плейотропное действие, выходящее за рамки стимуляции островков поджелудочной железы (Koliaki and Doupis, 2011). Исследования на людях и мышах с диабетом показали, что DPP-4i улучшает постпрандиальную липемию, снижает маркеры воспаления, улучшает функцию эндотелия, снижает агрегацию тромбоцитов и не влияет на вес (Scheen 2015).

В исследованиях на людях проспективное рандомизированное исследование с участием 22 пациентов с диабетом 2 типа, получавших ситаглиптин или плацебо в течение 12 недель, привело к снижению уровней в плазме СРБ, ИЛ-6, свободных жирных кислот и экспрессии ФНО-α в мононуклеарных клетках, JNK-1, TLR-2 и TLR-4 указывают на противовоспалительный ответ (Makdissi, Ghanim et al.2012). Другое проспективное рандомизированное исследование, в котором сравнивали два препарата ДПП-4и, ситаглиптин и вилдаглиптин, у пациентов с диабетом 2 типа, неадекватно контролируемым метформином, показало, что в качестве дополнительной терапии препараты снижали провоспалительные цитокины плазмы ИЛ-6, ИЛ-18, и TNF-α (Rizzo, Barbieri et al. 2012).

Обзор литературы выявил только два исследования воздействия DPP-4i на заживление ран, одно на людях и одно на мышах. В первом исследовании открытое исследование показало, что у пациентов с диабетом, для которых вилдаглиптин был добавлен к их плану лечения диабета (+/- инсулин, метформин и/или сульфонилмочевина), через 12 недель улучшилось заживление язв стопы по сравнению с язвами стопы. от пациентов без вилдаглиптина.Биопсии пациентов, получавших вилдаглиптин, показали повышенное окрашивание HIF-1 α и VEGF, что свидетельствовало о проангиогенном вовлечении (Marfella, Sasso et al., 2012). Поскольку они также обнаружили снижение уровня нитротирозина и активности протеасом 20S в тканях пациентов, получавших лечение, исследователи предположили, что вилдаглиптин может работать, уменьшая окислительный стресс и предотвращая усиленную деградацию убиквитиновой протеосомной системы HIF-1α, приводящую к увеличению экспрессии VEGF.

Во втором исследовании линаглиптин улучшал заживление ран у мышей ob/ob с диабетом за счет усиления реэпителизации и дифференцировки миофибробластов по сравнению с мышами, не получавшими лечения.Лечение линаглиптином также вызывало увеличение экспрессии белков SDF-1α и MIP-2 (Schurmann, Linke et al., 2012). Неожиданно их исследования с использованием культивируемых кератиноцитов HaCaT показали, что DPP-4 не оказывает прямого влияния на пролиферацию кератиноцитов, поскольку линаглиптин не мог индуцировать усиление пролиферации в любой концентрации. Кроме того, добавление активного GLP-1 к кератиноцитам индуцировало снижение EGF-индуцированного фосфорилирования p42/44 MAPK, что свидетельствует о влиянии GLP-1 на регуляцию пролиферации кератиноцитов.

Важно отметить, что, хотя вилдаглиптин недоступен в США, поскольку он не получил одобрения FDA, в настоящее время предлагаются еще шесть препаратов DPP-4i. Что касается побочных эффектов, DPP-4i и агонисты рецепторов GLP-1 были связаны с панкреатитом и раком поджелудочной железы, хотя несколько исследований не показали повышенного риска, включая недавний метаанализ (Li, Shen et al. 2014). Кроме того, вилдаглиптин недавно был связан с кожными реакциями, хотя зарегистрированные случаи очень редки (всего 7 случаев), и большинство пациентов также принимали метформин (Bene, Jacobsoone et al.2015), что затрудняет однозначный вывод. Таким образом, поскольку это самый последний класс лекарств от диабета, демонстрирующий противовоспалительный потенциал, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли использовать DPP-4i для ускорения заживления ран.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В 2012 году 30% из 176 миллиардов долларов прямых медицинских расходов на лечение диабета в США было потрачено на покупку лекарств для лечения диабета и его осложнений (American Diabetes Association 2013). В то же время внедрение новых лекарств от диабета стоит миллиарды долларов и годы исследований.Таким образом, миллионы пациентов могли бы извлечь пользу из выявления благоприятных плейотропных эффектов доступных лекарств от диабета, которые могут облегчить осложнения, связанные с диабетом, включая плохое заживление ран. В то время как несколько факторов способствуют нарушению заживления ран у пациентов с диабетом, ослабление персистирующего воспаления, связанного с хроническими ранами, может быть целью, которую можно достичь с помощью существующих лекарств. Такая терапия может оказывать противовоспалительное действие, предотвращая остановку ран на стадии воспаления и способствуя прогрессированию незаживающих ран до эпителизации.

Недавние исследования инсулина, метформина, специфических производных сульфонилмочевины, тиазолидиндионов и ингибиторов ДПП-4 показали, что они обладают противовоспалительными свойствами. В настоящее время известно, что многие из этих препаратов подавляют провоспалительный фенотип макрофагов и повышают противовоспалительный и связанный с заживлением фенотип макрофагов, снижают уровни матриксных металлопротеиназ, увеличивают пролиферацию кератиноцитов и фибробластов, индуцируют образование новых сосудов из эндотелиальных клеток, и ускорить закрытие раны.Кроме того, многие из рассмотренных препаратов, по-видимому, обладают способностью стимулировать ангиогенез и образование грануляционной ткани, что необходимо для эффективного заживления ран.

Наш обзор клинических данных показывает, что тиазолидиндион розиглитазон приводит к самым низким уровням маркера воспаления СРБ, за которым следует глибурид сульфонилмочевины по сравнению с метформином. Тем не менее, еще неизвестно, приводят ли заявленные противовоспалительные результаты к улучшенному заживлению хронических ран.Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить потенциал различных лекарств от диабета, доступных в настоящее время на рынке, для улучшения заживления хронических ран. Учитывая, что миллионы пациентов принимают эти лекарства, будущие исследования в области заживления ран должны включать как клинические исследования (например, ретроспективные исследования, проспективные когортные исследования, а также клинические испытания), так и фундаментальные научные исследования с использованием моделей диабета на животных. Основное внимание следует уделить выяснению того, какие препараты наиболее полезны для пациентов с диабетом 2 типа, страдающих хроническими ранами.Кроме того, поскольку в клинической практике большинство пациентов с сахарным диабетом 2 типа одновременно принимают несколько противодиабетических препаратов, а исследований о влиянии сопутствующих диабетических препаратов на заживление ран не хватает, представляется необходимым провести исследования о влиянии комбинации нескольких противодиабетических препаратов. диабетические препараты на исцеление. Будущей целью должно стать создание рекомендаций в сотрудничестве с клиницистами по заживлению ран и врачами первичной медико-санитарной помощи для предоставления персонализированных методов лечения диабета, которые позволяют достичь целевых показателей гликемии, одновременно способствуя заживлению ран у пациентов с хроническими ранами.

Связанные с диабетическими препаратами механизмы действия, участвующие в заживлении ран

На рисунке показан сигнальный путь, на который могут воздействовать диабетические препараты на эпителиальные клетки (кератиноциты), эндотелиальные клетки сосудов, «классически активированные» M1-подобные макрофаги и «альтернативно активированные» М2-подобные макрофаги присутствуют в хронических ранах. Классически активированные M1-подобные макрофаги продуцируют продукты провоспалительных генов, которые поддерживают персистирующее воспалительное состояние ран.Альтернативно активированные М2-подобные макрофаги продуцируют больше генных продуктов, способствующих заживлению, которые позволяют ране разрешить воспалительное состояние и приступить к заживлению. Все рецепторы (инсулин R, PPARγ R и GLP-1 R) и клеточные мишени присутствуют в обоих типах макрофагов.

Таблица 1

Резюме сообщений об изменениях молекулярных путей и уровней цитокинов под действием противодиабетических препаратов при заживлении ран.

⬆ IL-8
⬆ Adiponectin
Медикаменты Сообщил Молекулярные Пути Затронутые Отмеченные эффекты на факторы роста и цитокины, участвующих в заживлении ран FDA Сообщил Клинические побочные эффекты
провоспалительных Pro-Healing
Insulin AKT

2 erk

⬆ MCP-1
⬇ ROS
⬆ VEGF
⬆ SDF1α
Metformin AMP-активированный белковый киназа (AMPK)
Erk
NFKβ
⬇ TNFα
⬇ 6
⬇ INF-γ
⬇ ROS-γ
⬇ ROS
⬇ MIF
молочный ацидоз (черный лейбл предупреждение)
8
8 Sulfonylureas (глибурид) ингибируют кивподобный рецептор NLRP-3
. IL-18
⬆ IGF-1
⬆ TGF-β
⬆ IL-10
Гипогликемия
TZD PPARγ Активация
MAP3kβ 980 K
⬇ TNFα
⬇ IL-6
⬇ Резидент
⬇ IL-1β
⬇ MCP-1
⬇ MMP-9
⬆ VEGF ⬆ VEGF Застойная сердечная недостаточность (предупреждение о черном ленте)
DPP-4 ингибиторы ингибирование протеаз DPP-4
Extend GLP-1 биодоступность
⬇ TNFα

2 ⬇ IL-6


⬇ IL-18
⬆ MIP-2
⬆ VEGF
⬆ SDF1α
Сердечная недостаточность (Саксаглиптин)

Основные моменты

  • Хронические раны у больных сахарным диабетом демонстрируют стойкое воспаление.

  • Диабет Препараты демонстрируют противовоспалительные свойства

  • Эти лекарства имеют недооцененный потенциал для продвижения заживления ран

  • Дальнейшие исследования, необходимые для направления лечения диабета у пациентов с хроническими ранами

    Источностью

    финансирование: Исследование, представленное в этой публикации, было поддержано премией Национального института здравоохранения RO1GM092850 (TJK). Содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

    Сноски

    Отказ от ответственности издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации. В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

    Ссылки

    • Агдам С.Ю., Эминг С.А., Вилленборг С., Нойхаус Б., Ниссен К.М., Партридж Л., Криг Т., Брюнинг Дж.К. Передача сигналов эндотелия сосудов инсулина/ИФР-1 контролирует васкуляризацию кожной раны. Biochem Biophys Res Commun. 2012;421(2):197–202. [PubMed] [Google Scholar]
    • Акбар Д.Х. Влияние метформина и сульфонилмочевины на уровень С-реактивного белка у хорошо контролируемых диабетиков 2 типа с метаболическим синдромом. Эндокринный. 2003;20(3):215–218. [PubMed] [Google Scholar]
    • Алджада А., Фридман Дж., Ганим Х., Моханти П., Хофмейер Д., Чаудхури А., Дандона П.Прием внутрь глюкозы индуцирует увеличение внутриядерного ядерного фактора kappaB, снижение уровня клеточного ингибитора kappaB и увеличение содержания матричной РНК фактора некроза опухоли альфа мононуклеарными клетками у здоровых людей. Метаболизм. 2006;55(9):1177–1185. [PubMed] [Google Scholar]
    • Американская диабетическая ассоциация. Экономические издержки диабета в США в 2012 г. Diabetes Care. 2013;36(4):1033–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Апикоглу-Рабус С., Иззеттин Ф.В., Туран П., Эркан Ф.Влияние местного инсулина на заживление кожных ран у крыс с острым диабетом или без него. Клин Эксп Дерматол. 2010;35(2):180–185. [PubMed] [Google Scholar]
    • Arai M, Uchiba M, Komura H, Mizuochi Y, Harada N, Okajima K. Метформин, противодиабетическое средство, подавляет выработку фактора некроза опухоли и тканевого фактора путем ингибирования фактора ранней реакции роста. 1 экспрессия в моноцитах человека in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334(1):206–213. [PubMed] [Google Scholar]
    • Аттиа Э.А., Белал Д.М., Эль Самахи М.Х., Эль Хамамси М.Х.Пилотное испытание с использованием обычного кристаллического инсулина для местного применения по сравнению с водным раствором цинка для заживления неосложненных кожных ран: влияние на качество жизни. Восстановление ран. 2014;22(1):52–57. [PubMed] [Google Scholar]
    • Baggio LL, Drucker DJ. Биология инкретинов: GLP-1 и GIP. Гастроэнтерология. 2007;132(6):2131–2157. [PubMed] [Google Scholar]
    • Bene J, Jacobsoone A, Coupe P, Auffret M, Babai S, Hillaire-Buys D, Jean-Pastor MJ, Vonarx M, Vermersch A, Tronquoy AF, Gautier S. Буллезный пемфигоид, вызванный вилдаглиптин: отчет о трех случаях.Фундам Клин Фармакол. 2015;29(1):112–114. [PubMed] [Google Scholar]
    • Битто А., Альтавилла Д., Пиццино Г., Иррера Н., Паллио Г., Колонна М.Р., Сквадрито Ф. Ингибирование активации воспалительных процессов улучшает нарушенный характер заживления у мышей с генетическим диабетом. Бр Дж. Фармакол. 2013;171(9):2300–2307. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Бресслер Р., Джонсон Д.Г. Фармакологическая регуляция уровня глюкозы в крови при инсулиннезависимом сахарном диабете. Arch Intern Med.1997;157(8):836–848. [PubMed] [Google Scholar]
    • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Национальный статистический отчет о диабете: оценки диабета и его бремени в Соединенных Штатах, 2014 г. Источник: 1 июля 2015 г., с http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf .
    • Chen H, Shi R, Luo B, Yang X, Qiu L, Xiong J, Jiang M, Liu Y, Zhang Z, Wu Y. Дефицит гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом макрофагов, задерживает заживление кожных ран из-за нарушения клиренса апоптотических клеток в мышей.Клеточная смерть Дис. 2015;6:e1597. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Chen R, Yan J, Liu P, Wang Z. Влияние терапии тиазолидиндионом на воспалительные маркеры диабета 2 типа: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. ПЛОС Один. 2015;10(4):e0123703. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Chen X, Liu Y, Zhang X. Местное применение инсулина улучшает заживление, регулируя воспалительную реакцию раны. Восстановление ран. 2012;20(3):425–434. [PubMed] [Google Scholar]
    • Chinetti G, Fruchart JC, Staels B.Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: новые мишени для фармакологической модуляции экспрессии и функции генов макрофагов. Карр Опин Липидол. 2003;14(5):459–468. [PubMed] [Google Scholar]
    • Colhoun HM, Livingstone SJ, Looker HC, Morris AD, Wild SH, Lindsay RS, Reed C, Donnan PT, Guthrie B, Leese GP, McKnight J, Pearson DW, Pearson E, Petrie JR , Philip S, Sattar N, Sullivan FM, McKeigue P, G. Шотландская сеть исследований диабета Эпидемиология Риск перелома бедра в больнице при использовании розиглитазона и пиоглитазона по сравнению с другими препаратами, снижающими уровень глюкозы.Диабетология. 2012;55(11):2929–2937. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Dandona P, Aljada A, Ghanim H, Mohanty P, Tripathy C, Hofmeyer D, Chaudhuri A. Повышенная концентрация в плазме фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (MIF) и мРНК MIF у мононуклеарных клеток при ожирении и угнетающее действие метформина. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):5043–5047. [PubMed] [Google Scholar]
    • Дандона П., Алджада А., Моханти П., Ганим Х., Хамуда В., Ассиан Э., Ахмад С. Инсулин ингибирует внутриядерный ядерный фактор каппаВ и стимулирует IкаппаВ в мононуклеарных клетках у людей с ожирением: доказательства антигена -воспалительный эффект?» J Clin Endocrinol Metab.2001;86(7):3257–3265. [PubMed] [Google Scholar]
    • Дорманди Дж. А., Шарбоннель Б., Экланд Д. Д., Эрдманн Э., Масси-Бенедетти М., Мулес И. К., Скин А. М., Тан М. Х., Лефевр П. Дж., Мюррей Г. Д., Стандл Э., Уилкокс Р. Г., Вильхельмсен Л., Беттеридж Дж., Биркеланд К., Голай А., Хайне Р.Дж., Кораньи Л., Лааксо М., Мокан М., Норкус А., Пирагс В., Подар Т., Шин А., Шербаум В., Шернтанер Г., Шмитц О., Скрха Дж., Смит Ю., Татон Дж. , P. R. Исследователи Вторичная профилактика макрососудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа в исследовании PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular Events): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 2005;366(9493):1279–1289. [PubMed] [Google Scholar]
    • Eming SA, Martin P, Tomic-Canic M. Восстановление и регенерация ран: механизмы, передача сигналов и перевод. Sci Transl Med. 2014;6(265):265ср266. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Faglia E, Favales F, Morabito A. Новое изъязвление, новая большая ампутация и показатели выживаемости у пациентов с диабетом, госпитализированных по поводу язв стопы с 1990 по 1993 год: 6,5-летнее наблюдение -вверх. Уход за диабетом. 2001;24(1):78–83. [PubMed] [Google Scholar]
    • Фаланга В.Заживление ран и их нарушение при диабетической стопе. Ланцет. 2005;366(9498):1736–1743. [PubMed] [Google Scholar]
    • Goren I, Muller E, Schiefelbein D, Gutwein P, Seitz O, Pfeilschifter J, Frank S. Akt1 контролирует управляемый инсулином биосинтез VEGF из кератиноцитов: значение для нормального и поврежденного диабетом восстановления кожи у мышей. Джей Инвест Дерматол. 2009;129(3):752–764. [PubMed] [Google Scholar]
    • Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D, Williams DE, Geiss L. Изменения осложнений, связанных с диабетом, в Соединенных Штатах, 1990–2010 гг.N Engl J Med. 2014;370(16):1514–1523. [PubMed] [Google Scholar]
    • Гупта М., Теох Х., Каджил М., Цигулис М., Куан А., Брага М.Ф., Верма С. Влияние розиглитазона на воспалительные биомаркеры и адипокины у пациентов с диабетом и гипертонией. Опыт Клин Кардиол. 2012;17(4):191–196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Херндон Д., Техасский университет Механизмы улучшенного заживления ран и синтеза белка инсулина и метформина. 2015 Получено 20 апреля 2015 г. с http://clinicaltrials.gov/show/{«type»:»клиническое испытание»,»attrs»:{«text»:»NCT01666665″,»term_id»:»NCT01666665″}}NCT01666665.
    • Хундал Р.С., Крсак М., Дюфур С., Лоран Д., Лебон В., Чандрамули В., Инзукки С.Э., Шуманн В.К., Петерсен К.Ф., Ландау Б.Р., Шульман Г.И. Механизм, с помощью которого метформин снижает продукцию глюкозы при диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2000;49(12):2063–2069. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Ishibashi Y, Matsui T, Takeuchi M, Yamagishi S. Метформин ингибирует повреждение клеток почечных канальцев, вызванное конечными продуктами гликирования (AGEs), путем подавления образования активных форм кислорода за счет уменьшения рецептора. для выражения AGEs (RAGE).Горм Метаб Рез. 2012;44(12):891–895. [PubMed] [Google Scholar]
    • Jiang C, Ting AT, Seed B. Агонисты PPAR-гамма ингибируют продукцию воспалительных цитокинов моноцитами. Природа. 1998;391(6662):82–86. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кан С.Э., Хаффнер С.М., Виберти Г., Герман В.Х., Лачин Дж.М., Кравиц Б.Г., Ю Д., Пол Г., Холман Р.Р., Зинман Б., Г. Исход диабета Прогрессирование Испытательное исследование Розиглитазон снижает C- реактивный белок в большей степени по сравнению с глибуридом и метформином в течение 4 лет, несмотря на большее увеличение веса: наблюдения из исследования прогрессирования исхода диабета (ADOPT) Diabetes Care.2010;33(1):177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Koh TJ, DiPietro LA. Воспаление и заживление ран: роль макрофагов. Эксперт Rev Mol Med. 2011;13:e23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Koliaki C, Doupis J. Терапия на основе инкретинов: мощное и многообещающее оружие в лечении сахарного диабета 2 типа. Диабет Тер. 2011;2(2):101–121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Koshiba K, Nomura M, Nakaya Y, Ito S.Эффективность глимепирида при резистентности к инсулину, адипоцитокинах и атеросклерозе. Джей Мед Инвест. 2006; 53(1–2):87–94. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ламканфи М., Мюллер Дж. Л., Витари А. С., Мисаги С., Федорова А., Дешайес К., Ли В. П., Хоффман Х. М., Диксит В. М. Глибурид ингибирует инфламмасому криопирин/Nalp3. Джей Селл Биол. 2009;187(1):61–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Лангер С., Борн Ф., Брайденбах А., Шнайдер А., Уль Э., Мессмер К. Влияние С-пептида на заживление ран и микроциркуляцию у мышей с диабетом.Евр J Med Res. 2002;7(11):502–508. [PubMed] [Google Scholar]
    • Lee CH, Hsieh MJ, Chang SH, Lin YH, Liu SJ, Lin TY, Hung KC, Pang JH, Juang JH. Улучшение заживления диабетических ран с использованием биоразлагаемых нановолокнистых мембран, выделяющих метформин: in vitro и in vivo. Интерфейсы приложений ACS. 2014;6(6):3979–3986. [PubMed] [Google Scholar]
    • Лейбович С.Дж., Росс Р. Роль макрофагов в заживлении ран. Исследование с гидрокортизоном и антимакрофагальной сывороткой. Ам Джей Патол. 1975; 78 (1): 71–100.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Li L, Shen J, Bala MM, Busse JW, Ebrahim S, Vandvik PO, Rios LP, Malaga G, Wong E, Sohani Z, Guyatt GH, Sun X. Лечение инкретином и риск панкреатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ рандомизированных и нерандомизированных исследований. БМЖ. 2014;348:g2366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Lim YC, Bhatt MP, Kwon MH, Park D, Na S, Kim YM, Ha KS. Проинсулин С-пептид предотвращает нарушение заживления ран, активируя ангиогенез при диабете.Джей Инвест Дерматол. 2015;135(1):269–278. [PubMed] [Google Scholar]
    • Лима М. Х., Карицилли А. М., де Абреу Л. Л., Араужо Э. П., Пелегринелли Ф. Ф., Тироне А. С., Цукумо Д. М., Пессоа А. Ф., Дос Сантос М. Ф., де Мораес М. А., Карвальейра Д. Б., Веллозо Л. А., Саад М. Ю. . Местный инсулин ускоряет заживление ран при диабете за счет усиления путей AKT и ERK: двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. ПЛОС Один. 2012;7(5):e36974. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Loots MA, Lamme EN, Zeegelaar J, Mekkes JR, Bos JD, Middelkoop E.Различия в клеточном инфильтрате и внеклеточном матриксе хронических диабетических и венозных язв по сравнению с острыми ранами. Джей Инвест Дерматол. 1998;111(5):850–857. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ловшин Ю.А., Друкер Д.Дж. Инкретиновая терапия сахарного диабета 2 типа. Нат Рев Эндокринол. 2009;5(5):262–269. [PubMed] [Google Scholar]
    • Лукас Т., Вайсман А., Ранджан Р., Роуз Дж., Криг Т., Мюллер В., Роерс А., Эминг С.А. Различная роль макрофагов в различных фазах восстановления кожи. Дж Иммунол.2010;184(7):3964–3977. [PubMed] [Google Scholar]
    • Макдисси А., Ганим Х., Вора М., Грин К., Абуайшех С., Чаудхури А., Дхиндса С., Дандона П. Ситаглиптин оказывает противовоспалительное действие. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3333–3341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Marfella R, Sasso FC, Rizzo MR, Paolisso P, Barbieri M, Padovano V, Carbonara O, Gualdiero P, Petronella P, Ferraraccio F, Petrella A, Canonico R, Кампитьелло Ф., Корте А Делла, Паолиссо Г., Канонико С.Ингибирование дипептидилпептидазы 4 может способствовать заживлению хронических язв стопы у пациентов с диабетом 2 типа. Exp Диабет Res. 2012;2012:892706. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Martin P, Leibovich SJ. Воспалительные клетки во время заживления ран: хорошие, плохие и уродливые. Тенденции клеточной биологии. 2005;15(11):599–607. [PubMed] [Google Scholar]
    • Martinez-Jimenez MA, Aguilar-Garcia J, Valdes-Rodriguez R, Metlich-Medlich MA, Dietsch LJ, Gaitan-Gaona FI, Kolosovas-Machuca ES, Gonzalez FJ, Sanchez-Aguilar JM.Местное применение инсулина при ранах у больных сахарным диабетом: повышенная температура, фиброз и ангиогенез. Plast Reconstr Surg. 2013;132(6):1015e–1019e. [PubMed] [Google Scholar]
    • Mirza R, DiPietro LA, Koh TJ. Селективная и специфическая абляция макрофагов вредна для заживления ран у мышей. Ам Джей Патол. 2009;175(6):2454–2462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Mirza RE, Fang MM, Ennis WJ, Koh TJ. Блокирование интерлейкина-1бета вызывает фенотип раневых макрофагов, связанный с заживлением, и улучшает заживление при диабете 2 типа.Сахарный диабет. 2013;62(7):2579–2587. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Mirza RE, Fang MM, Novak ML, Urao N, Sui A, Ennis WJ, Koh TJ. Макрофаг PPAR-гамма и нарушение заживления ран при диабете 2 типа. J Pathol 2015 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Mirza RE, Fang MM, Weinheimer-Haus EM, Ennis WJ, Koh TJ. Устойчивая воспалительная активность в макрофагах ухудшает заживление ран у людей и мышей с диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2014;63(3):1103–1114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Моханти П., Альджада А., Ганим Х., Хофмейер Д., Трипати Д., Сайед Т., Аль-Хаддад В., Дхиндса С., Дандона П.Доказательства сильного противовоспалительного действия розиглитазона. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2728–2735. [PubMed] [Google Scholar]
    • Моханти П., Хамуда В., Гарг Р., Алджада А., Ганим Х., Дандона П. Глюкоза стимулирует выработку активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2970–2973. [PubMed] [Google Scholar]
    • Nath N, Khan M, Paintlia MK, Singh I, Hoda MN, Giri S. Метформин ослаблял аутоиммунное заболевание центральной нервной системы в животных моделях рассеянного склероза.Дж Иммунол. 2009;182(12):8005–8014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Novak ML, Koh TJ. Фенотипические переходы макрофагов управляют восстановлением тканей. Ам Джей Патол. 2013;183(5):1352–1363. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. С-реактивный белок, интерлейкин 6 и риск развития сахарного диабета 2 типа. ДЖАМА. 2001;286(3):327–334. [PubMed] [Google Scholar]
    • Putz DM, Goldner WS, Bar RS, Haynes WG, Sivitz WI.Адипонектин и С-реактивный белок при ожирении, сахарном диабете 2 типа и монолекарственной терапии. Метаболизм. 2004;53(11):1454–1461. [PubMed] [Google Scholar]
    • Рангвала С.М., Лазар М.А. Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, при диабете и метаболизме. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(6):331–336. [PubMed] [Google Scholar]
    • Reiber GE, Raugi GJ. Профилактика язв стопы и ампутаций при диабете. Ланцет. 2005;366(9498):1676–1677. [PubMed] [Google Scholar]
    • Reiber GE, Vileikyte L, Boyko EJ, del Aguila M, Smith DG, Lavery LA, Boulton AJ.Причины возникновения язв нижних конечностей у пациентов с диабетом в двух условиях. Уход за диабетом. 1999;22(1):157–162. [PubMed] [Google Scholar]
    • Резвани О., Шаббак Э., Аслани А., Бидар Р., Джафари М., Сафарнежад С. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по определению влияния местного инсулина на заживление ран. Лечение стомы раны. 2009;55(8):22–28. [PubMed] [Google Scholar]
    • Риццо М.Р., Барбьери М., Марфелла Р., Паолиссо Г. Уменьшение окислительного стресса и воспаления путем притупления ежедневных острых колебаний уровня глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа: роль ингибирования дипептидилпептидазы-IV.Уход за диабетом. 2012;35(10):2076–2082. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Salminen A, Hyttinen JM, Kaarniranta K. AMP-активированная протеинкиназа ингибирует передачу сигналов NF-kappaB и воспаление: влияние на продолжительность жизни и здоровье. J Mol Med (Берл) 2011;89(7):667–676. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Scheen AJ. Обзор глиптинов за 2014 год. Экспертное мнение Фармаколог. 2015;16(1):43–62. [PubMed] [Google Scholar]
    • Шифельбейн Д., Зейтц О., Горен И., Диссманн Дж. П., Шмидт Х., Бахманн М., Садер Р., Гайслингер Г., Пфайльшифтер Дж., Франк С.Биосинтез сосудистого эндотелиального фактора роста, полученный из кератиноцитов, представляет собой плейотропный побочный эффект троглитазона, активируемого пролифератором пероксисом, агониста гамма-рецепторов, но не розиглитазона, и включает активацию митоген-активируемой протеинкиназы p38: последствия для восстановления кожи при диабете. Мол Фармакол. 2008;74(4):952–963. [PubMed] [Google Scholar]
    • Schurmann C, Linke A, Engelmann-Pilger K, Steinmetz C, Mark M, Pfeilschifter J, Klein T, Frank S. Ингибитор дипептидилпептидазы-4 линаглиптин ослабляет воспаление и ускоряет эпителизацию в ранах диабетические мыши ob/ob.J Pharmacol Exp Ther. 2012;342(1):71–80. [PubMed] [Google Scholar]
    • Shah Z, Kampfrath T, Deiuliis JA, Zhong J, Pineda C, Ying Z, Xu X, Lu B, Moffatt-Bruce S, Durairaj R, Sun Q, Mihai G, Maiseyeu A, Раджагопалан С. Длительное ингибирование дипептидилпептидазы 4 снижает атеросклероз и воспаление за счет воздействия на рекрутирование моноцитов и хемотаксис. Тираж. 2011;124(21):2338–2349. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Ши Л., Тан Г.С., Чжан К. Связь уровня СРБ в сыворотке с эффективностью метформина при лечении сахарного диабета 2 типа: метаанализ.J Clin Lab Anal 2014 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Индивидуальные препараты сульфонилмочевины и серьезная гипогликемия у пожилых людей. J Am Geriatr Soc. 1996;44(7):751–755. [PubMed] [Google Scholar]
    • Виджай С.К., Мишра М., Кумар Х., Трипати К. Влияние пиоглитазона и розиглитазона на медиаторы эндотелиальной дисфункции, маркеры ангиогенеза и воспалительные цитокины при диабете 2 типа. Акта Диабетол. 2009;46(1):27–33. [PubMed] [Google Scholar]
    • Вертхаймер Э., Справчиков Н., Требич М., Гартсбейн М., Акчили Д., Авиноа И., Нофех-Моисей С., Сизяков Г., Тенненбаум Т.Регуляция пролиферации и дифференцировки кожи у мышей с нулевой ИР: последствия для кожных осложнений диабета. Эндокринология. 2001;142(3):1234–1241. [PubMed] [Google Scholar]
    • Zhang J, Huang X, Wang L. Пиоглитазон ингибирует экспрессию матриксной металлопротеиназы-9, белка, участвующего в заживлении ран при диабете. Mol Med Rep. 2014;10(2):1084–1088. [PubMed] [Google Scholar]
    • Zhou R, Tardivel A, Thorens B, Choi I, Tschopp J. Белок, взаимодействующий с тиоредоксин, связывает окислительный стресс с активацией воспаления.Нат Иммунол. 2010;11(2):136–140. [PubMed] [Google Scholar]

    Геморреологические агенты, антиагреганты, ранозаживляющие агенты

  • Амин Н., Дупис Дж. Болезнь диабетической стопы: от оценки «стопы в группе риска» до новых методов лечения диабетической язвы. Всемирный диабет J . 2016 10 апр. 7 (7): 153-64. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Неф CC. Диабетическая стопа: исторический обзор и пробелы в современном лечении. Adv Wound Care (Нью-Рошель) . 2016 1 мая. 5 (5): 191-197. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Райс Дж.Б., Десаи У., Каммингс А.К., Бирнбаум Х.Г., Скорницкий М., Парсонс Н.Б. Бремя диабетических язв стопы для Medicare и частных страховых компаний. Лечение диабета . 2014. 37 (3): 651-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Gentile AT, Berman SS, Reinke KR, Demas CP, Ihnat DH, Hughes JD, et al. Система оценки регионарной ишемии стопы для анализа решений у пациентов с изъязвлением пятки. Am J Surg . 1998 авг. 176(2):109-14. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Миллс Дж.Л. Старший, Конте М.С., Армстронг Д.Г. и др. Система классификации конечностей с угрозой нижних конечностей Общества сосудистой хирургии: стратификация риска на основе раны, ишемии и инфекции стопы (WIfI). J Vasc Surg . 2014 59 января (1):220-34.e1-2. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Боултон А.Дж. Давление и диабетическая стопа: клиническая наука и методы разгрузки. Am J Surg . 2004 май. 187(5А):17С-24С. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Beuker BJ, van Deursen RW, Price P, Manning EA, van Baal JG, Harding KG. Подошвенное давление в разгрузочных устройствах, используемых при лечении диабетической язвы. Регенерация раны . 2005 ноябрь-декабрь. 13(6):537-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hilton JR, Williams DT, Beuker B, Miller DR, Harding KG. Раневые повязки при диабетической стопе. Клин Заражение Дис .2004 г., 1 августа. 39 Дополнение 2:S100-3. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эдмондс М., Фостер А. Применение антибиотиков при диабетической стопе. Am J Surg . 2004 май. 187(5А):25С-28С. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • О’Мира С.М., Каллум Н.А., Маджид М., Шелдон Т.А. Систематический обзор противомикробных средств, применяемых при хронических ранах. Бр Дж Сург . 2001 янв. 88(1):4-21. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эверетт Э., Матиудакис Н.Обновленная информация о лечении диабетических язв стопы. Ann NY Acad Sci . 2018 янв. 1411 (1): 153-65. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Томик-Каник М., Брем Х. Технология массива генов и патогенез хронических ран. Am J Surg . 2004 г., июль 188 (приложение 1A): 67–72. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Bus SA, Yang QX, Wang JH, Smith MB, Wunderlich R, Cavanagh PR. Внутренняя мышечная атрофия и деформация пальцев стопы при диабетической нейропатической стопе: исследование магнитно-резонансной томографии. Лечение диабета . 2002 г. 25 августа (8): 1444-50. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Andersen H, Gadeberg PC, Brock B, Jakobsen J. Мышечная атрофия при диабетической невропатии: исследование стереологической магнитно-резонансной томографии. Диабетология . 1997 г., 40 сентября (9): 1062–1069. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Tentolouris N, Marinou K, Kokotis P, Karanti A, Diakoumopoulou E, Katsilambros N. Судомоторная дисфункция связана с образованием язв стопы при диабете. Диабет Мед . 2009 26 марта (3): 302-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Боултон А.Дж., Кирснер Р.С., Вилейките Л. Клиническая практика. Невропатические диабетические язвы стопы. N Английский J Med . 2004 г., 1 июля. 351 (1): 48–55. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Arora S, Pomposelli F, LoGerfo FW, Veves A. Кожная микроциркуляция в нейропатической диабетической стопе значительно, но не полностью улучшается после успешной реваскуляризации нижних конечностей. J Vasc Surg . 2002 г. 35 марта (3): 501-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Jeffcoate WJ, Harding KG. Диабетические язвы стопы. Ланцет . 2003 г., 3 мая. 361(9368):1545-51. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Наеми Р., Чацистергос П., Сундар Л., Чокалингам Н., Рамачандран А. Различия в механических характеристиках подошвенной мягкой ткани стопы с изъязвлениями и без них. J Осложнения диабета . 8 июня 2016 г. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Наеми Р., Чацистергос П., Суреш С., Сундар Л., Чокалингам Н., Рамачандран А. Может ли механика подошвенных мягких тканей улучшить прогноз диабетической язвы стопы?. Diabetes Res Clin Pract . 2017 10 февраля. 126:182-91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сингх Н., Армстронг Д.Г., Липски Б.А. Профилактика язв стопы у больных сахарным диабетом. ЯМА . 2005 г., 12 января. 293(2):217-28. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Липский Б.А., Берендт А.Р., Корниа П.Б., и соавт.Руководство по клинической практике Американского общества инфекционистов 2012 г. по диагностике и лечению инфекций диабетической стопы. J Am Podiatr Med Assoc . 2013 январь-февраль. 103 (1):2-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Prompers L, Huijberts M, Apelqvist J, et al. Высокая распространенность ишемии, инфекций и серьезных сопутствующих заболеваний у пациентов с диабетической стопой в Европе. Базовые результаты исследования Eurodiale. Диабетология . 2007 50 января (1): 18-25.[Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Уолш Дж.В., Хоффстад О.Дж., Салливан М.О., Марголис Д.Дж. Ассоциация диабетической язвы стопы и смерти в популяционной когорте из Соединенного Королевства. Диабет Мед . 2016 33 ноября (11): 1493-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Лавери Л.А., Хант Н.А., Ндип А., Лавери Д.С., Ван Хутум В., Боултон А.Дж. Влияние хронической болезни почек на выживаемость после ампутации у лиц с сахарным диабетом. Лечение диабета .2010 33 ноября (11): 2365-9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Marshall MC Jr. Диабет у афроамериканцев. Постград Мед J . 2005 г., декабрь 81 (962): 734-40. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Khunkaew S, Fernandez R, Sim J. Качество жизни, связанное со здоровьем, у взрослых с диабетическими язвами стопы: метаанализ. Качество жизни Res . 18 декабря 2018 г. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  • Ramsey SD, Newton K, Blough D, McCulloch DK, Sandhu N, Reiber GE, et al.Заболеваемость, исходы и стоимость язв стопы у пациентов с диабетом. Лечение диабета . 1999 март 22 (3): 382-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Рейбер Г.Е., Липский Б.А., Гиббонс Г.В. Бремя диабетических язв стопы. Am J Surg . 1998 г., август 176 (приложение 2A): 5S-10S. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Galkowska H, ​​Olszewski WL, Wojewodzka U, Rosinski G, Karnafel W. Нейрогенные факторы нарушения заживления диабетических язв стопы. J Surg Res .2006 авг. 134(2):252-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Chammas NK, Hill RL, Edmonds ME. Повышенная смертность у пациентов с диабетической язвой стопы: значение типа язвы. J Диабет Рез. . 2016. 2016:2879809. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Чен С.Ю., Джурини Дж.М., Карчмер А.В. Инвазивная системная инфекция после стационарного лечения диабетической язвы стопы: риск возникновения и влияние на выживаемость. Клин Заражение Дис .2017 1 февраля. 64 (3): 326-34. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хан Т., Армстронг Д.Г. Осмотр опорно-двигательного аппарата при диабетической стопе. Диабетическая стопа J . 2018. 21 (1): 17-28. [Полный текст].

  • Mayfield JA, Sugarman JR. Использование монофиламента Земмеса-Вайнштейна и других пороговых тестов для предотвращения изъязвления стопы и ампутации у лиц с сахарным диабетом. J Fam Pract . 2000 Ноябрь 49 (11 Приложение): S17-29. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Шапер Н.К., ван Неттен Дж.Дж., Апельквист Дж., Бас С.А., Хинчлифф Р.Дж., Липский Б.А.Практические рекомендации IWGDF по профилактике и лечению диабетической стопы. Международная рабочая группа по диабетической стопе. Доступно по адресу https://iwgdfguidelines.org/wp-content/uploads/2019/05/01-IWGDF-practical-guidelines-2019.pdf. 2019; Доступ: 22 января 2020 г.

  • Теодореску В.Дж., Чен С., Моррисси Н., Фариес П.Л., Марин М.Л., Холлиер Л.Х. Подробный протокол ишемии и использование неинвазивных лабораторных исследований сосудов при диабетических язвах стопы. Am J Surg .2004 май. 187(5А):75С-80С. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Legendre C, Debure C, Meaume S, Lok C, Golmard JL, Senet P. Влияние дефицита белка на заживление венозной язвы. J Vasc Surg . 2008 Сентябрь 48 (3): 688-93. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Кристман А.Л., Селвин Э., Марголис Д.Дж., Лазарус Г.С., Гарза Л.А. Гемоглобин a1c предсказывает скорость заживления диабетических ран. Дж Инвест Дерматол . 2011 Октябрь 131 (10): 2121-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].[Полный текст].

  • Lee YJ, Sadigh S, Mankad K, Kapse N, Rajeswaran G. Визуализация остеомиелита. Quant Imaging Med Surg . 2016 6 апреля (2): 184-98. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Brem H, Balledux J, Bloom T, Kerstein MD, Hollier L. Заживление диабетических язв стопы и пролежней эквивалентом кожи человека: новая парадигма в заживлении ран. Арк Сург . 2000 июнь 135(6):627-34. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Нельсон А., Райт-Хьюз А., Бэкхаус М.Р. и др.CODIFI (Конкордантность при инфекции диабетической язвы стопы): перекрестное исследование мазка из раны по сравнению с образцом ткани инфицированных диабетических язв стопы в Англии. BMJ Открытый . 2018 31 января. 8 (1): e019437. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Лам К., ван Астен С.А., Нгуен Т., Лафонтен Дж., Лавери Л.А. Диагностическая точность зондирования кости для выявления остеомиелита при диабетической стопе: систематический обзор. Клин Заражение Дис . 2016 1 октября. 63 (7): 944-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].[Полный текст].

  • Вевес А., Фаланга В., Армстронг Д.Г., Саболинский М.Л. Graftskin, аналог кожи человека, эффективен при лечении неинфицированных нейропатических диабетических язв стопы: проспективное рандомизированное многоцентровое клиническое исследование. Лечение диабета . 2001 г. 24 февраля (2): 290-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Беннет С.П., Гриффитс Г.Д., Шор А.М., Лиз Г.П., Шор С.Л. Факторы роста в лечении диабетических язв стопы. Бр Дж Сург .2003 фев. 90(2):133-46. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Guzman-Gardearzabal E, Leyva-Bohorquez G, Salas-Colín S, Paz-Janeiro JL, Alvarado-Ruiz R, García-Salazar R. Лечение хронических язв нижних конечностей местным гелем бекаплермина 0,01%: мультицентр открытое исследование. Доп Тер . 2000 июль-август. 17(4):184-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Тромбоцитарный фактор роста при диабетических язвах. Med Lett Drugs Ther .17 июля 1998 г. 40 (1031): 73-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Jirkovska A, Boucek P, Woskova V, Bartos V, Skibova J. Выявление пациентов с риском диабетической стопы: сравнение стандартизированного неинвазивного тестирования с обычной практикой в ​​клиниках по месту жительства. J Осложнения диабета . 2001 март-апрель. 15(2):63-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Muha J. Местная обработка ран при осложнениях диабетической стопы. Агрессивное управление рисками и лечение язв, чтобы избежать ампутации. Постград Мед . 1999 г., июль 106 (1): 97-102. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Пинзур М.С., Словенкай М.П., ​​Трепман Э., Шилдс Н.Н. Руководство по уходу за диабетической стопой: рекомендации, одобренные Диабетическим комитетом Американского общества ортопедии стопы и голеностопного сустава. Голеностопный сустав Int . 2005 г. 26 января (1): 113-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эдмондс М. Диабетические язвы стопы: практические рекомендации по лечению. Наркотики . 2006.66(7):913-29. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Белло Ю.М., Филлипс Т.Дж. Последние достижения в заживлении ран. ЯМА . 2000 9 февраля. 283(6):716-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Фрикберг Р.Г., Армстронг Д.Г., Джурини Дж., Эдвардс А., Краветт М., Кравиц С. и др. Заболевания диабетической стопы. Руководство по клинической практике. Для Американского колледжа хирургов стопы и голеностопного сустава и Американского колледжа ортопедии и медицины стопы и голеностопного сустава. J Стопа для хирургии лодыжки .2000. Приложение: 1-60. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Марголис Д.Дж., Кантор Дж., Сантанна Дж., Стром Б.Л., Берлин Дж.А. Факторы риска замедленного заживления нейропатических диабетических язв стопы: объединенный анализ. Арка Дерматол . 2000 г., декабрь 136 (12): 1531-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Брем Х., Шихан П., Розенберг Х.Дж., Шнайдер Дж.С., Боултон А.Дж. Доказательный протокол лечения диабетических язв стопы. Пласт Реконстр Сург . 2006 г., июнь 117 (7 доп.): 193S-209S; обсуждение 210С-211С.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Saco M, Howe N, Nathoo R, Cherpelis B. Сравнение эффективности повязок из альгината, пены, гидроколлоида, гидроволокна и гидрогеля при лечении диабетических язв стопы и венозных язв ног: систематический обзор и метаанализ, изучающий, как одеваться для успеха. Дерматол Онлайн J . 2016 15 августа. 22 (8): [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  • Эванс Д., Лэнд Л. Местное отрицательное давление для лечения хронических ран: систематический обзор. Br J Plast Surg . 2001 Апрель 54 (3): 238-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Снайдер Р., Гальяно Р., Майер П., Роджерс Л.С., Альварес О., Исследователи судебного процесса Санувейв. Лечение язв диабетической стопы сфокусированной ударно-волновой терапией: два многоцентровых, проспективных, контролируемых, двойных слепых, рандомизированных клинических исследования III фазы. J Уход за ранами . 2018 2 декабря. 27 (12): 822-36. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Стид ДЛ. Разбор. Am J Surg .2004 май. 187 (5А): 71С-4С. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Frykberg RG, Bevilacqua NJ, Habershaw G. Хирургическая разгрузка диабетической стопы. J Am Podiatr Med Assoc . 2010 сен-окт. 100 (5): 369-84. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Липский Б.А., Берендт А.Р., Дири Х.Г., Эмбил Дж.М., Джозеф В.С., Карчмер А.В. и др. Диагностика и лечение инфекций диабетической стопы. Пласт Реконстр Сург . 2006 г., июнь 117 (7 Дополнение): 212S-238S. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Виман Т.Дж., Мерке Ю.К., Серрито П.Б., Табер С.В. Резекция головки плюсневой кости при диабетической язве стопы. Am J Surg . 1998 ноябрь 176(5):436-41. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Фариес П.Л., Теодореску В.Дж., Моррисси Н.Дж., Холлиер Л.Х., Марин М.Л. Роль хирургической реваскуляризации в лечении ран диабетической стопы. Am J Surg . 2004 май. 187(5А):34С-37С. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Marston WA, Davies SW, Armstrong B, Farber MA, Mendes RC, Fulton JJ, et al.Естественное течение конечностей с артериальной недостаточностью и хроническими изъязвлениями, леченными без реваскуляризации. J Vasc Surg . 2006 г., июль 44 (1): 108–114. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эренрайх М., Рущак З. Новые данные о тканеинженерных биологических повязках. Ткани Eng . 2006 г., 12 сентября (9): 2407-24. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Streit M, Braathen LR. Аплиграф — аналог живой человеческой кожи для лечения хронических ран. Int J Artif Organs . 2000 г. 23 декабря (12): 831-3. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хван Ю.Г., Ли Дж.В., Пак К.Х., Хан С.Х. Аллогенные кератиноциты для трудноизлечимых хронических диабетических язв стопы: проспективное обсервационное исследование. Int Wound J . 2019 янв. 2. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Демири Э., Фороглу П., Дионисиу Д., Антониу А., Какас П., Павлидис Л. и др. Наш опыт использования латерального супрамаллеолярного островкового лоскута для реконструкции дистального отдела голени и стопы: обзор 20 случаев. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg . 2006. 40(2):106-10. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Штраус МБ. Гипербарическая оксигенация как средство лечения раневой гипоксии: ее роль и польза при диабетических ранах стопы. Голеностопный сустав Int . 2005 26 января (1): 15-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Roeckl-Wiedmann I, Bennett M, Kranke P. Систематический обзор гипербарической оксигенации при лечении хронических ран. Бр Дж Сург .2005 янв. 92(1):24-32. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Löndahl M, Katzman P, Nilsson A, Hammarlund C. Гипербарическая оксигенотерапия способствует заживлению хронических язв стопы у пациентов с диабетом. Лечение диабета . 2010 май. 33(5):998-1003. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Кранке П., Беннетт М.Х., Мартин-Сент-Джеймс М., Шнабель А., Дебус С.Е. Гипербарическая оксигенация при хронических ранах. Кокрановская система базы данных, версия . 2012 18 апр.4:CD004123. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Stoekenbroek RM, Santema TB, Legemate DA, Ubbink DT, van den Brink A, Koelemay MJ. Гипербарический кислород для лечения диабетических язв стопы: систематический обзор. Eur J Vasc Endovasc Surg . 2014 июнь 47 (6): 647-55. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Матос М., Мендес Р., Сильва А.Б., Соуза Н. Физическая активность и упражнения при диабетической стопе: систематический обзор. Diabetes Res Clin Pract .2018 23 фев. 139:81-90. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Влияние интенсивной терапии сахарного диабета на развитие и прогрессирование отдаленных осложнений при инсулинозависимом сахарном диабете. Исследовательская группа по контролю диабета и осложнений. N Английский J Med . 1993, 30 сентября. 329(14):977-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Боултон А.Дж., Армстронг Д.Г., Альберт С.Ф. и др. Всестороннее обследование стопы и оценка риска: отчет целевой группы по уходу за стопой Американской диабетической ассоциации, одобренный Американской ассоциацией клинических эндокринологов. Лечение диабета . 2008 31 августа (8): 1679-85. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Hiatt WR, Money SR, Латунь EP. Долгосрочная безопасность цилостазола у пациентов с заболеванием периферических артерий: исследование CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects). J Vasc Surg . 2008 фев. 47(2):330-336. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Метформин вызывает остановку клеточного цикла, снижение пролиферации, ухудшение заживления ран in vivo и связан с клиническими исходами у пациентов с диабетической язвой стопы

    Аннотация

    Фон

    Несколько эпидемиологических исследований у больных сахарным диабетом продемонстрировали защитный эффект метформина в отношении развития нескольких видов рака.Основные механизмы такого явления связаны с влиянием метформина на пролиферацию клеток, среди которых были идентифицированы mTOR, AMPK и другие мишени. Однако мало что известно о роли, которую лечение метформином оказывает на другие типы клеток, такие как кератиноциты, и о том, может ли воздействие метформина на эти клетки иметь серьезные последствия в замедлении заживления ран и развитии осложнений у пациентов с диабетом с язвами стопы или их обострение.

    Материалы и методы

    клеток HaCaT подвергали воздействию различных концентраций метформина, и жизнеспособность клеток оценивали с помощью анализа резазурина; Пролиферацию также оценивали с помощью анализа образования колоний и анализа разбавления CFSE с помощью проточной цитометрии.Клеточный цикл также оценивали с помощью проточной цитометрии с окрашиванием PI. Модель заживления ран на животных использовали для оценки эффекта метформина при закрытии ран. Также был проведен анализ пациентов, получавших лечение метформином, для определения влияния лечения метформином на исход и площадь раны. Статистический анализ проводили в программах SPSS v.18 и GraphPad v.5.

    Результаты

    Лечение метформином значительно снижает пролиферацию клеток; образование колоний и изменения клеточного цикла наблюдаются также в клетках, обработанных метформином, особенно в S-фазе.Наблюдается значительное увеличение площади раны у животных, получавших метформин, в разные моменты времени (P<0,05). Также отмечается значительное увеличение размеров и площади ран у больных диабетическими язвами стопы на момент госпитализации. Защитный эффект метформина наблюдался при ампутации, вероятно, связанный с противовоспалительным эффектом метформина.

    Выводы

    Лечение метформином снижает пролиферацию клеток и замедляет заживление ран на животных моделях и влияет на клинические исходы у пациентов с диабетической язвой стопы.Хроническое использование этого препарата должно быть дополнительно исследовано, чтобы предоставить доказательства их безопасности в связи с DFU.

    Образец цитирования: Очоа-Гонсалес Ф., Сервантес-Вильяграна А.Р., Фернандес-Руис Х.С., Нава-Рамирес Х.С., Эрнандес-Корреа А.С., Энсисо-Морено Х.А. и др. (2016) Метформин вызывает остановку клеточного цикла, снижение пролиферации, ухудшение заживления ран In Vivo и связан с клиническими исходами у пациентов с диабетической язвой стопы. ПЛОС ОДИН 11(3): е0150900.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150900

    Редактор: Aristidis Veves, Гарвардская медицинская школа, США

    Получено: 30 ноября 2015 г.; Принято: 19 февраля 2016 г.; Опубликовано: 10 марта 2016 г.

    Авторские права: © 2016 Ochoa-Gonzalez et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в документе и его файле вспомогательной информации.

    Финансирование: Исследование частично финансировалось ARCV для PROMEP-UAZ-PTC-197 («Programa de mejoramiento del profesorado, Universidad Autónoma de Zacatecas», программа повышения квалификации профессоров, от аббревиатуры на испанском языке) для животных эксперименты. Для данных in vitro и клинических данных не было получено специального финансирования, и JAEM любезно предоставил материалы и реагенты.FOG благодарит Proyecto FOMIX-CONACYT #ZAC-2013C04224230 за стипендию #UAZ22301312. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Диабет представляет собой метаболическое заболевание, характеризующееся гипергликемией и изменениями метаболизма липидов, углеводов и резистентностью к инсулину, и является одной из ведущих причин смерти во всем мире от неинфекционных заболеваний [1].По оценкам, в 2013 г. около 382 миллионов человек во всем мире жили с СД, и среди них около 90% страдают сахарным диабетом II типа (СД2). Оценки на 2035 г. с текущими тенденциями показывают, что в мире будет 592 млн случаев СД2 [2].

    Известно, что СД2 ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений, сосудистой недостаточности, поражения почек, ретинопатии и диабетических язв стопы (ДЯС). Сообщалось, что все эти осложнения связаны со снижением качества жизни пациентов с диабетом [3] и увеличением затрат для систем здравоохранения [4–7].

    Среди осложнений диабета, которые сильно влияют на стоимость и качество жизни пациентов (хотя и не единственные), являются диабетические язвы стопы. Известно, что диабетические язвы стопы остаются основной причиной нетравматических ампутаций во всем мире [8, 9]. Среди диабетиков существует 25%-ная вероятность развития ДФУ в течение жизни, и было подсчитано, что это осложнение имеет распространенность у диабетиков от 4,4 до 10,5% в разных популяциях [10].

    Несколько факторов риска были связаны с повышенным риском ампутации у пациентов с диабетом, таких как невропатия, тяжесть язвы (отношение рисков (HR): 7.99; доверительный интервал (ДИ): от 3,12 до 20,47), заболевание периферических артерий (ОР: 2,64; ДИ: от 1,52 до 4,59) [11], контроль инфекции и диабета (измеряется как Hb1ac%) [12, 13]. Также недостаточно изучена роль хронического течения ДФУ, но она может быть связана с увеличением частоты ампутаций у пациентов с диабетом, и было описано, что размер и глубина язвы являются фактором риска ампутации [12].

    С другой стороны, некоторые препараты, используемые для лечения диабета, особенно метформин, привлекли внимание, учитывая снижение частоты некоторых неинфекционных заболеваний у пациентов с диабетом, получавших его.С 2008 г. имеются четкие данные, свидетельствующие о снижении заболеваемости несколькими видами рака у больных сахарным диабетом, получавших метформин [14–17]. Это снижение заболеваемости было исследовано на молекулярном уровне с описанием механизмов, лежащих в основе такого эффекта. В нескольких публикациях было описано, что механизм, с помощью которого метформин ингибирует пролиферацию раковых клеток in vitro и in vivo в нескольких моделях рака, был опосредован ингибированием пути AMPK, ингибированием mTOR и ингибированием CyclinD1 клеточного цикла. [18–21], что объясняет снижение заболеваемости раком у этих пациентов.

    В совокупности вполне вероятно, что, учитывая роль метформина в пролиферации клеток и тот факт, что закрытие и заживление раны зависят от пролиферации клеток кератиноцитов и закрытия ран, которое было описано для других типов клеток, метформин также может влиять на пролиферацию типы клеток, важные для заживления DFU, и, следовательно, это может быть важным фактором, определяющим ампутацию у пациентов с диабетом с язвами. Таким образом, целью настоящего исследования было определить в нескольких условиях роль метформина в пролиферации клеток, заживлении ран и исходах (таких как размер язвы и ампутация) у пациентов с диабетическими язвами стопы.

    Материалы и методы

    Лекарства, химикаты и реагенты

    Метформина гидрохлорид, натриевая соль резазурина, йодид пропидия (PI), трипановый синий (проверено на клеточной культуре Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), модифицированная Дульбекко среда Игла (DMEM), трипсин, L-глутамин, пенициллин /стрептомицин (Corning-Mediatech, Manasas USA), эмбриональная сыворотка крупного рогатого скота (FBS, Thermo-HyClone, Юта, США), набор для пролиферации клеток CFSE от (Invitrogen, CA, USA). Преднизолон (Sophia, Guadalajara Jalisco, México), севофлуран анестетик (Abbott, Квебек, Канада),

    Культура клеток и анализ жизнеспособности

    Клетки кератоноцитов человека линии HaCaT [22] культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM), с добавлением пенициллина (100 единиц/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки. (FBS) и 2 мМ L-глютамина.Клетки инкубировали при 37°C во влажной атмосфере с 5% CO 2 . Пассажи производили, когда слияние достигало 80–90%, путем трипсинизации 0,25% трипсином ЭДТА и осторожного механического отслоения. Клетки обычно оценивали на жизнеспособность и количество клеток для пассирования (>95% жизнеспособности, 2 x 10 6 клеток/25 см 2 ), также жизнеспособность оценивали с помощью анализа резазурина при различных концентрациях метформина для оценки токсичности.

    Клоногенный анализ

    Клетки

    высевали в 6-луночные планшеты в трех повторностях при плотности 1000 клеток/лунку в 1.5 мл DMEM с высоким содержанием глюкозы, содержащей 10% FBS. Через 24 ч культуры заменяли свежей культуральной средой, содержащей 0 мМ, 10 мМ или 20 мМ метформина, во влажной атмосфере при 37°C с 95% воздуха и 5% CO 2 и выращивали в течение 9 дней. Культуральную среду меняли один раз в 3 дня. Колонии клеток фиксировали 4 % PFA, а затем окрашивали в течение 15 мин раствором, содержащим 0,5 % кристаллического фиолетового и 25 % метанола, после чего деревья промывали PBS для удаления избытка красителя в соответствии с ранее опубликованными протоколами [23].Колонии, состоящие из >50 клеток, подсчитывали под микроскопом. Кроме того, все колонии были сфотографированы для последующего анализа и измерения площади с помощью программы Image J [24].

    Анализ пролиферации

    Клетки

    (1×10 6 ) высевали в 25 см культуральные колбы 2 . Через 24 часа среду удаляли и заменяли свежей, но уже содержащей 1% FBS, и инкубировали еще 24 часа (для синхронизации культур). После этого клетки собирали путем трипсинизации и метили CFSE 2 мкМ (Invitrogen, Калифорния, США) в соответствии с инструкциями производителя.Меченые клетки высевали (5×10 5 ) в 6-луночные планшеты и оставляли для прилипания на 24 часа, после чего к клеткам добавляли свежую культуральную среду, содержащую 0 мМ, 10 мМ или 20 мМ метформина, и культивировали еще 24 или 48 часов во влажной атмосфере с температурой 37°C и 5% CO 2 . Пролиферацию анализировали с использованием проточного цитометра CANTO II (Becton Dickinson) и программы Flow Jo 10.0, рассматривая клетки в момент времени 0 как отсутствие пролиферации, а клетки без метформина как 100% пролиферацию.

    Анализ клеточного цикла

    Клетки

    (5×10 5 ) высевали в чашки. Через 24 часа среду удаляли и заменяли свежей средой, содержащей 0 мМ или 20 мМ, на 48 часов. Клеточный цикл анализировали путем измерения количества йодида пропидия (PI) в клетках, фиксированных этанолом. Вкратце, клетки собирали путем трипсинизации и фиксировали холодным 70% этанолом в течение 24 часов. После этого промывали 3 раза PBS и ресуспендировали в 1 мл пермеабилизирующего раствора (тритон 100х (0,25%), азид натрия (0,25%).01%) и РНКаза А (100 мкг/мкл Sigma-Aldrich) в PBS в течение 10 мин. Однократно промывали PBS, ресуспендировали в 1 мл PBS с PI (2,5 мг/мл) и инкубировали 15 мин при 4°C. Распределение клеточного цикла анализировали с использованием проточного цитометра CANTO II (Becton Dickinson) при низкой скорости потока и с дискриминацией дублетов в программе Flow Jo 10.0 и функции анализа клеточного цикла (Flow Jo, LLC).

    Модель заживления ран на животных

    Тридцать шесть взрослых самцов крыс линии Вистар, разделенных на три группы, использовали для модели заживления ран на животных.Вес животных варьировался от 250 до 300 (г/животное) и был предоставлен животноводческим комплексом «Автономный университет Сакатекас, Кампус Сигло XXI». Комитет по биоэтике и Институциональный наблюдательный совет «Area de Ciencias de la Salud, Universidad Autonoma de Zacatecas» одобрили проведение этого исследования, регистрационный номер UAZ201536879. Все животные были здоровы и имели свободный доступ к сбалансированному питанию в виде гранул и воды. Условия содержания были следующими: животные содержались в индивидуальных поликарбонатных клетках, температура 22+/-3°С, влажность 45-70%, циклы свет/темнота 12 часов.Все процедуры проводились в соответствии с NOM-062-ZOO-199 (мексиканское законодательство) для производства, ухода и использования животных в экспериментальных целях. Животных анестезировали в акриловой камере севофлураном, исходную массу определяли на сертифицированных весах. Для раны использовали одноразовый пробойник для биопсии размером 0,8 см 2 (HealthLink ® , Джексонвилл, Флорида), который вызывал у всех животных одинаковый тканевой дефект на коже спины. Эта процедура проводилась в асептических условиях с 1% масс./об. бензалкония хлоридом (Антибензил ® ) для предотвращения острой инфекции.В течение 14 дней после повреждения проводили ежедневный клинический осмотр животных и документирование референтной фотографией. Согласно предыдущим сообщениям, для группы, получавшей метформин, использовалась доза 300 мкг/кг в PBS, которую вводили ежедневно с помощью желудочного зонда. Также в качестве контроля была включена группа, получавшая носитель PBS (с желудочным зондом) и преднизолон (0,25 мг местно). Животных оценивали в дни 0, 3, 7, 10, 12 и 14. Закрытие раны оценивали по фотографиям, измеряли по эталонным изображениям с использованием изображения J, линейка на каждой фотографии использовалась в качестве стандарта для установки масштаба для каждого изображения. .Кроме того, вес (данные не показаны) и концентрации гликемии (Accu-check Performa, Roche, США) определяли и регистрировали для каждого животного в каждый момент времени, как сообщалось ранее [25]. В конце экспериментов после последней оценки (день 14) животных забивали передозировкой анестезии (передержкой анестетика в камере).

    Анализ пациентов с диабетической язвой стопы

    Исследование было одобрено комитетом по этике «Главная больница: Лус Гонсалес Косио» в Сакатекасе (R-021/2014).В этом обсервационном исследовании данные были собраны ретроспективно из историй болезни пациентов с сахарным диабетом II типа, которые перенесли язву стопы в период с января 2010 г. по май 2015 г. Информированное согласие не было получено, были просмотрены только истории болезни, и вся информация была анонимизирована и удалена. выявить до анализа. Клинические файлы были проанализированы для оценки потенциального влияния метформина на риск ампутации. Записи были разделены на две группы: группа метформина (пациенты, получавшие метформин) и группа других противодиабетических препаратов (пациенты, получавшие другие противодиабетические препараты, такие как сульфонилмочевина, глибенкламид, инсулин или что-то еще, кроме метформина).95 пациентов имели диагноз диабетической пищевой язвы и имели полное описание раны, из них 71 пациент имел полные клинические данные и информацию, доступную для анализа. Из этих 72 пациентов 37 лечили метформином, а остальные 34 лечили другими противодиабетическими препаратами. Клинические характеристики, такие как возраст, пол, лейкоциты, время с диагнозом СД2, время с язвенным процессом, предшествующая ампутация, площадь изъязвления, ишемия, концентрация глюкозы на момент поступления в стационар.Данные о язвенной инфекции соответствовали описанию, данному лечащим врачом в соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционистов, как наличие гнойного отделяемого из раны или определялись как системные или местные воспалительные явления.

    Статистика

    Статистический анализ данных выполнен с использованием программных пакетов Prism (Graph Pad) и SPSS 22.0. Нормальность данных была подтверждена тестом нормальности Д’Ангостино-Пирсона. Для количественных переменных применяли двухсторонний t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни в соответствии с нормальностью данных.Для пропорций и категориальных переменных были выполнены тесты X 2 или Фишера, а также для значимости отношения шансов (OR). В случае более чем двух групп проводили однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с посттестом Фридмана, а для данных о животных выполняли двухфакторный дисперсионный анализ для анализа взаимодействия. Значение P <0,05 считалось статистически значимым.

    Результаты

    Метформин снижает пролиферацию клеток, не оказывая токсического действия на кератиноциты

    Предыдущие отчеты предполагают, что метфомин оказывает важное влияние на пролиферацию клеток, и поэтому было предложено использовать его в качестве адъювантной терапии при химиотерапии рака, и даже в настоящее время проводятся некоторые клинические испытания, и сообщалось о некоторых результатах в этом вопросе. чтобы продемонстрировать их эффект в клинических условиях [26].Однако влияние метформина на другие типы клеток, участвующие в развитии осложнений диабета, таких как диабетические язвы стопы, не анализировалось. Поэтому мы провели эксперимент, чтобы проанализировать, может ли метформин снижать пролиферацию клеток. Во-первых, мы провели анализ токсичности с помощью анализа ресарзурина, не было обнаружено значительных токсических эффектов меттромина в диапазоне концентраций от наномолярных до миллимолярных концентраций ( Данные не показаны ). Концентрации 20 мМ использовались как репрезентативные для физиологических концентраций метформина внутри митохондрий [27].Затем мы провели анализ влияния метформина на образование колоний >50 клеток. Значительное снижение количества колоний наблюдалось при сравнении контрольных обработанных и обработанных метформином клеток, как показано на , рис. группы) и морфологию колоний в обработанных и контрольных клетках ( фиг.1В и 1С соответственно).

    Рис. 1. Метформин ингибирует пролиферацию клеток HaCaT и образование колоний.

    1000 клеток/лунку Клетки HaCaT человека помещали в 6-луночный планшет и инкубировали при 37°C с 5% CO 2 . Через 24 часа культуральную среду заменяли свежей культуральной средой, содержащей 0,0 мМ, 10 мМ или 20 мМ, каждые 3 дня в течение 9 дней. (A) Через 9 дней колонии клеток окрашивали и подсчитывали, как описано в разделе «Методы». (B) Площадь колонии определяли с помощью программы Image J. (C) Изображение представляет размер колоний, наблюдаемых для каждого из видов лечения. Данные являются репрезентативными для шести независимых экспериментов.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150900.g001

    Чтобы предоставить дополнительные доказательства влияния метформина на пролиферацию клеток, мы провели анализ проточной цитометрии на основе разбавления CFSE. На рис. 2А показана нормализованная гистограмма частоты клеток с различной интенсивностью их флуоресценции через 24 и 48 часов. На каждом графике нагрузка CFSE (100% окрашенные клетки) представляет собой клетки, которые были помечены и немедленно зафиксированы 4% PFA в крайнем правом углу графика, что означает более яркий сигнал, который исчезает по мере деления клеток, что указывает на «разбавление» красителя.В группе, получавшей 20 мМ метформина, можно наблюдать, что большая часть клеток сохраняет флуоресценцию, что указывает на то, что метформин может ингибировать пролиферацию клеток через 24 и 48 часов. Данные из нескольких экспериментов были проанализированы на предмет средней интенсивности флуоресценции, и были обнаружены статистически значимые различия как для MFI (, рис. 2B, , P<0,05), так и для процента ингибирования для концентраций 10 мМ и 20 мМ метформина через 24 и 48 часов. ( Рис. 2C , P<0.05).

    Рис. 2. Вызванное метформином ингибирование пролиферации клеток HaCaT.

    Клетки HaCaT человека культивировали за 24 часа до мечения CFSE в 1% FBS для синхронизации культурального клеточного цикла. Мечение выполняли с помощью CFSE, как описано в разделе «Методы». После этого клетки культивировали в течение 24 часов до прилипания, а затем обрабатывали 0 мМ (PBS), 10 мМ и 20 мМ метформина в течение 24 или 48 часов. Пролиферацию клеток HaCaT оценивали с помощью проточной цитометрии. (А) Гистограммы показывают ингибирование клеточной пролиферации при 10 мМ и 20 мМ, эффект наблюдается через 24 часа после обработки.(B) На графике показана средняя интенсивность флуоресценции клеток, меченных CFSE, видно, что клетки, обработанные метформином, имеют более высокую интенсивность флуоресценции из-за снижения клеточной пролиферации. (C) Показан процент ингибирования пролиферации по сравнению с контрольными обработанными клетками. Ингибирование наблюдается в клетках, обработанных как 10 мМ, так и 20 мМ метформином, и также наблюдается зависимость от времени.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150900.g002

    Лечение метформином изменяет клеточный цикл кератиноцитов и не вызывает апоптоз

    В связи с тем, что в присутствии метформина были обнаружены явные изменения пролиферации клеток HaCaT, мы задались вопросом, оказывает ли метформин влияние на клеточный цикл.Анализ клеточного цикла проводили методом проточной цитометрии с использованием йодида пропидия. Репрезентативная гистограмма распределения клеток HacaT представлена ​​на (рис. 3A) , не обработанных и (рис. 3B, ), обработанных 20 мМ метформином в течение 48 часов. Заметное увеличение S-фазы клеточного цикла наблюдалось для клеток, обработанных метформином (с 15,2% в необработанных клетках до 30% в состоянии, обработанном метформином), что дает представление о механизме остановки клеточной пролиферации.Кроме того, как можно наблюдать на гистограммах анализа клеточного цикла, популяции sub Go/G1 незначительны, что позволяет предположить, что при концентрации и времени, используемых для лечения и воздействия метформина (соответственно), не наблюдается наблюдаемой индукции апоптоза.

    Рис. 3. Метформин блокирует развитие клеточного цикла.

    Клетки HaCaT человека выращивали в чашке (5 x 105 клеток). Через 24 часа культуральную среду заменяли свежей культуральной средой, содержащей 0 мМ или 20 мМ метформина, на дополнительные 48 часов.Ход клеточного цикла в клетках HaCaT оценивали с помощью проточной цитометрии путем анализа флуоресценции PI при медленном сборе данных и с распознаванием дублетов, было получено 50000 событий. На гистограмме, показывающей клеточный цикл HaCaT с 0 мМ и 20 мМ метформина, в клетках, обработанных 20 мМ, можно увидеть увеличение доли клеток, находящихся в переходе от G0/G1 к S-фазе. Гистограммы, изображенные выше, являются репрезентативными как минимум для трех независимых экспериментов, которые показали аналогичные результаты.

    https://дои.org/10.1371/journal.pone.0150900.g003

    Метформин снижает скорость заживления ран на животной модели

    После того, как мы подтвердили на модели in vitro , ​​что при лечении метформином наблюдались явные изменения и ингибирование клеточной пролиферации, а также изменения в клеточном цикле, остался вопрос о том, оказывает ли метформин эффект в физиологических условиях. Поэтому для оценки эффекта метформина использовали модель заживления ран in vivo .Крысиная модель была описана ранее [25]. Проведена фотодокументация всех животных в заранее установленные моменты времени. На рис. 4A показан эффект лечения метформином в дозах, о которых сообщалось ранее [28], при закрытии раны. Как показано на панели, в группах, получавших преднизолон и метформин, наблюдается явное снижение скорости закрытия по сравнению с контролем (PBS). Это дополнительно подтверждается на фиг. 4C , на которой показаны измеренные площади ран в разные моменты времени.Значительные различия в площади раны были выявлены через 3, 7 и 10 дней после ранения (P<0,05), что свидетельствует о роли лечения метформином в замедлении процесса закрытия раны, в котором главную роль играют кератиноциты. Повреждения животных в группе метформина также имели такие особенности, как покраснение и остаточные рубцы, которые не наблюдались в группе, получавшей PBS, что позволяет предположить, что лечение также влияло на ремоделирование тканей, но это требует дальнейшего изучения.Учитывая, что было замечено, что снижение гликемии является фактором, влияющим на скорость пролиферации и закрытие раны в других условиях, и по этой причине животных в эксперименте тщательно контролировали для контроля уровня глюкозы в эксперименте. Как показано на фиг. 4В , статистически значимых различий в концентрации глюкозы обнаружено не было.

    Рис. 4. Метформин ингибирует заживление ран in vivo .

    Модель заживления ран на крысах использовалась для оценки влияния метформина на пролиферацию клеток и закрытие ран.(A) На панели показан эффект метформина (300 мг/кг) на заживление стандартизированной модели заживления ран, PBS использовался в качестве контроля, а топический преднизолон (0,25 мг) использовался в этой модели в качестве контроля замедленного заживления. . Показаны репрезентативные фотографии каждой временной точки. (B) Концентрации глюкозы измеряли ежедневно у животных с помощью портативного глюкометра (мг/дл) для мониторинга эффекта метформина по сравнению с лечением PBS и преднизолоном. (C) Диаметры язв были измерены по эталонным изображениям с использованием изображения J, линейка на каждой фотографии использовалась в качестве стандарта для установки масштаба для каждого изображения.Группы животных по N = 12 животных на группу лечения использовали для экспериментов в двух независимых экспериментах. Анализы различий в глюкозе и площади проводили с помощью двухфакторного дисперсионного анализа. Р<0,05 считалось статистически значимым.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150900.g004

    Увеличение размера язвы у пациентов с ДФУ наблюдается у пациентов, получавших метформин

    Согласно представленным до сих пор доказательствам, мы знали, что метформин оказывает важное влияние на пролиферацию клеток in vitro и in vivo , ​​и это влияние на пролиферацию снижает скорость закрытия раны в модели на животных.Учитывая, что это предыдущее наблюдение может иметь важные клинические последствия для пациентов с хроническими ранами, таких как диабетические пациенты с DFU, мы проанализировали группу пациентов из больницы «Luz Gonzales Cossio», которые были госпитализированы по поводу хронических язв и у которых было более полная информация в их истории болезни, для этого анализа было включено семьдесят три случая; из этих файлов пациенты были стратифицированы в соответствии с лечением, которое они получали на момент поступления в больницу.Общие характеристики этих пациентов описаны в таблице 1. По всем остальным проанализированным переменным различий обнаружено не было. От пациентов, описанных выше, не наблюдалось различий в доле пациентов, перенесших хотя бы одну предыдущую ампутацию ( рис. 5А, P>0,05), а также разницы в количестве предшествующих ампутаций от тех, у кого была хотя бы одна предшествующая ампутация в обе группы ( рис. 5B , P>0.05). Однако при анализе площади изъязвления между группами лечения (метформином и другими противодиабетическими средствами) были выявлены значительные различия для обеих групп (p<0,05), что свидетельствует о том, что, согласно нашим предыдущим данным, у субъектов, получавших метформин, наблюдается сниженная пролиферация и, следовательно, у этих пациентов в среднем присутствуют большие площади изъязвлений ( рис. 5C) .

    Рис. 5. Влияние метформина на диабетическую язву стопы в анамнезе.

    Представленные данные были взяты из историй болезни пациентов с диабетической язвой стопы и стратифицированы по лечению метформином или другими противодиабетическими препаратами (n = 72).(A) На графике показано, что пациенты на момент просмотра записи уже перенесли некоторую ампутацию. (B) На графике показано количество предыдущих ампутаций на группу лечения. (C) На графике показана площадь изъязвления, о которой сообщил лечащий врач, размер язв больше в группе пациентов, получавших метформин в рамках лечения для контроля гликемии (p = 0,029, критерий Манна-Уитни). (D) На графике показано, были ли пациенты, выписанные из больницы, ампутированы в результате тяжести язвы, видно, что доля пациентов с ампутациями выше в группе пациентов, получавших другие противодиабетические препараты (p = 0.035 Точный критерий Фишера). Р<0,05 считалось статистически значимым.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150900.g005

    Метформин ассоциируется с положительными исходами у пациентов с ДФУ

    В соответствии с этими наблюдениями, а также с учетом того, что хроническое течение изъязвлений является фактором риска ампутации (из-за повышенных шансов инфицирования и сосудистых осложнений), мы проанализировали, подвергались ли пациенты при выписке из стационара ампутации.Неожиданно, как показано на рис. 5D , при анализе различий в доле субъектов с ампутацией значительно более высокая доля субъектов без ампутации была на лечении метформином, что позволяет предположить, что лечение метформином защищает от ампутации (ОШ = 0,30 ДИ = 0,1). –0,9 P<0,05).

    Обсуждение

    Метформин является важным терапевтическим средством для пациентов с диабетом с плохим гликемическим контролем. Широкое использование этого препарата при лечении диабета было связано со снижением заболеваемости несколькими типами рака из-за их влияния на пролиферацию раковых клеток [16, 26, 28, 29].

    Исходя из того, что такое же явление может иметь место в нераковых клетках, участвующих в закрытии ран, усугубляющих язвы у пациентов с диабетом. Мы задались вопросом, так ли это на самом деле и ингибирует ли метформин пролиферацию клеток и влияет ли он на закрытие раны. Метформин является одним из наиболее широко используемых препаратов среди диабетиков, и в недавних клинических испытаниях он продемонстрировал улучшение сосудистой функции и уменьшение сосудистых осложнений и, следовательно, сердечно-сосудистых событий, помимо его эффектов снижения уровня глюкозы [30].Насколько нам известно, это первый отчет о роли метформина в пролиферации кератиноцитов в нетрансформированных или опухолевых клеточных линиях, в той роли, которую он может играть in vivo и в клинических условиях. Мы предоставляем доказательства того, что метформин может снижать пролиферацию клеток в кератиноцитах с помощью различных методологий, и данные также свидетельствуют о том, что этот механизм не опосредован прямой токсичностью для клеток. В нескольких сообщениях указывается, что метформин может индуцировать апоптоз [31], но это не относится к кератиноцитам HaCaT, как показано при анализе клеточного цикла, в котором популяции subG1/G0 незначительны как в обработанных метформином, так и в контрольных образцах; это говорит о том, что в моменты времени и концентрации метформина, использованные в этом исследовании, апоптоз не индуцировался.

    Заметное влияние на пролиферацию наблюдалось в клоногенном анализе и анализе CFSE. Механизм, опосредующий этот ингибирующий эффект, наблюдаемый в отношении клеточной пролиферации, может быть связан с измененным клеточным метаболизмом, вызванным метформином, ингибирующим электрон-транспортную цепь, особенно комплекс I и комплексы III и IV, которые, как предполагалось, оказывают значительное влияние на активность эти мультимерные комплексы [32], предполагая, что эффекты меттромина в конечном итоге косвенно опосредованы синтезом АТФ, хотя были предложены и другие механизмы, такие как ингибирование AMPK и mTOR [33, 34].Последнее наиболее вероятно, как было недавно сообщено в кератиноцитах HaCaT [35]. Снижение пролиферации клеток HaCaT и изменения в клеточном цикле были явно связаны с S-фазой клеточного цикла, и уже сообщалось, что ингибирование клеточного цикла метформином может быть связано с уменьшением активации или продукции циклина D/CDK4. (основной регулятор фаз клеточного цикла от S до G2) [36, 37] или Cyclin A/CDK2, который, как сообщается, активен во время S-фазы и связан с AMPK, мишенью, регулируемой метформином [38].

    Наблюдаемый эффект на пролиферацию не является исключением HaCaT, так как другие типы клеток, играющие важную роль в заживлении ран при диабетических язвах стопы, также затронуты. Известно, что метформин аналогичным образом влияет на иммунные клетки, такие как CD8+ [39] и эндотелиальные клетки [40], что делает еще более вероятным участие в нарушении регуляции васкуляризации и заживлении ран, наблюдаемом при лечении метформином.

    Наши результаты согласуются в экспериментах in vitro и in vivo , ​​показывая, что лечение метформином задерживает процесс заживления ран и что этот процесс не зависит от уровня глюкозы в крови, который оказывает важное влияние на пролиферацию клеток [41].В группах, получавших метформин, наблюдалось несколько важных особенностей, связанных с ранами у этих животных, в частности, повреждения у получавших лечение животных ремоделировались в меньшей степени, чем в контрольной группе. Это говорит о том, что в этом процессе могут быть затронуты важные медиаторы ремоделирования тканей, такие как MMP, воспалительные клетки и воспалительный процесс, а также другие медиаторы [42], кроме того, учитывая, что лечение метформином, как известно, снижает активацию NF-kB [40 ], очень вероятно, что воспаление уменьшается благодаря лечению, а вместе с ним и все эти механизмы.Эффекты метформина на модели заживления ран у животных с диабетом также нуждаются в дальнейшем изучении, учитывая, что недавние сообщения свидетельствуют о том, что лечение метформином (в 3D-матрице с замедленным высвобождением) улучшает способность к заживлению [43] раненых животных, хотя с учетом различий при введении, вполне вероятно, что концентрации метформина в этих экспериментах выше, и сообщалось, что разные эффекты в клинических условиях возникают из-за разных доз препарата, таким образом, вероятно, влияя на разные пути, один из которых опосредован ингибированием комплекса 1 (что приводит к сенсибилизации). к инсулину), а другой приводил к активации AMPK в разных концентрациях, а также лежащие в основе различия модели [44].Иммунные клетки, проникающие в эти поражения, а также молекулы (цитокины, хемокины и т. д.), участвующие в этих процессах, требуют дальнейшего изучения.

    Как только мы узнали, что лечение метформином имеет важный эффект in vitro , ​​и зная вероятный механизм такого ингибирования, мы задались вопросом, может ли лечение метформином иметь значительные клинические эффекты у пациентов с диабетом и их диабетическими язвами стопы. Мы обнаружили увеличение диаметра язвы у пролеченных пациентов, это позволяет предположить, что у пациентов, получавших лечение метформином, была снижена пролиферация кератиноцитов и, следовательно, увеличен диаметр язв, однако эти наблюдения необходимо подтвердить в проспективной когорте, чтобы поддержать их причинная ассоциация.По нашим наблюдениям, сниженная пролиферация кератиноцитов увеличивает время заживления этих пациентов и увеличивает риск инфекций и, следовательно, ампутации. Сообщалось, что тяжесть инфекций, сопровождающаяся системными признаками инфекции, такими как лихорадка или отек, связана с повышенным риском ампутации [13]. По этой причине мы провели анализ риска в таблице непредвиденных обстоятельств, исходя из того, что пациенты с ДФУ, которые получали лечение метформином, будут более склонны к ампутации во время выписки из больницы.Неожиданно наблюдался защитный эффект метформина, согласно которому пациенты, получавшие лечение метформином, были менее склонны к ампутации (как наблюдалось в (<1) ОШ). Этот защитный эффект может быть связан с описанной ролью метформина в снижении воспаления [45–47], и это дополнительно подтверждается тем фактом, что медиаторы воспаления являются хорошими предикторами ампутации, что еще больше подтверждает идею о том, что контроль провоспалительных медиаторов, таких как С-реактивный белок, может снизить частоту и частоту ампутаций у диабетиков [13]. ].Другим способом, которым метформин может быть связан с этим защитным эффектом, является индукция аутофагии, как уже было описано при латентной туберкулезной инфекции путем усиления аутофагии и других микробицидных механизмов в mTOR-зависимом механизме [48], хотя сообщалось только об этом при внутриклеточном заражении. инфекции.

    Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, связано ли лечение метформином или другие факторы с выводами, о которых мы сообщаем в настоящей работе. Другие факторы, такие как приверженность лечению метформином, метаболический контроль, время постановки диагноза диабета, возраст и другие, могут скрывать эти результаты.

    Можно упомянуть несколько ограничений исследования, таких как размер выборки. Кроме того, дизайн исследования, который позволил бы лучше информировать о такой причинно-следственной связи между лечением метформином и отсроченным закрытием раны в клинических условиях, является проспективным исследованием, однако ассоциации, обнаруженные в исследовании, подтверждаются строго контролируемыми исследованиями in vitro и в vivo экспериментов, что гарантирует дальнейшие исследования по этой теме для подтверждения или опровержения наблюдаемых эффектов метформина и их клинической значимости.

    Основываясь на ранее опубликованных наблюдениях, лечение метформином, вероятно, оказывает важное влияние на цепь AMPK/транспорта электронов, изменяя соотношение АДФ/АТФ. Эти изменения, как сообщалось ранее в многочисленных моделях in vitro , ​​могут быть ответственны за снижение пролиферации кератиноцитов и изменение клеточного цикла и, в свою очередь, также будут отвечать за снижение пролиферации и замедленное заживление ран, а также ремоделирование тканей, способствующее увеличению размер раны и увеличение времени полного заживления поражений.События, подобные описанным ранее, будут наблюдаться у диабетиков с ДФУ и их язвами с важными различиями в снижении частоты ампутаций, вероятно, из-за усиления противовоспалительного и антимикробного действия метформина.

    Благодарности

    JECD благодарит Дра. Эдит Карденас-Варгас за облегчение доступа к клиническим файлам через образовательный отдел «Больницы Лус Гонсалес Косио», а также доктора Мигеля Анхеля Сид-Баеза за полезные комментарии.FOG благодарит Proyecto FOMIX-CONACYT #ZAC-2013C04224230 за стипендию #UAZ22301312. ARCV благодарит PROMEP («Programa de mejoramiento del profesorado, Universidad Autónoma de Zacatecas», программа повышения квалификации профессоров, от аббревиатуры на испанском языке) за оказанную поддержку УАЗ-PTC-197.

    Вклад авторов

    Задумал и спроектировал эксперименты: JECD JAEM ARCV. Проведены эксперименты: ВОГ JCFR HSNR ACHC. Проанализированы данные: FOG ARCV JCFR JECD. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: ARCV JAEM JECD.Написал статью: FOG JECD.

    Каталожные номера

    1. 1. Парк Дж., Питерс, Пенсильвания. Смертность от сахарного диабета с 2004 по 2008 год: анализ множественных причин смерти. Health Rep. 2014;25(3):12–6. Эпб 2014/03/22. doi: 82-003-X201400311909 [pii]. пмид: 24648135.
    2. 2. Гуаригуата Л., Уайтинг Д.Р., Хэмблтон И., Бигли Дж., Линненкамп Ю., Шоу Дж.Е. Глобальные оценки распространенности диабета на 2013 г. и прогнозы на 2035 г. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):137–49.Эпб 2014/03/19. doi: S0168-8227(13)00385-9 [pii]pmid:24630390.
    3. 3. Lee WJ, Song KH, Noh JH, Choi YJ, Jo MW. Качество жизни, связанное со здоровьем, с использованием опросника EuroQol 5D у корейских пациентов с диабетом 2 типа. J Korean Med Sci. 2012;27(3):255–60. Эпублик 2012/03/02. пмид: 22379335; Центральный PMCID в PubMed: PMC3286771.
    4. 4. Ng CS, Lee JY, Toh MP, Ko Y. Исследования стоимости болезни при сахарном диабете: систематический обзор. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(2):151–63.Эпб 13.05.2014. doi: S0168-8227(14)00176-4 [pii]pmid:24814877.
    5. 5. O’Reilly DJ, Xie F, Pullenayegum E, Gerstein HC, Greb J, Blackhouse GK и др. Оценка влияния осложнений, связанных с диабетом, на медицинские услуги для пациентов с диабетом 2 типа в Онтарио, Канада. Качество жизни Res. 2011;20(6):939–43. Эпублик 12.01.2011. пмид: 21221816.
    6. 6. Кастро-Риос А., Неварес-Сида А., Тиро-Санчес М.Т., Вахер-Родарте Н. Инициирующие факторы затрат на первичную медико-санитарную помощь в годы после постановки диагноза диабета 2 типа в Мексике.Арх Мед Рез. 2014;45(5):400–8. Эпб 2014/05/16. doi: S0188-4409(14)00077-0 [pii]pmid:24825741.
    7. 7. Родригес Боланос Рде Л., Рейналес Шигемацу Л.М., Хименес Руис Дж.А., Хуарес Маркес С.А., Эрнандес Авила М. [Прямые затраты на медицинское обслуживание пациентов с сахарным диабетом 2 типа в анализе микрозатрат в Мексике]. Преподобный Панам Салуд Публика. 2010;28(6):412–20. Эпублик 2011/02/11. doi: S1020-498
    8. 001200002 [pii]. пмид: 21308167.
    9. 8. Марголис Д., Джеффкоут В.Эпидемиология изъязвления стопы и ампутации: можно ли объяснить глобальные различия? Мед Клин Норт Ам. 2013;97(5):791–805. Эпб 2013/09/03. doi: S0025-7125(13)00049-7 [pii]pmid:23992892.
    10. 9. Мартинс-Мендес Д., Монтейро-Соарес М., Бойко Э.Дж., Рибейро М., Барата П., Лима Дж. и др. Независимый вклад диабетической язвы стопы в риск ампутации нижних конечностей и смертности. J Осложнения диабета. 2014;28(5):632–638. Эпублик от 01.06.2014. doi: S1056-8727(14)00126-3 [pii]pmid:24877985; Центральный PMCID в PubMed: PMC4240944.
    11. 10. Сингх Н., Армстронг Д.Г., Липски Б.А. Профилактика язв стопы у больных сахарным диабетом. ДЖАМА. 2005;293(2):217–28. Эпублик 13.01.2005. doi: 293/2/217 [pii] pmid: 15644549.
    12. 11. Won SH, Chung CY, Park MS, Lee T, Sung KH, Lee SY и др. Факторы риска, связанные с безампутационной выживаемостью больных диабетическими язвами стопы. Yonsei Med J. 2014;55(5):1373–8. Эпб 2014/07/23. doi: 20140

      [pii] pmid: 25048499; Центральный PMCID в PubMed: PMC4108826.
    13. 12.Муса Х.Г., Ахмед М.Е. Сопутствующие факторы риска и лечение хронических диабетических язв стопы длительностью более 6 месяцев. Голеностопный сустав диабетической стопы. 2012;3. Эпублик 03.11.2012. 18980 [пий]. пмид: 23119125; Центральный PMCID в PubMed: PMC3485402.
    14. 13. Пиквелл К., Сиерсма В., Карс М., Апельквист Дж., Баккер К., Эдмондс М. и др. Предикторы ампутации нижних конечностей у больных с инфицированной диабетической язвой стопы. Уход за диабетом. 2015;38(5):852–7. Эпублик 2015/02/11. пмид: 25665817.
    15. 14.Гандини С., Пунтони М., Хекман-Стоддард Б.М., Данн Б.К., Форд Л., ДеСенси А. и др. Метформин, риск развития рака и смертность: систематический обзор и метаанализ с учетом предубеждений и искажающих факторов. Рак Prev Res (Фила). 2014;7(9):867–85. Эпб 2014/07/06. doi: 1940-6207.CAPR-13-0424 [pii] pmid: 24985407; Центральный PMCID в PubMed: PMC4154969.
    16. 15. Гандини С., Герьери-Гонзага А., Пунтони М., Деченси А. Метформин и риск рака молочной железы. Дж. Клин Онкол. 2013;31(7):973–4.Эпублик 2013/01/30. doi: JCO.2012.46.3596 [pii] pmid: 23358989.
    17. 16. Ното Х., Гото А., Цудзимото Т., Нода М. Риск рака у пациентов с диабетом, получающих метформин: систематический обзор и метаанализ. ПЛОС ОДИН. 2012;7(3):e33411. Эпб 2012/03/27. PONE-D-11-24599 [pii]. пмид: 22448244; Центральный PMCID в PubMed: PMC3308971.
    18. 17. Деченси А., Пунтони М., Гудвин П., Каззанига М., Дженнари А., Бонанни Б. и др. Метформин и риск развития рака у больных сахарным диабетом: систематический обзор и метаанализ.Рак Prev Res (Фила). 2010;3(11):1451–61. Эпублик 16.10.2010. doi: 1940-6207.CAPR-10-0157 [pii] pmid: 20947488.
    19. 18. Календер А., Сельварадж А., Ким С.Ю., Гулати П., Брюле С., Виоллет Б. и др. Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от rag GTPase образом. Клеточный метаб. 2010;11(5):390–401. Эпб 2010/05/07. doi: S1550-4131(10)00084-7 [pii]pmid:20444419; Центральный PMCID в PubMed: PMC3081779.
    20. 19. Васкес-Мартин А., Оливерас-Феррарос К., Менендес Х.А.Противодиабетический препарат метформин подавляет гиперэкспрессию онкопротеина HER2 (erbB-2) посредством ингибирования эффектора mTOR p70S6K1 в клетках карциномы молочной железы человека. Клеточный цикл. 2009;8(1):88–96. Эпублик 25 декабря 2008 г. doi: 7499 [pii]. пмид: 1

      26.
    21. 20. Бен Сахра И., Лоран К., Луба А., Джорджетти-Перальди С., Колозетти П., Аубергер П. и др. Противодиабетический препарат метформин оказывает противоопухолевое действие in vitro и in vivo за счет снижения уровня циклина D1. Онкоген. 2008;27(25):3576–86.Эпб 2008/01/24. doi: 1211024 [pii] pmid: 18212742.
    22. 21. Закихани М., Доулинг Р., Фантус И.Г., Соненберг Н., Поллак М. Метформин является зависимым от AMP-киназы ингибитором роста клеток рака молочной железы. Рак рез. 2006;66(21):10269–73. Эпублик 2006/10/26. doi: 0008-5472.CAN-06-1500 [pii] pmid: 17062558.
    23. 22. Букамп П., Петрушевска Р.Т., Брейткройц Д., Хорнунг Дж., Маркхэм А., Фузениг Н.Е. Нормальная кератинизация в спонтанно иммортализованной анеуплоидной клеточной линии кератиноцитов человека.Журнал клеточной биологии. 1988;106(3):761–71. Эпб 1988/03/01. пмид: 2450098; Центральный PMCID в PubMed: PMC2115116.
    24. 23. Франкен Н.А., Rodermond HM, Stap J, Haveman J, van Bree C. Клоногенный анализ клеток in vitro. Нат Проток. 2006;1(5):2315–9. Эпб 2007/04/05. doi: nprot.2006.339 [pii] pmid:17406473.
    25. 24. Шнайдер К.А., Расбанд В.С., Элисейри К.В. NIH Image to ImageJ: 25 лет анализа изображений. Нат Методы. 2012;9(7):671–5. Эпб 2012/08/30. пмид: 22930834.
    26. 25. Ачар Р.А., Сильва Т.К., Ачар Э., Мартинес Р.Б., Мачадо Д.Л. Использование инсулиноподобного фактора роста при заживлении открытых ран у диабетических и недиабетических крыс. Acta cirurgica brasileira / Sociedade Brasileira para Desenvolvimento Pesquisa em Cirurgia. 2014;29(2):125–31. Эпб 2014/03/08. пмид: 24604317.
    27. 26. Schuler KM, Rambally BS, DiFurio MJ, Sampey BP, Gehrig PA, Makowski L, et al. Антипролиферативные и метаболические эффекты метформина в предоперационном клиническом исследовании рака эндометрия.Рак Мед. 2015;4(2):161–73. Эпб 2014/11/25. пмид: 25417601; Центральный PMCID в PubMed: PMC4329001.
    28. 27. Мацудзаки С., Хамфрис К.М. Селективное ингибирование деактивированного митохондриального комплекса I бигуанидами. Биохимия. 2015;54(11):2011–21. Эпб 2015/02/27. пмид: 25719498; Центральный PMCID в PubMed: PMC4440585.
    29. 28. Луо К., Ху Д., Ху С., Ян М., Сунь З., Чен Ф. Противоопухолевый эффект метформина in vitro и in vivo как нового терапевтического средства при плоскоклеточной карциноме полости рта человека.Рак БМК. 2012;12:517. Эпублик 16.11.2012. пмид: 23151022; Центральный PMCID в PubMed: PMC3518152.
    30. 29. Rattan R, Graham RP, Maguire JL, Giri S, Shridhar V. Метформин подавляет рост и метастазирование рака яичников с усилением цитотоксичности цисплатина in vivo. Неоплазия. 2011;13(5):483–91. Эпб 2011/05/03. пмид: 21532889; Центральный PMCID в PubMed: PMC3084625.
    31. 30. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточным весом и диабетом 2 типа (UKPDS 34).Британская группа проспективных исследований диабета (UKPDS). Ланцет. 1998;352(9131):854–65. Эпублик 22 сентября 1998 г. пмид:9742977.
    32. 31. Сильвестри А., Палумбо Ф., Раси И., Поска Д., Павлиду Т., Паолузи С. и др. Метформин индуцирует апоптоз и подавляет пируваткиназу M2 в клетках рака молочной железы только при выращивании в условиях с низким содержанием питательных веществ. ПЛОС Один. 2015;10(8):e0136250. Эпб 2015/08/21. пмид: 262; Центральный PMCID в PubMed: PMC4546379.
    33. 32. Бриджес Х.Р., Джонс А.Дж., Поллак М.Н., Херст Дж.Влияние метформина и других бигуанидов на окислительное фосфорилирование в митохондриях. Биохим Дж. 2014;462(3):475–87. Эпб 2014/07/16. doi: BJ20140620 [pii] pmid:25017630; Центральный PMCID в PubMed: PMC4148174.
    34. 33. Наир В., Шривалсан С., Баша Р., Абдельрахим М., Абудайе А., Родригес Хоффман А. и др. Механизм метформин-зависимого ингибирования мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих и активности Ras при раке поджелудочной железы: роль факторов транскрипции белка специфичности (Sp).Дж. Биол. Хим. 2014;289(40):27692–701. Эпб 2014/08/22. doi: M114.592576 [pii] pmid:25143389; Центральный PMCID в PubMed: PMC4183806.
    35. 34. Перес-Ревуэльта Б.И., Хеттич М.М., Чиочаро А., Ротермунд С., Кале П.Дж., Краусс С. и соавт. Метформин снижает уровни сер-129-фосфорилированного альфа-синуклеина посредством активации mTOR-зависимой протеинфосфатазы 2А. Гибель клеток и болезни. 2014;5:e1209. Эпб 2014/05/09. doi: cddis2014175 [pii] pmid:24810045; Центральный PMCID в PubMed: PMC4047877.
    36. 35.Liu Y, Yang F, Ma W, Sun Q. Метформин ингибирует пролиферацию и провоспалительные цитокины кератиноцитов человека in vitro через mTOR-сигнальный путь. Фарм Биол. 2015: 1–6. Эпб 2015/08/26. пмид: 26305116.
    37. 36. Quattrini I, Conti A, Pazzaglia L, Novello C, Ferrari S, Picci P и др. Метформин ингибирует рост и повышает чувствительность клеточных линий остеосаркомы к цисплатину посредством модуляции клеточного цикла. Oncol Rep. 2014;31(1):370–5. Эпублик 21.11.2013. пмид: 24253938.
    38. 37.Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X и др. Метформин подавляет рост клеток гепатоцеллюлярной карциномы за счет индукции остановки фазы G1/G0 клеточного цикла и экспрессии p21CIP и p27KIP, а также подавления циклина D1 in vitro и in vivo. Oncol Rep. 2013;30(5):2449–57. Эпб 2013/09/07. пмид: 24008375.
    39. 38. Peyton KJ, Liu XM, Yu Y, Yates B, Durante W. Активация AMP-активируемой протеинкиназы подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток человека. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии.2012;342(3):827–34. Эпб 2012/06/16. пмид: 22700432; Центральный PMCID в PubMed: PMC3422516.
    40. 39. Эйкава С., Нисида М., Мизуками С., Ямадзаки С., Накаяма Э., Удоно Х. Иммуноопосредованный противоопухолевый эффект препарата от диабета 2 типа, метформина. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(6):1809–14. Эпб 2015/01/28. doi: 1417636112 [pii] pmid:25624476; Центральный PMCID в PubMed: PMC4330733.
    41. 40. Исода К., Янг Дж.Л., Зирлик А., Макфарлейн Л.А., Цубои Н., Гердес Н. и др. Метформин ингибирует провоспалительные реакции и ядерный фактор каппаВ в клетках сосудистой стенки человека.Артериосклеры Тромб Васк Биол. 2006;26(3):611–7. Эпублик 2005/12/31. doi: 01.ATV.0000201938.78044.75 [pii] pmid: 16385087.
    42. 41. Бергер Э., Вега Н., Вайс-Гайе М., Гелоен А. Генный сетевой анализ сигнальных путей, связанных с глюкозой, и их роль в росте и выживании клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека в клеточных линиях HuH7 и HepG2. Биомед Рез Инт. 2015;2015:821761. Эпб 2015/09/18. пмид: 26380295; Центральный PMCID в PubMed: PMC4561296.
    43. 42. Эминг С.А., Мартин П., Томик-Каник М.Восстановление и регенерация ран: механизмы, сигнализация и трансляция. Sci Transl Med. 2014;6(265):265ср6. Эпублик от 05.12.2014. пмид: 25473038.
    44. 43. Lee CH, Hsieh MJ, Chang SH, Lin YH, Liu SJ, Lin TY и другие. Улучшение заживления диабетических ран с использованием биоразлагаемых нановолокнистых мембран, выделяющих метформин: in vitro и in vivo. Прикладные материалы и интерфейсы ACS. 2014;6(6):3979–86. Эпб 2014/02/27. пмид: 24568239.
    45. 44. Виоллет Б., Гигас Б., Санс Гарсия Н., Леклерк Дж., Форец М., Андреелли Ф.Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина: обзор. Клиническая наука. 2012;122(6):253–70. Эпублик 29.11.2011. пмид: 22117616; Центральный PMCID в PubMed: PMC3398862.
    46. 45. Lee SY, Lee SH, Yang EJ, Kim EK, Kim JK, Shin DY и др. Метформин облегчает воспалительное заболевание кишечника за счет подавления сигнального пути STAT3 и регуляции баланса между Th27/Treg. ПЛОС Один. 2015;10(9):e0135858. Эпб 2015/09/12. пмид: 26360050; Центральный PMCID в PubMed: PMC4567351.
    47. 46.Wang ZS, Liu XH, Wang M, Jiang GJ, Qiu T, Chen ZY и др. Метформин ослаблял воспаление после ишемии/реперфузии почек и подавлял апоптоз эпителиальных клеток почечных канальцев у крыс. Acta cirurgica brasileira / Sociedade Brasileira para Desenvolvimento Pesquisa em Cirurgia. 2015;30(9):617–23. Эпублик 2015/10/16. пмид: 26465106.
    48. 47. Чен М., Чжан Дж., Ху Ф., Лю С., Чжоу З. Метформин влияет на характеристики клеток HepG2, регулируя поляризацию макрофагов в микросреде совместного культивирования.Исследования и обзоры диабета/метаболизма. 2015. Эпублик 16.10.2015. пмид: 26467463.
    49. 48. Сингхал А., Джи Л., Кумар П., Хонг Г.С., Леоу М.К., Паледжа Б. и др. Метформин в качестве дополнительной противотуберкулезной терапии. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra159. Эпублик 21.11.2014. пмид: 25411472.

    Лекарство помогает залечить раны диабетиков

    Стэнфордский отчет, 27 июля 2009 г.

    Стефани Паппас

    Джеффри Гуртнер определил лекарство, которое поможет ранам диабетиков заживать быстрее.

    СТАНФОРД, Калифорния — Препарат, используемый для выведения железа из организма, может помочь врачам бороться с одним из самых тяжелых осложнений диабета: плохим заживлением ран, что может привести к ампутации пальцев ног, стоп и даже голеней.

    По данным исследователей из Медицинской школы Стэнфордского университета и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, препарат дефероксамин помог мышам с диабетом заживлять небольшие порезы на 10 дней быстрее, чем те, кто не получал лечения. В настоящее время команда работает над организацией испытаний дефероксамина на людях.Если результаты будут подтверждены, это может помочь врачам бороться с такими диабетическими осложнениями, как язвы стопы, «неудовлетворенной медицинской потребностью гигантских масштабов», — сказал Джеффри Гуртнер, доктор медицинских наук, профессор хирургии и старший автор в статье, опубликованной 27 июля в Proceedings of the New York Times. Национальная академия наук .

    Как только будут проведены дополнительные исследования его эффективности, будет нетрудно заставить клиницистов подобрать [дефероксамин]», — сказал Ричард Кларк, доктор медицинских наук, инженер-биомедик из Университета Стоуни-Брук в Нью-Йорке, который исследует методы лечения заживления ран и в исследовании не участвовал.— Это довольно значительная работа.

    Волдыри, порезы или пролежни на нижних конечностях пациентов с диабетом часто заживают медленно или не заживают вообще, подвергая пациентов риску инфекции и ампутации. Внутренние травмы также являются проблемой: более 40 процентов пациентов, госпитализированных с сердечными приступами, имеют клинический диабет, и у них меньше шансов на полное выздоровление, чем у их коллег без диабета. Причина, по мнению исследователей, заключается в том, что диабетическая ткань не может повторно соединить лишенные кислорода участки с кровотоком с помощью новых сосудов.Чего они не знали, так это почему сосуды не формируются.

    Теперь, по словам Гуртнера и его коллег, виновником является фактор транскрипции, который не может развиваться в среде диабетической ткани с высоким содержанием сахара. Их потенциальное лечение, дефероксамин, уже одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения хронических заболеваний, связанных с перегрузкой железом.

    Чтобы разработать лечение, исследователи сначала сосредоточились на механизмах исцеления. Они выделили фибробласты, клетки, которые выделяют волокна для заживления ран и связывают клетки во внеклеточном матриксе.Обычно такие фибробласты увеличивают выработку белка, называемого фактором роста эндотелия сосудов, в ответ на низкий уровень кислорода. Этот фактор побуждает к образованию новых кровеносных сосудов. Однако в диабетических клетках продукция фактора роста оставалась неизменной.

    Предыдущие исследования предполагали, что причиной может быть высокий уровень глюкозы — симптом диабета. Для исследования исследователи выращивали здоровые фибробласты в условиях низкого или высокого уровня глюкозы в течение четырех недель, имитируя здоровые и диабетические ткани.Затем они подвергли клетки воздействию низкого содержания кислорода.

    В ответ клетки, выращенные в среде с высоким содержанием глюкозы, увеличили выработку фактора роста только на 20 процентов по сравнению с 200 процентами в клетках, выращенных в среде с низким содержанием глюкозы. Подобные эксперименты с диабетическими и недиабетическими мышами подтвердили результаты: высокий уровень глюкозы постоянно ассоциировался с минимальной выработкой фактора роста в среде с низким содержанием кислорода.

    Но что делала глюкоза, чтобы тормозить выработку фактора роста? Затем команда изучила индуцируемый гипоксией фактор-1а (HIF-1a), белок, который, по словам Гуртнера, действует как «посекундный датчик кислорода» в клетке.Когда кислорода становится мало, HIF-1a связывается с ДНК, вызывая клеточный ответ, включая выработку сосудистого эндотелиального фактора роста.

    Для эффективной работы HIF-1a должен связываться с молекулой под названием p300. Вот где система сломалась, как обнаружили исследователи. Когда клетки выращивали в среде с высоким содержанием сахара, связывание этих двух молекул уменьшалось наполовину.

    Проблема, по словам Майкла Браунли, доктора медицинских наук, молекулярно-клеточного биолога из Медицинского колледжа Эйнштейна в Нью-Йорке и соавтора статьи, заключается в том, что высокий уровень глюкозы внутри клеток приводит к образованию свободных радикалов, которые окисляют железо.Затем железо взаимодействует с другими клеточными молекулами с образованием гидроксильных радикалов, повреждающих ДНК. Это повреждение вызывает каскад проблем, включая пороки развития белка р300. После повреждения p300 не может эффективно связываться с HIF-1a.

    — Вам нужно прервать этот каскад, — сказал Браунли.

    Для этого команда выбрала дефероксамин, незапатентованный препарат, который связывает и удаляет железо из окружающей среды. Эксперименты на клеточных культурах показали, что дефероксамин объединяет индуцируемый гипоксией фактор-1а и p300, но приведет ли это к лучшему заживлению ран?

    Чтобы выяснить это, исследователи сделали мышам с диабетом небольшие надрезы.У грызунов, в отличие от людей, под кожей имеется тонкий мышечный слой, который позволяет им стягивать края ран. Это затрудняет сравнение процесса заживления у мыши и у человека. Чтобы решить эту проблему, исследователи приклеили крошечный стент в форме шайбы вокруг ран, предотвращающий сокращение мышц. Затем они лечили некоторых мышей кремом с дефероксамином.

    Результаты были многообещающими: мыши, получавшие препарат, выздоравливали через 13 дней по сравнению с 23 днями у мышей, не получавших лечения.Обработанные мыши также продуцировали почти в три раза больше сосудистого эндотелиального фактора роста.

    «Поняв науку о том, почему диабетики с большей готовностью наносят раны и не заживают раны, мы можем начать воздействовать на эти механизмы», — сказал Гуртнер.

    Следующим шагом, по словам Гуртнера и Браунли, будет испытание препарата на человеческих ранах. В настоящее время дефероксамин вводят в виде инъекций, и его побочные эффекты могут варьироваться от легкого расстройства желудка до, в редких случаях, восприимчивости к серьезной бактериальной инфекции.Тем не менее, в сотрудничестве с инженером-химиком из Стэнфорда Джаякумаром Раджадасом, доктором наук, команда в настоящее время разрабатывает растворимый лист, похожий по консистенции на полоску для дыхания Listerine, которую можно было бы накладывать на рану для доставки лекарства. По словам Гуртнера, эта повязка снизит дозу и побочные эффекты, а также сделает применение препарата менее болезненным для пациентов.

    Первым автором статьи является Харихаран Тангараджа, доктор медицинских наук из хирургического отделения Стэнфордского университета. В исследовании приняли участие другие исследователи из Стэнфорда и Эйнштейна.Исследование финансировалось Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек.

    Влияние нового препарата, регулирующего макрофаги, на заживление ран у пациентов с диабетическими язвами стопы: рандомизированное клиническое исследование | Дерматология | Открытие сети JAMA

    Ключевые моменты

    Вопрос Может ли местное применение крема ON101 продемонстрировать превосходящую терапевтическую пользу в заживлении ран у пациентов с диабетическими язвами стопы (DFUs) по сравнению со стандартной терапией?

    Находки В этом рандомизированном клиническом исследовании фазы 3 с участием 236 пациентов с ДФУ местное применение ON101 с марлей сразу после санации продемонстрировало значительную эффективность заживления по сравнению с абсорбирующей повязкой у всех пациентов, включая пациентов с факторами риска, связанными с ДФУ.

    Значение Местное лечение ON101 привело к улучшению заживления DFU.

    Важность Известно, что замедленное заживление диабетических язв стопы (DFU) вызывается нарушением регуляции макрофагов M1/M2-типа, и восстановление баланса между этими типами макрофагов играет решающую роль в заживлении. Однако препараты, используемые для регуляции макрофагов M1/M2, еще не изучались в крупных рандомизированных клинических исследованиях.

    Цель Сравнить местное применение крема ON101 с использованием впитывающей повязки (Hydrofiber; ConvaTec Ltd) при лечении ДФУ.

    Дизайн, сеттинг и участники Это многоцентровое рандомизированное клиническое исследование фазы 3, слепое для оценщиков, проводилось в 21 клиническом и медицинском центре в США, Китае и Тайване с 23 ноября 2012 г. по 11 мая 2020 г. Приемлемые пациенты с очищенными DFU от 1 до 25 см 2 , присутствующих в течение как минимум 4 недель и имеющих степень тяжести по Вагнеру 1 или 2, были рандомизированы 1:1 для получения ON101 или контрольных впитывающих повязок.

    Вмешательства Нанесение ON101 или абсорбирующей повязки два раза в день с заменой один раз в день или 2–3 раза в неделю в течение 16 недель с последующим 12-недельным наблюдением.

    Основные результаты и показатели Первичным результатом была частота полного заживления, определяемая как полная реэпителизация при 2 последовательных визитах в течение периода лечения, оцениваемая по выборке полного анализа (FAS) всех участников с собранными данными после рандомизации.Результаты безопасности включали оценку частоты нежелательных явлений, клинико-лабораторных показателей и основных показателей жизнедеятельности.

    Результаты По данным FAS, 236 подходящих пациентов (175 мужчин [74,2%]; средний [SD] возраст 57,0 [10,9] лет; средний [SD] уровень гликированного гемоглобина 8,1% [1,6%]) с DFU, классифицированными как степень Вагнера 1 или 2 (средняя [SD] площадь язвы, 4,8 [4,4] см 2 ) были рандомизированы для получения либо крема ON101 (n = 122), либо впитывающей повязки (n = 114) в течение 16 недель.Частота полного заживления по шкале FAS включала 74 пациента (60,7%) в группе ON101 и 40 (35,1%) в группе сравнения в течение 16-недельного периода лечения (разница 25,6 процентных пункта; отношение шансов 2,84; 95% ДИ, 1,66-4,84; P  < .001). Всего в группе ON101 возникло 7 (5,7%) нежелательных явлений, связанных с лечением, по сравнению с 5 (4,4%) в группе сравнения. Серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не было в группе ON101 по сравнению с 1 (0,9%) в группе сравнения.

    Выводы и актуальность В этом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании ON101 продемонстрировал лучшую эффективность заживления, чем только абсорбирующая повязка при лечении ДФУ, и показал стабильную эффективность у всех пациентов, включая пациентов с факторами риска, связанными с ДФУ (уровень гликированного гемоглобина ≥9%; площадь язвы > 5 см 2 и продолжительность ДФУ ≥6 месяцев).

    Пробная регистрация Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01898923

    Приблизительно 80% ампутаций нижних конечностей предшествуют хронические диабетические язвы стопы (DFU), что приводит к тяжелому бремени медицинской помощи и затратам. 1 ,2 Текущее лечение DFU в клинической практике сосредоточено в основном на местном уходе за раной, включая санацию раны, разгрузку, инфекционный контроль и поддержание влажной среды с помощью повязок, 3 ,4 , тогда как дополнительные методы лечения такие как использование факторов роста, продуктов тканевой инженерии, гипербарического кислорода и лечения ран отрицательным давлением, применяются, если DFU ухудшается. 5 Хотя современные методы лечения, включающие восстановление тканей или использование противовоспалительных средств, могут помочь в закрытии или контроле прогрессирования DFU, большинство из этих методов лечения недостаточно подтверждены клиническими данными или не рекомендуются для рутинного лечения Международной рабочей группой. Группа по диабетической стопе. 6 Кроме того, ежегодное увеличение числа ампутаций также свидетельствует о необходимости улучшения лечения. 7 Язвы диабетической стопы являются патологически сложными, в основном потому, что образование язвы усугубляется наличием множества факторов риска, таких как плохая приверженность пациента лечению, тяжесть язвы, локализация и продолжительность язвы, сосудистое состояние, контроль гликированного гемоглобина (HbA 1c ), курение и нарушение функции почек. 8 ,9 Эти факторы обусловливают значительную клиническую потребность в новых и эффективных вмешательствах для борьбы с этим изнурительным и опасным для жизни заболеванием.

    Накопленные научные данные показали, что воздействие на фенотипы макрофагов может быть потенциально эффективной терапией при DFU, поскольку гипергликемия увеличивает соотношение провоспалительных M1 и прорегенеративных M2 макрофагов. 9 -14 ON101 (поставляется компанией Oneness Biotech Co, Ltd; ранее имел исследовательский код WH-1) оказывает терапевтическое действие посредством регуляции баланса между макрофагами М1 и М2.ON101 состоит из 2 активных фармацевтических ингредиентов: PA-F4 из экстракта Plectranthus amboinicus и S1 из экстракта Centella asiatica , двух лекарственных растений, о которых сообщается, что они обладают значительной фармакологической активностью при заживлении ран. 10 -12 По результатам 48 исследований in vitro и in vivo эти 2 ингредиента, которые способствуют синергетическому эффекту регуляции соотношения макрофагов M1:M2, были определены и включены в кремовую основу с использованием запатентованной формулы. .Один из этих ингредиентов, PA-F4, значительно ослабляет макрофаги M1, подавляя NLRP3-опосредованный воспалительный путь и выработку нижестоящих воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β и интерлейкин 6, 13 , которые останавливают фазу воспаления. С другой стороны, сообщалось, что экстракт C asiatica активирует макрофаги М2 за счет усиления синтеза коллагена и стимуляции пролиферации фибробластов и миграции кератиноцитов. 14 ,15 Было также показано, что ON101 эффективно ускоряет заживление ран у мышей db/db в модели диабета, ожирения и дислипидемии за счет снижения воспалительной активности макрофагов M1 и обогащения популяций макрофагов M2 за счет гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Поляризация M2, которая изменила статус язвы с фазы воспаления на стадии пролиферации и ремоделирования (рис. 1 в Приложении 2).

    Клиническое фармакокинетическое исследование с участием 12 пациентов с DFU показало, что местное введение ON101 два раза в день в однократной и многократных дозах приводило к очень ограниченному системному воздействию (Kai-Min Chu, MD, PhD, устное сообщение, 4 сентября 2017 г.). Таким образом, максимальные концентрации в организме на 1-й и 14-й дни были одинаковыми, что свидетельствует о том, что местный ON101 не имеет явного накопления в организме. Нежелательных явлений, связанных с лечением, не наблюдалось. В клиническом исследовании, проведенном с участием 24 пациентов с хронической ДФУ, классифицированной как 3-я степень по системе Вагнера, лечение 10 ON101 в течение 2 недель привело к уменьшению размера раны примерно на 20%, и о серьезных побочных эффектах не сообщалось.Из 21 пациента с поддающимися оценке данными средний размер раны на исходном уровне составлял 359 (диапазон 20-2352) мм 2 , уменьшаясь до 293 мм 2 после 2 недель лечения ON101. 10 Другое клиническое исследование было проведено с участием 30 пациентов с хронической ДФУ степени 1 по шкале Вагнера, получавших ON101 в течение 12 недель (Ю-Яо Хуан, доктор медицинских наук, устное сообщение, 22 августа 2011 г.). Окончательная частота заживления составила 50%. Средняя площадь раны на исходном уровне составляла 577 (диапазон 303-1225) мм 2 , уменьшаясь до 163 мм 2 после 12 недель лечения ON101.

    Местное применение ON101 подтверждается профилем безопасности от производителя и имеет явный терапевтический потенциал в ускорении заживления ран на основе предыдущих исследований. 10 Это многоцентровое рандомизированное клиническое исследование фазы 3 было разработано для оценки того, может ли ON101 лечить хронические DFU, путем сравнения его со стандартной абсорбирующей повязкой для первичной обработки ран.

    Мы следовали адекватным и хорошо контролируемым исследованиям, классифицированным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 16 , чтобы разработать рандомизированное, контролируемое, слепое исследование фазы 3 для оценки эффективности ON101, применяемого местно два раза в день для лечения хронических DFU протокол испытания доступен в Приложении 1).Это лечение сравнивали с абсорбирующей повязкой (Hydrofiber; ConvaTec Ltd) в качестве сравнения в контрольной группе для лечения хронических ДФУ. Это многоцентровое исследование было проведено с одобрения институционального наблюдательного совета из 21 медицинского/клинического центра (таблица 1 в Приложении 2), специализирующихся на уходе за ранами в США, Китае и Тайване, где были инициированы эти исследовательские программы по новым лекарственным средствам; все пациенты предоставили письменное информированное согласие при включении в исследование. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Международного совета по гармонизации 17 и рекомендациями по сводным стандартам отчетности о клинических испытаниях (CONSORT).

    С 23 ноября 2012 г. по 11 мая 2020 г. в исследование включались амбулаторные пациенты с сахарным диабетом 1 или 2 типа (по критериям Всемирной организации здравоохранения) в возрасте от 20 до 80 лет с исходным уровнем HbA 1c менее 12%. измеряли во время скрининга или в течение 3 месяцев до рандомизации (для преобразования в долю общего гемоглобина умножьте на 0,01). Целевая язва, классифицированная как 1 или 2 степень по системе Вагнера на стопе (ниже лодыжки), должна быть размером от 1 до 25 см 2 после хирургической обработки, без активной инфекции и присутствовать в течение не менее 4 недель, несмотря на стандартное лечение. лечения (в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы по диабетической стопе 18 ) до рандомизации.Чтобы избежать возможного преждевременного прекращения лечения пациентов во время исследования, мы исключили пациентов с лодыжечно-плечевым суставом до рандомизации; те, у кого есть некроз, гной или свищевые ходы в целевой язве, которые не удаляются хирургической обработкой во время скринингового визита; или с острой нейроартропатией Шарко, как это определено Американской диабетической ассоциацией и Американской ассоциацией подиатрии, что указывает на нарушения костного метаболизма. 19 Кроме того, процедуры реваскуляризации, направленные на увеличение кровотока в конечности-мишени, должны были быть выполнены не менее чем за 4 недели до рандомизации.

    Приемлемые участники, оцененные главными исследователями (Y.-Y.H., N.-C.C., H.-H.C., K.-F.H., K.-Y.T., H.-L.H., P.-Y.L., C.-K.P., B.S. , C.L., Y.M., Y.C., Y.L., Y.X., Q.L., G.N. и S.-C.C.) по завершении периода скрининга (≤7 дней) получали ON101 или абсорбирующую повязку в течение 16 недель в 1: 1 распределение с помощью созданной компьютером схемы рандомизации блоков (eMethods 1 в Приложении 2). 20 Отдельные исследователи и исследовательский персонал не знали о размере блока и назначении лечения до рандомизации, что исключало возможность заранее определить назначение лечения предполагаемому участнику.Исследователь был проинформирован о рандомизированном назначении лечения в запечатанном конверте, содержащем индивидуальный код лечения, во время исходного визита.

    Посещение в конце лечения (посещение 10) представляло собой посещение на 16-й неделе после рандомизации или посещение, при котором было подтверждено полное закрытие раны, в зависимости от того, что произошло раньше. Независимый оценщик оценил степень закрытия раны. Независимый оценщик и статистик исследования не знали о лечении участников на протяжении всего исследования, пока клиническая база данных не была заблокирована.Чтобы обеспечить маскировку на протяжении всего испытания, была установлена ​​стандартизированная процедура, включающая настройки камеры, фотографирование и кодирование изображений, доставку изображений независимому оценщику и оценку результатов на основе изображений, закодированных в цифровом виде, чтобы разъединить идентификацию пациентов, группы лечения, визиты, или информацию о сайте. Подробная процедура ослепления описана в eMethods 2 в Приложении 2.

    Демографические данные, история болезни, статус заболевания, рентгенография и соответствие требованиям оценивались в течение периода скрининга (до рандомизации).Участники были запланированы для повторных посещений каждые 2 недели, чтобы получить очистку и обработку раны с оценкой состояния раны, измерением размера раны, результатами медицинского осмотра и сопутствующими лекарствами в течение 16 недель периода исследования после проведения вмешательств. Главные исследователи и медсестры были обучены использованию стандартизированных материалов для исследования, ON101 или впитывающих повязок, настройке камеры и рекомендациям по разгрузке. Инструкции по использованию разгрузочных устройств были даны пациентам с подошвенными язвами по оценке клинических исследователей.Все нежелательные явления регистрировались при каждом посещении после применения вмешательства. Образцы крови для лабораторных исследований (включая гематологический и биохимический анализы) собирали во время скринингового визита, затем каждые 4 недели в течение периода лечения и во время последнего визита периода наблюдения для определения уровней таких факторов, как аланинаминотрансфераза и аспартат. аминотрансфераза для измерения состояния печени, креатинин и азот мочевины крови для измерения состояния почек и альбумин для измерения состояния питания.Уровни HbA 1c и уровень глюкозы в крови измеряли для мониторинга проблем безопасности, связанных с диабетом.

    ON101, крем для местного применения, состоящий из PA-F4 и S1, был поставлен компанией Oneness Biotech Co, Ltd и произведен на Тайване на предприятии в соответствии с Надлежащей производственной практикой, сертифицированной Схемой сотрудничества фармацевтических инспекций. Участникам группы лечения ON101 было показано, как самостоятельно наносить крем два раза в день в количестве, достаточном для полного покрытия целевой язвы, не превышающей 2 мм в толщину при каждом посещении.Абсорбирующую повязку, содержащую карбоксиметилцеллюлозу натрия (Aquacel; ConvaTec Ltd), необходимо менять ежедневно или 2–3 раза в неделю в зависимости от уровня экссудата в соответствии с инструкциями по применению или по усмотрению исследователей. Единственной разрешенной вторичной повязкой была стерильная марля для обеих групп. Количество используемого ON101 или частоту смены впитывающей повязки для каждого пациента регистрировали при каждом посещении в течение периода лечения. Противопоказаний к системному назначению в период лечения не было, а топические противомикробные и антисептические средства не допускались.

    В случаях, когда целевая язва ухудшилась (определяется как степень 3 по шкале Вагнера), исследователи могли решить, следует ли прекратить лечение. Если слепой оценщик расценивал язву как подвергшуюся полной эпителизации в течение 2 последовательных посещений в течение периода лечения (во время или до посещения 10), вмешательство (ON101 или абсорбирующая повязка) было прекращено, а посещение 10 было запланировано после этой оценки. . Если у пациентов было подтверждено наличие незаживающей целевой язвы на 10-м посещении, им предоставлялась непрерывная стандартная помощь с абсорбирующими повязками независимо от выделенной группы в течение 12-недельного периода наблюдения.

    Сбор данных и оценка результатов

    Первичным результатом эффективности было сравнение частоты полного заживления между 2 группами в конце 16-недельного периода лечения. Полное заживление, определяемое как полная эпителизация, сохраняющаяся без дренирования или необходимости перевязок в течение по крайней мере 2 последовательных посещений, определялось независимым оценщиком, который не знал информацию о пациенте и назначение лечения.Вторичные исходы, связанные с язвой, включали время до полного заживления язвы (от исходного визита до первого визита со 100% реэпителизацией), процент изменения площади поверхности язвы по сравнению с исходным уровнем (до последнего лечебного визита или полного закрытия раны), процент пациентов с уменьшение площади поверхности язвы на 50% и частоты инфицирования язвы-мишени. Исследовательские данные об исходах, связанных с язвой, включали любые случаи рецидива язвы в течение 12-недельного периода наблюдения. Целевой размер раны измерялся исследователем с помощью цифровой планиметрии при каждом посещении после любой необходимой хирургической обработки.Кроме того, переменные эффективности были дополнительно оценены для подгрупп по частоте полного заживления, охарактеризованной в соответствии с предшествующей продолжительностью язв, зарегистрированной при исходном посещении (6 месяцев в качестве отсечки), 21 размером язвы (5 см 2 как пороговое значение), 22 и уровень HbA 1c (9% в качестве порогового значения, расцениваемого как плохой гликемический контроль в соответствии с определением Американской диабетической ассоциации). Показатели безопасности использовались для оценки нежелательных явлений и клинических лабораторных показателей.

    Размер выборки был рассчитан на основе результатов ON101 в предыдущем исследовании путем выдвижения гипотезы о 20-процентном превосходстве частоты закрытия раны по сравнению с эффективностью абсорбирующей повязки (Ю-Яо Хуанг, доктор медицинских наук, устное сообщение, август 22, 2011). При соотношении рандомизации 1:1 в 2 группах необходимо было зарегистрировать 236 участников, чтобы гарантировать, что по крайней мере 212 имели поддающиеся оценке данные для достижения 80% мощности с двусторонним значением α 5% номинальной значимости.Все анализы проводились с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc). Принцип намерения лечить (ITT) был применен к выборке полного анализа (FAS), которая включала всех рандомизированных пациентов, независимо от фактического получения исследуемого вмешательства и соблюдения протокола или возникновения нежелательных явлений. FAS использовали для анализа всех данных об эффективности и безопасности. Был применен модифицированный протокол ITT (mITT) для исключения пациентов в FAS с неприемлемыми целевыми язвами на исходном уровне.mITT использовали для вспомогательного анализа данных об эффективности по мере необходимости.

    В качестве первичной конечной точки мы использовали тест χ 2 и модель логистической регрессии с вмешательством в качестве фиксированного фактора, с исходным размером язвы и степенью Вагнера, скорректированными как ковариаты. Результаты модели логистической регрессии представлены в терминах отношения шансов (ОШ) со значениями P и соответствующими 95% ДИ. Некоторые исходы выражаются в виде отношения рисков (HR). Также был проведен предварительный ретроспективный анализ соответствующих переменных, таких как продолжительность язвы, размер язвы и уровни HbA 1c у пациентов.Время до полного заживления язв рассчитывали по методу Каплана-Мейера с логарифмическим ранговым критерием. HR и 95% CI были оценены с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Процентильные изменения площади поверхности язвы и изменения площади поверхности язвы по сравнению с исходным уровнем подвергались регрессионному анализу, скорректированному по исходной площади язвы и шкале Вагнера. Случаи инфицирования целевых язв и рецидивов оценивали с помощью точного критерия Фишера.

    Нежелательные явления расценивались как возникшие после начала лечения, если они возникали после начала вмешательства.Нежелательные явления, нежелательные явления, возникшие во время лечения, и серьезные нежелательные явления были обобщены по частоте и доле от общего числа пациентов по классам систем органов и по предпочтительным терминам. Все сравнения, связанные с нежелательными явлениями, между 2 группами проводились с использованием точного критерия Фишера. Данные клинико-лабораторных испытаний использовались для составления таблицы изменения значений по сравнению с исходным уровнем и сравнивались между группами с использованием ковариационного анализа. Все тесты были двусторонними, и P < 0,05 считались статистически значимыми.

    В связи с возможным досрочным прекращением исследования был создан независимый комитет по мониторингу данных, который будет отслеживать данные, когда количество пациентов достигнет примерно 50% и 90% запланированного набора. Бесполезность или превосходство крема ON101 оценивались независимым комитетом по мониторингу данных с использованием подхода Lan-DeMets к альфа-расходам, в котором границы определялись типом расходной функции О’Брайена-Флеминга. 23 Превосходство ON101 было подтверждено независимым комитетом по мониторингу данных ( P  < .001, что намного меньше границы 0,03476) при достижении 90% запланированного набора (212 участников с поддающимися оценке данными), чтобы можно было продолжить промежуточный анализ. Испытание не было прекращено, несмотря на то, что ON101 достигла превосходства в промежуточном анализе, поскольку 236-й пациент с поддающимися оценке данными уже был зарегистрирован до этого момента.

    Всего в ФАС было включено 236 пациентов (175 мужчин [74,2%]; 61 женщина [25,8%]; средний возраст [SD] 57 лет.0 [10,9] лет). Средний (СО) уровень HbA 1c составлял 8,1% (1,6%) в начале лечения и существенно не менялся в конце лечения (средний [СО] HbA 1c 8,0% [1,8%] в группе ON101 по сравнению с 7,9% [1,6%] в группе сравнения), а у 144 пациентов (61,0%) был диагностирован сахарный диабет более 10 лет. Пациенты в FAS были рандомизированы для лечения: 114 (48,3%) в группу сравнения и 122 (51,7%) в группу ON101. Шестнадцать пациентов (13,1%) в группе ON101 против 21 (18.4%) в группе сравнения имели досрочное прекращение (всего 37) (рис. 1). Инструкции по использованию разгрузочных устройств были даны пациентам, которых осматривали клинические исследователи. Некоторые пациенты не последовали этому предложению из-за влажности на Тайване (таблица 1). Среди 236 пациентов в FAS 184 (78,0%) были классифицированы как имеющие язвы Вагнера 2 степени, 117 (49,6%) имели язвы в подошвенной области и 64 (27,1%) имели исходный уровень HbA 1c на минимум 9%.Средний (SD) размер язвы составлял 4,8 (4,4) см 2 , а средняя (SD) предыдущая продолжительность целевой язвы составляла 7,2 (13,4) месяца при поступлении (таблица 1).

    Семьдесят четыре пациента (60,7%) в группе ON101 по сравнению с 40 (35,1%) в группе сравнения достигли закрытия язвы в течение 16 недель (ОШ, 2,84; 95% ДИ, 1,66-4,84; P  < .001) ( Таблица 2). Аналогичные результаты были также отмечены в популяции mITT, где 73 из 118 пациентов (61,9%) в группе ON101 и 38 из 112 (33.9%) в группе сравнения имели закрытие язвы (ОШ, 3,15; 95% ДИ, 1,82–5,43; P  < ,001) (таблица 2 и таблица 2 в Приложении 2). Независимый оценщик оценил степень закрытия раны.

    Продолжительность язвы, размер язвы и уровни HbA 1c , как известно, связаны с неблагоприятным прогнозом DFU. 9 ,24 ,25 Таким образом, был проведен анализ подгрупп по исходной продолжительности язвы (6 месяцев в качестве порогового значения), исходной площади язвы (5 см 2 в качестве предельного размера) и исходному уровню HbA 1c уровень (9% как отсечка).Анализ подгрупп показал значительное ОШ в пользу группы ON101 по сравнению с группой сравнения (ОШ, 3,14 [95% ДИ, 1,04-9,50; P  = ,04] для уровня HbA 1c ≥9%; ОШ, 3,99 [95% ДИ, 1,09-14,63; P  = ,04] для продолжительности язвы ≥6 месяцев, ОШ, 4,09 [95% ДИ, 1,42-11,80; P  = ,009] для язвы размером >5 см 2 ) (табл. 2). Кроме того, мы разделили пациентов с уменьшением язв менее чем на 10% в течение периода скрининга и проанализировали первичную переменную эффективности.Результат также был в пользу лечения ON101 (32 из 64 [50,0%] против 18 из 66 [27,3%]; P = 0,02) (таблица 6 в Приложении 2).

    Пациенты в группе ON101 имели лучшую скорость заживления, чем в группе сравнения (HR, 1,80 [95% ДИ, 1,23-2,65; P  = ,002]) (рис. 2) в FAS, а также mITT популяция (ОР, 1,91 [95% ДИ, 1,29-2,83; P  = ,001]) (рис. 2 в Приложении 2). Совокупная частота полного заживления за каждую неделю также отражала постоянную более высокую вероятность полного закрытия раны в группе ON101, начиная с 4-й недели.Среднее время достижения заживления в популяции составило 98 дней в группе ON101, в то время как в группе сравнения оно было неопределимым, поскольку язвы зажили только у 40 пациентов (35,1%) в этой группе в течение периода лечения (рис. 2). Среднее уменьшение площади поверхности язвы (от последнего визита к врачу до исходного уровня) составило 78,0% в обеих группах (стандартное отклонение, 42,6% для группы ON101 и 34,9% для группы сравнения; P  = ,89), а частота уменьшение площади поверхности язвы на 50 % существенно не отличалось между обеими группами (101 из 122 [82.8%] против 98 из 114 [86,0%]) (таблица 2). Лишь несколько эпизодов целевой язвенной инфекции возникали в обеих группах в течение периода лечения (6 в группе ON101 и 7 в группе сравнения; P  = ,78) (табл. 2). Частота рецидивов в полностью заживших ранах на этапе наблюдения составила 15 из 74 (20,3%) в группе ON101 и 7 из 40 (17,5%) в группе сравнения без статистической значимости ( P  = ,81) ( Таблица 2).

    С точки зрения безопасности не было клинически значимых изменений или различий между 2 группами лечения в гематологических, биохимических показателях (включая HbA 1c и уровни глюкозы натощак) или показателях жизнедеятельности (таблица 2 и таблица 3 в Приложении 2).Нежелательные явления, возникшие во время лечения, были зарегистрированы у 76 пациентов в группе ON101 и 77 в группе сравнения, из которых 7 из 122 (5,7%) в группе ON101 и 5 из 114 (4,4%) в группе сравнения были сочтены связанными с лечения (Таблица 2 и eTable 4 в Приложении 2). Ни одно из серьезных нежелательных явлений не было связано с лечением ON101, тогда как сообщалось об 1 случае остеомиелита, связанном с группой сравнения, в которой 1 пациент (0,8%), назначенный ON101, умер от септического шока, острой почечной недостаточности и острого респираторного заболевания. неудачи, которые не считались связанными с лечением или прогрессированием язвы (таблица 5 в Приложении 2).

    Насколько нам известно, это исследование является первым международным рандомизированным клиническим испытанием фазы 3 исследуемого препарата, способного регулировать активность макрофагов M1/M2 у пациентов с DFU. ON101 продемонстрировал лучшую эффективность в облегчении полного заживления DFU. Гипергликемия является основной причиной хронических DFU, при которых переход макрофагов M1 в M2 задерживается, а стадия воспаления продлевается. 26 ,27 ON101 может восстановить баланс макрофагов M1/M2, вызванный гипергликемией.Надежная эффективность у пациентов с факторами высокого риска предполагает, что ON101 может обеспечивать множественные и проактивные способы улучшения заживления ран, способствуя переходу M1-M2 и тем самым ускоряя заживление язв не только с точки зрения раннего образования, но и с высокой — факторы риска, включая продолжительность язвы не менее 6 месяцев, размер язвы более 5 см 2 и уровень HbA 1c не менее 9%.

    Дизайн этого исследования соответствовал рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 16 Полная скорость заживления в группе сравнения через 16 недель (35,1%) соответствовала 28,2%, показанным ITT-анализом через 12 недель, раскрытым в предыдущем исследовании Jeffcoate et al. 28 Этот результат подтверждает соответствие дизайна и проведения данного исследования другим рандомизированным клиническим испытаниям. Применение ON101 после хирургической обработки раны, которую можно применять самостоятельно в домашних условиях, свидетельствует о том же уровне удобства использования, что и впитывающая повязка.

    Несмотря на статистически значимые показатели закрытия ран и заживления, обеспечиваемые ON101, результаты уменьшения язвы, включая изменения площади язвы по сравнению с исходным уровнем и степень уменьшения площади раны на 50%, не были статистически значимыми между 2 группами в течение периода лечения. Это несоответствие, возможно, возникло из-за использования двухмерных измерений площади раны без учета глубины раны. В этом исследовании 78,0% язв были степени 2 по Вагнеру, что означает, что они распространялись на сухожилия, кости или капсулу.Таким образом, измерение площади раны вместо объема может не отражать фактическое изменение объема. Аналогичные результаты были также отмечены в опорном исследовании (исследование 92-22120-K) бекаплермина (Regranex; Smith & Nephew plc). Использование инструментов трехмерного измерения следует рассмотреть в будущих исследованиях.

    Это исследование имеет некоторые ограничения. Первым был открытый дизайн, который не позволял нам маскировать вмешательства для пациентов или клинических исследователей; поэтому была проведена слепая оценка, чтобы свести к минимуму любую возможную систематическую ошибку.Во-вторых, критерии включения и исключения исключали пациентов, нуждающихся в диализе, что в определенной степени отражает некоторые типы пациентов с ПФУ. Использование лодыжечно-плечевого индекса в качестве единственного критерия при оценке перфузии крови не могло полностью исключить пациентов с ишемией. Наконец, отсутствие 2-недельного вводного периода было потенциальным недостатком в дизайне, потому что в исследовании не могли быть исключены возможные быстро заживляющие. Чтобы оценить, повлиял ли этот фактор на результаты исследования, был проведен отдельный анализ скорости полного заживления язвы путем исключения пациентов с уменьшением язвы не менее чем на 10% в течение периода скрининга, результаты которых благоприятствовали лечению ON101 (32 из 64). [50.0%] против 18 из 66 [27,3%]; P  = .02) (таблица 6 в Приложении 2).

    Результаты этого рандомизированного клинического исследования демонстрируют клинически и статистически более высокую терапевтическую эффективность ON101 при лечении DFU в популяциях FAS и mITT с точки зрения скорости полного заживления и времени до полного заживления по сравнению с абсорбирующей повязкой. При хронических ранах у пациентов с факторами высокого риска терапевтическая эффективность ON101 может сохраняться при язвах, которые сохраняются более 6 месяцев или имеют размер более 5 см 2 , или у пациентов с высоким уровнем HbA 1c .Результаты этого исследования позволяют предположить, что ON101, регулятор макрофагов, который ведет себя иначе, чем влагоудерживающие повязки, представляет собой альтернативу активному заживлению для домашнего и первичного ухода за пациентами с хроническими DFU.

    Принято к публикации: 15 июня 2021 г.

    Опубликовано: 3 сентября 2021 г. -BY-NC-ND Лицензия.© 2021 Хуан Ю.Ю. и др. Открытие сети JAMA .

    Автор, ответственный за переписку: Shun-Cheng Chang, MD, Отделение пластической хирургии, Хирургическое отделение, Объединенный центр лечения ожогов и ран, Тайбэйский медицинский университет, больница Шуан Хо, Министерство здравоохранения и социального обеспечения, No. 291 Zhongzheng Rd, Zhonghe Dist, New Taipei City 235, Тайвань (csc

[email protected]).

Вклад авторов: Drs Y.-Y. Хуанг и Чанг имели полный доступ ко всем данным исследования и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Чен, Х.-Л. Хуанг, П.-Ю. Лин, Чанг.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Y.-Y. Хуанг, К.-В. Лин, Ченг, Каззелл, К.-Ф. Хуанг, Тунг, Х.-Л. Хуан, Пернг, Ши, Лю, Ма, Цао, Ю. Ли, Сюэ, Ян, Ц. Ли, Нин.

Составление рукописи: C.-W. Лин, Чен, П.-Ю. Лин, Пернг, Лю.

Критическая доработка рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Y.-Y. Хуанг, Ченг, Каззелл, К.-Ф. Хуанг, Тунг, Х.-Л. Хуан, Ши, Ма, Цао, Ю. Ли, Сюэ, Ян, Ц. Ли, Нин, Чанг.

Статистический анализ: C.-W. Лин.

Административная, техническая или материальная поддержка: Y.-Y. Хуан, Ченг, Чен, К.-Ф. Хуанг, Тунг, П.-Ю. Линь, Ши, Лю, Ма, Цао, Ю. Ли, Сюэ, Ян, Ц. Ли, Нин, Чанг.

Контроль: Изм.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Dr C.-W. Лин сообщила, что получала личные гонорары от Oneness Biotech Co, Ltd во время проведения исследования.Д-р Чанг сообщил, что получил гонорар от Oneness Biotech Co, Ltd. О других раскрытиях информации не сообщалось.

Финансирование/поддержка: Это исследование было поддержано Oneness Biotech Co, Ltd, Microbio Co, Ltd и Shanghai Haihe Pharmaceutical Co, Ltd.

Роль спонсора/спонсора: изучение и подготовка рукописи. Спонсоры не участвовали в проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

Заявление о совместном использовании данных: См. Приложение 3.

Дополнительные взносы: Мы благодарим всех сотрудников и участников на сайтах, участвовавших в исследовании. Пан-Чир Ян, доктор медицинских наук (Центр геномных исследований, Academia Sinica), Цен-Вен Чен, доктор медицинских наук (отделение внутренних болезней, Мемориальный госпиталь Вэй Гун), и Уэйн Хьюи-Хернг Шеу, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук (отделение эндокринологии и обмена веществ, отделение внутренней медицины, Тайчжунский госпиталь для ветеранов), выступали в качестве медицинских консультантов, за что не получали вознаграждения.Я-Юань Лу, MS (Bestat Pharmaservices Corporation), отвечала за статистический анализ и интерпретацию данных. Спонсоры заплатили Bestat Pharmaservices Corporation за свои услуги. Английские редакторы OnLine помогали с правками, за что они получали компенсацию.

2.Хингорани А, Ламуралья GM, Хенке П, и другие. Лечение диабетической стопы: руководство по клинической практике Общества сосудистой хирургии в сотрудничестве с Американской ортопедической медицинской ассоциацией и Обществом сосудистой медицины. J Vasc Surg . 2016;63(2)(прил.):3С-21С. doi: 10.1016 / j.jvs.2015.10.003 PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Jeffcoate WJ, Вилейките Л, Бойко Э.Дж., Армстронг ДГ, Бултон АЖМ. Современные проблемы и возможности в профилактике и лечении диабетических язв стопы.  Уход за диабетом . 2018;41(4):645-652. doi: 10.2337 / dc17-1836 PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Bus SA, Ван Неттен Джей Джей, Хинчлифф RJ, Апельквист Дж, Липский BA, Шапер НК; Редакционная коллегия IWGDF.Стандарты разработки и методология Международной рабочей группы по рекомендациям по диабетической стопе 2019 г.  Diabetes Metab Res Rev  . 2020;36(дополнение 1):e3267. doi: 10.1002 / dmrr.3267 PubMedGoogle Scholar7.Geiss ЛС, Ли Й, Хора я, Олбрайт А, Ролка Д, Грегг ЭВ. Возрождение нетравматической ампутации нижних конечностей, связанной с диабетом, у взрослого населения США молодого и среднего возраста.  Уход за диабетом . 2019;42(1):50-54.doi: 10.2337 / dc18-1380 PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Kuo Ю.С., Чиен ХФ, Лу В. Plectranthus amboinicus и Centella asiatica Крем для лечения диабетических язв стопы.  Дополнитель на основе Evid Alternat Med . 2012;2012:418679. doi: 10.1155/2012/418679 PubMedGoogle Scholar12. Нагур Миран МФ, Гоял С.Н., Сучал К., Шарма С, Патил CR, Оджа СК. Фармакологические свойства, молекулярные механизмы и фармацевтическая разработка азиатской кислоты: пентациклический тритерпеноид терапевтического назначения.  Фронт Фармакол . 2018;9:892. doi: 10.3389 / fphar.2018.00892 PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Leu WJ, Чен Джей Си, Гух ДжХ. Экстракт Plectranthus amboinicus ингибирует созревание и высвобождение интерлейкина 1β за счет ингибирования ядерной транслокации NF-kB и активации воспалительных процессов NLRP3.  Фронт Фармакол . 2019;10:573. doi: 10.3389 / fphar.2019.00573 PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Sawatdee С, Чучуай К, Чанторн В, Шричана Т.Оценка спрея для местного применения, содержащего экстракт центеллы азиатской , и его эффективность при иссечении ран у крыс.  Акта Фарм . 2016;66(2):233-244. doi: 10.1515 / acph-2016-0018 PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Bylka W, Знайдек-Авижень П, Студзинская-Срока E, Данчак-Паздровска А, Бжезинская М. Centella asiatica в дерматологии: обзор.  Phytother Res . 2014;28(8):1117-1124. дои: 10.1002/ptr.5110 PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Монтейро-Соареш М, Бойко EJ, Рибейро Дж., Рибейро Я, Динис-Рибейро М. Прогностические факторы диабетической язвы стопы: систематический обзор.  Diabetes Metab Res Rev  . 2012;28(7):574-600. doi: 10.1002 / dmrr.2319 PubMedGoogle ScholarCrossref 27. Мирза RE, Фанг ММ, Вайнхаймер-Хаус ЭМ, Эннис WJ, Кох ТДж. Устойчивая воспалительная активность в макрофагах ухудшает заживление ран у людей и мышей с диабетом 2 типа.  Диабет . 2014;63(3):1103-1114. doi: 10.2337 / db13-0927 PubMedGoogle ScholarCrossref 28. Джеффкоат WJ, Цена ЧП, Филлипс СиДжей, и другие. Рандомизированное контролируемое исследование использования трех перевязочных препаратов для лечения хронических язв стопы при диабете.  Технологическая оценка здоровья . 2009;13(54):1-86. doi: 10.3310 / hta13540 PubMedGoogle ScholarCrossref

Диабет и заживление ран

Что такое диабет?

Диабет характеризуется высоким уровнем сахара в крови.Это связано со многими осложнениями для здоровья, включая неправильное функционирование всех стадий заживления ран. Это приводит к плохому заживлению ран и в тяжелых случаях может привести к ампутации конечностей.

Развитие диабета и его симптомы

Сахарный диабет (СД) характеризуется высоким уровнем сахара в крови в течение длительного периода времени. Различают три основных типа диабета:

  • СД 1 типа, возникающий в результате неспособности поджелудочной железы вырабатывать достаточное количество инсулина
  • СД 2 типа начинается с резистентности к инсулину, которая затем прогрессирует до дефицита инсулина
  • Гестационный диабет, возникающий, когда у беременных женщин без диабета в анамнезе повышается уровень сахара в крови

Симптомы диабета включают потерю веса, учащенное мочеиспускание, повышенную жажду и повышенный голод.Тип 1 обычно развивается довольно быстро, тогда как тип 2 развивается более постепенно.

Лечение диабета

Диабетом можно управлять, поддерживая уровень сахара в крови как можно ближе к норме. Некоторые меры для достижения этого включают поддержание нормальной массы тела, регулярные физические упражнения и здоровое питание. Эти изменения образа жизни могут даже предотвратить развитие диабета 2 типа.

Помимо изменения образа жизни, для лечения диабета могут использоваться лекарства.Антидиабетические препараты могут снизить уровень сахара в крови. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать артериальное давление. Лица с ожирением и диабетом 2 типа могут получить пользу от операции по снижению веса.

Осложнения сахарного диабета

Диабет может привести к ряду осложнений со здоровьем, для развития многих из которых может потребоваться несколько лет. Основным осложнением диабета является повреждение кровеносных сосудов в результате высокого кровяного давления. Таким образом, диабет удваивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов.Диабет также вызывает повреждение мелких кровеносных сосудов, снабжающих глаза, почки и нервы.

Я нападаю, ты защищаешься: Диабет и заживление ран Играть

Как заживает рана?

Заживление раны очень сложное. Он включает действия многих типов клеток в месте раны, а также клеток, которые мигрируют в место раны. Заживление раны происходит в 4 фазы:

  • Свертывание крови
  • Воспаление
  • Рост тканей
  • Ремоделирование тканей

Рана диабетической стопы.Изображение предоставлено: ittipon / Shutterstock

Свертывание крови

Этот шаг происходит очень быстро после травмы. Тромбоциты в крови начинают прилипать к месту повреждения. Тромбоциты активируются и становятся аморфными, что более подходит для свертывания крови; они также выделяют химические вещества, способствующие свертыванию крови. В результате активируется белок плазмы фибриноген с образованием волокнистого белка фибрина; фибрин образует сетку, удерживающую тромбоциты и другие клетки крови.Сейчас образовался сгусток.

Воспаление

Этот этап включает удаление поврежденных и мертвых клеток, а также патогенов, таких как бактерии. Это делается некоторыми лейкоцитами посредством фагоцитоза. Тромбоцитарные факторы роста также высвобождаются в рану, вызывая миграцию и деление клеток на следующем этапе.

Рост тканей

Этот этап начинается с образования новых кровеносных сосудов (ангиогенез). В месте раны также откладывается коллаген, формируются грануляционные ткани и вырастает новый внеклеточный матрикс.Эпителизация создает больше эпителиальных клеток в дерме, и они мигрируют в эпидермис. Наконец, рана сокращается, чтобы начать закрывать щель между краями.

Ремоделирование тканей

На этом последнем этапе коллаген выравнивается по линиям натяжения, а клетки, которые больше не нужны, удаляются посредством апоптоза.

Влияние диабета на заживление ран

Как упоминалось выше, ангиогенез играет ключевую роль в заживлении ран. Диабет приводит к снижению ангиогенеза, задержке закрытия раны, что может привести к частому возникновению, а именно к незаживающим ранам.Диабет также изменяет способность макрофагов переключаться с провоспалительного фенотипа на прорепаративный фенотип, что увеличивает воспалительный профиль в диабетических ранах. Экспрессия мРНК, связанной с ангиогенезом, и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) значительно снижена в диабетических ранах, что еще больше снижает количество происходящего ангиогенеза.

Фактор роста тромбоцитов (PDGF) способствует созреванию капилляров. Уровни PDGF также снижены в диабетических ранах.Диабетическое состояние также приводит к уменьшению популяции эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга. Это уменьшит сосудистую сеть в диабетических тканях и повлияет на заживление ран.

Нарушение ангиогенеза как основной фактор задержки заживления ран

Процесс заживления ран очень сложен и состоит из многих этапов. Ангиогенез является ключевым фактором заживления раны. Диабет нарушает заживление ран многими способами, но влияние, которое он оказывает на ангиогенез, является основной причиной задержки заживления ран, наблюдаемой у пациентов с диабетом.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.