Разное

Раны при сахарном диабете: Инновационные средства местного лечения ран | Сахарный диабет

17.11.1993

Содержание

Особенности консервативного лечения больных с диабетической нефропатией и нефропатической формой синдрома диабетической стопы | Страхова

К настоящему времени в научной литературе накоплен большой объем сведений о проблемах профилактики и лечения поздних осложнений сахарного диабета, которые во многом определяют продолжительность и качество жизни больных. Одним из наиболее тяжелых осложнений является синдром диабетической стопы (СДС) — комплекс патологических изменений периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, представляющих непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. Трофические язвы нижних конечностей регистрируются в течение жизни 15—20% всех больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [1, 3]. При этом добиться первичного заживления дефекта удается только в 63—81% случаев. У 85% пациентов длительно незаживающие вследствие генерализации инфекционного процесса и/или нарушения кровоснабжения раны приводят к развитию гангрены и последующим ампутациям [4, 10, 18].

Среди факторов, повышающих риск развития раневых дефектов и препятствующих их заживлению, особенно важно выделить диабетическую нефропатию (ДН), которая регистрируется у 82,7% пациентов с СДС, причем у 16% — на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [2]. В связи с выраженными микрососудистыми нарушениями, в том числе и поражением vasa nervorum, у больных с ДН происходит более значительное, по сравнению с пациентами без ДН, снижение всех видов чувствительности [38]. Установлено, что на всех стадиях ДН отмечается усиление моторной нейропатии. Это ведет к слабости и атрофии внутренних мышц стопы, нарушению баланса между флексорами и экстензорами, проявляющегося пролапсом головок плюсневых костей, и, как следствие, к повышению плантарного давления, что повышает риск образования раневых дефектов в области стоп [30]. Сопутствующая ДН пролиферативная ретинопатия вызывает снижение остроты зрения, что в сочетании с потерей защитной чувствительности затрудняет адекватный уход за стопами и приводит к повышенной травматизации кожи при их обработке [8, 53]. Гипопротеинемия и отеки нижних конечностей у больных с ХПН также способствуют возникновению хронических раневых дефектов и замедлению их заживления [2, 23]. Отеки приводят к существенному увеличению размеров стопы и изменению упруго-эластических свойств ее тканей, повышая вероятность возникновения потертостей в местах сдавления обувью, а также препятствуют нормальной вазомоторике и формированию адекватного воспалительного ответа на повреждение. Это может играть определенную роль в снижении способности к элиминации инфекционного агента [2]. Анемия, развивающаяся вследствие ДН, обусловливает гипоксию тканей, что увеличивает продолжительность заживления ран. Уже на стадии микроальбуминурии регистрируются артериальная гипертония и дислипидемия, которые ускоряют развитие атеросклероза артерий нижних конечностей [36, 53]. Кроме того, в ряде случаев ХПН имеются ограничения в проведении адекватной антибактериальной терапии, что в условиях нарушенного кровотока значительно повышает риск развития гангрены и связанной с ней ампутации конечности. Известно, что частота ампутаций нижних конечностей у пациентов с ХПН в 10 раз выше, чем в общей популяции больных сахарным диабетом [25, 45, 67, 68]. Выживаемость больных с СДС и нарушенной азотовыделительной функцией почек достоверно ниже, чем пациентов без ДН [22, 47, 50].

Помимо язвенных дефектов, в симптомоком- плекс диабетической стопы входит диабетическая нейроостеоартропатия — асептическое деструктивное поражение скелета конечностей, ассоциированное с диабетической нейропатией. Возможно, что нарушения обмена кальция и вторичный гиперпаратиреоз, имеющиеся при ХПН, могут вносить существенный вклад в развитие данной патологии.

Широкая распространенность язвенных поражений нижних конечностей у пациентов с ДН, длительность их эпителизации, склонность к реци- дивированию, недостаточная эффективность существующих консервативных методов лечения привлекают внимание врачей разных специальностей и заставляют искать новые подходы к терапии, что позволит в перспективе отсрочить или полностью избежать хирургического лечения, приводящего к инвалидизации больного. В данном обзоре мы попытались обобщить опыт консервативного лечения СДС у больных с ДН, представленный в современной литературе.

В 1999 г. в Нидерландах принято Международное соглашение по диабетической стопе, согласно которому основными принципами терапии больных с поражениями нижних конечностей на фоне сахарного диабета являются: компенсация углеводного обмена, разгрузка пораженного участка, коррекция возможной ишемии, борьба с инфекцией, санация раневого дефекта, использование атравматичных перевязочных средств [19].

Сначала рассмотрим общие факторы, препятствующие закрытию дефекта, и возможные пути их устранения. Основными причинами незаживления раны служат нагрузка на пораженную конечность, ишемия мягких тканей нижних конечностей и раневая инфекция [1].

Нагрузка на пораженную конечность

Целый ряд исследований показал, что большинство язвенных дефектов стоп локализуются в местах максимальной вертикальной нагрузки [2, 13]. К ним относится проекция головок плюсневых костей и пятка. Снижение болевой и проприоцептивной чувствительности приводит к тому, что рана остается незамеченной и больной продолжает ходить. Это ведет к дальнейшей травматизации раны и делает невозможным ее заживление. Поэтому важнейшим условием закрытия трофической язвы является полное устранение воздействия нагрузки на рану. Даже несколько шагов в течение дня могут серьезно замедлить ее заживление [17]. Метод разгрузки выбирается индивидуально, в зависимости от локализации язвы, физической активности пациента и других индивидуальных факторов. Используются как строгий постельный режим и кресло-каталка, так и разгрузочный «полубашмак», костыли, иммобилизирующая повязка [3].

Ишемия мягких тканей нижних конечностей

Ишемические дефекты наиболее часто развиваются на фоне недостаточного кровотока вследствие окклюзии артерий голени. При нейропатических поражениях может возникнуть вторичная ишемия из-за сдавления тканей в основании раны и закрытия капилляров. В результате поражения автономного звена периферической нервной системы происходит нарушение трофики миоцитов сосудистой стенки, сопровождающееся отложением кальция, следствием чего является медиакальциноз артерий голени. В результате артерия становится ригидной трубкой с фиксированным диаметром. Это создает предпосылки для развития «функциональной» ишемии, вызывающей гипоксию тканей в ситуациях, требующих увеличения объемного кровотока, например, при воспалении [7, 37]. Сопутствующий хронической ране инфекционный процесс ведет к осаждению нейтрофилов на стенках и в просвете артериол и венул, что усугубляет недостаток кровоснабжения [7, 57].

Такие внешние факторы, как гипотермия, стресс или боль могут повышать симпатический тонус и ухудшать перфузию ткани. Снижение уровня кислорода нарушает фагоцитарную способность лейкоцитов, препятствует продукции коллагена, замедляет эпителизацию.

В ряду терапевтических методов, применяемых при лечении облитерирующего атеросклероза, на первом месте стоят эндоваскулярные вмешательства (баллонная ангиопластика, стентирование) и шунтирование. Выбор операции зависит от локализации и протяженности окклюзии. Наряду с реваскуляризацией, для улучшения перфузии тканей используют и медикаментозные средства: антиаг- реганты, препараты простагландина Е1, низкомолекулярные гепарины, гликозоаминогликаны. Терапия включает также обязательный отказ от курения, поддержание нормогликемии, лечение артериальной гипертонии, коррекцию гиперлипидемии и гипергомоцистеинемии.

Раневая инфекция

Помимо ишемии, значительно повышают риск ампутации нижних конечностей также инфекционные осложнения [16]. Различные микроорганизмы определяются практически во всех хронических ранах. У больных сахарным диабетом, в связи со снижением иммунитета, появление в ране вирулентной флоры ведет к выраженному и продолжительному воспалительному ответу. Происходит перманентная продукция воспалительных медиаторов типа простагландина Е2, тромбоксана и постоянный приток нейтрофилов, которые выделяют цитолитические ферменты и свободные радикалы кислорода. Локальный тромбоз и накопление вазоконстрикторных метаболитов усиливают тканевую гипоксию, что способствует размножению бактерий и вызывает дальнейшую деструкцию ткани. Быстрая пролиферация мелких сосудов ведет к формированию хрупких грануляций, а уменьшение количества фибробластов ассоциируется с нарушением продукции коллагена [24].

Диагностировать инфекцию в хронической ране может быть трудно, так как переход от стадии колонизации к стадии развернутой раневой инфекции почти незаметен. Однако существует одна общая особенность всех инфицированных ран — неспособность к заживлению, часто с прогрессивным ухудшением состояния дефекта. К внешним признакам поверхностной инфекции относят: отсутствие заживления, развитие рыхлых хрупких или обильных ярко-красных грануляций, увеличение количества экссудата, появление новых очагов некроза в основании раны. Признаками глубокой инфекции являются боль в области раны, увеличение размеров язвы, повышение местной температуры, зона гиперемии шириной более 1—2 см, обнажение костных структур [31]. Для более точной диагностики раневой инфекции используют бактериологическое исследование биоптата ткани или соскоба с поверхности язвы.

Назначение системных антибиотиков не всегда приводит к коррекции бактериального обсеменения раны, особенно у пациентов с сопутствующим нарушением функции почек. Для борьбы с инфекцией могут быть использованы и другие методы, включающие повышение защитных сил организма, хирургическую обработку и санацию раны, использование местных антисептиков и антибиотиков [57].

Хирургическая обработка позволяет удалить из раны некротизированные ткани, фибрин и другие вещества, являющиеся потенциальным субстратом для развития микроорганизмов, что усиливает местную иммунную защиту, вызывает высвобождение тканевых цитокинов и факторов роста, ослабляет инфекционный процесс [48].

Антисептики, использующиеся для местного применения, не должны обладать токсическим действием на грануляционную ткань и фибробласты. Таковыми являются: йодповидон, хлоргекси- дин, мирамистин, диоксидин. При поверхностных раневых дефектах с ограниченной инфекцией могут применяться местные антимикробные средства.

В связи с ростом бактериальной резистентности особого внимания заслуживают медикаменты для местного лечения ран, в состав которых входит ионизированное серебро. Это вещество имеет широкий спектр антибактериальной активности и в настоящее время входит в состав целого ряда перевязочных средств, включающих губки, альгинаты кальция, гидроколлоиды, гидрофибровые и повязки на сетчатой основе [59].

При генерализации раневой инфекции, появлении панникулита, распространяющегося на расстояние более 1 см от краев раны, вовлечении глубоко лежащих структур, развитии общеклинических признаков инфекции (лихорадка, ухудшение общего состояния пациента) должна назначаться системная антибактериальная терапия.

При ХПН, вследствие снижения экскреции антибиотика почками, происходит накопление препарата в крови, что приводит к усилению основного эффекта одновременно с увеличением числа побочных и токсических проявлений. Усиление основного действия обусловлено также уменьшением связывания лекарственного препарата с альбумином крови. Поэтому у больных ХПН предпочтительнее использовать антибиотики, которые метаболизируются печенью и не нуждаются в коррекции дозы [3, 5]: левомицетин, оксациллин, диклок- сациллин, новобиоцин, фузидин, макролиды, рифампицин, линкомицин, амфотерицин, метронидазол. Такие препараты, как тобрамицин, ванкомицин, цефалоспорины, метициллин, фторхино- лоны, требуют существенного уменьшения дозы. Наиболее нефротоксичны и способны нарушить остаточную функцию почек: гентамицин, неомицин, тетрациклины, стрептомицин, пролонгированные сульфаниламиды, нитрофураны, неграм, невиграмон. Эти препараты не должны использоваться для лечения больных с ДН. Оптимальным является подбор антибактериальной терапии по результатам бактериологического исследования.

При ХПН степень усиления основного действия лекарств обратно пропорциональна уровню остаточной функции почек, поэтому доза препарата определяется в соответствии с клиренсом креатинина. Для подсчета интервала между разовыми терапевтическими дозами используют следующую формулу [5]:

«пн = Т1/2норм. • 100/клиренс креатинина,

где txnH — интервал между разовыми терапевтическими дозами, ч; Т1/2норм. — нормальный период полувыведения препарата, ч.

Предпочтительным является парентеральный путь введения лекарства, так как у больных с нарушенной функцией почек пероральный прием антибиотиков в высоких дозах легко приводит к дисбактериозу, эрозивному повреждению слизистой желудочно-кишечного тракта с риском кровотечений, нередко массивных. При выборе терапии пероральными антибиотиками их целесообразно сочетать с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов и средствами, нормализующими кишечную флору.

Методы оценки раневых дефектов

Несмотря на разнообразные подходы к общей патогенетической терапии СДС, принципы местного лечения хронических ран различной этиологии во многом схожи. Однако анализ данных литературы не позволяет сформировать единое мнение о методах оценки состояния раны [29]. До настоящего времени не стандартизирована терминология, использующаяся для описания дефектов, не достигнуто согласие в выборе параметров, контролируемых в ходе лечения.

Для удобства клиницистов в 2004 г. было предложено ведение медицинской документации пациентов с хроническими раневыми дефектами по системе MEASURE, включающей следующие ключевые параметры оценки раны: размер (длина, ширина, глубина и площадь), экссудат (количество и качество), внешний вид (основание раны, тип ткани и ее количество), болевой синдром (характер и интенсивность боли), деструкция (наличие или отсутствие), мониторинг (регулярный контроль всех параметров), край (состояние краев раны и окружающей кожи) [6, 39]. Эта система позволяет стандартизировать терминологию, использующуюся для описания местного статуса, и может применяться при проведении сравнительных исследований эффективности того или иного метода терапии с точки зрения доказательной медицины.

Местное лечение раневого дефекта

В последнее время взгляды на тактику местного ведения хронических ран претерпели значительные изменения. Многие авторы предлагают разделить хронические раны на «заживающие» и «незаживающие», т. е. те, для которых имеющиеся на сегодняшний день стандартные методы лечения неэффективны [26, 28]. В этом случае рекомендуют использовать новые передовые технологии, к которым относят препараты на основе факторов роста, повязки с ингибиторами металлопротеиназ, аутотрансплантацию, а также дополнительные методы терапии (электростимуляцию, ультразвуковую кавитацию, воздействие вакуумом и др.) [27]. Для своевременного выявления подобных пациентов и точной оценки предполагаемой эффективности терапевтических мероприятий необходимо использовать объективные и стандартизированные методы мониторинга процесса заживления ран.

Следует подчеркнуть, что успех использования даже высокотехнологичных современных перевязочных средств достигается только в том случае, если они накладываются на хорошо подготовленное и очищенное раневое основание. Оптимальная подготовка раны требует полного удаления всех нежизнеспособных тканей, создания баланса влажности. Кожные трансплантаты не приживаются, если уровень микроорганизмов в ране более 1,0 • 10б колониеобразующих единиц на 1 г ткани [15].

Несколько лет назад была сформулирована новая концепция обработки раны, главным принципом которой является перевод хронической раны в острую путем удаления как некротических тканей, так и фенотипически измененных клеток края и основания раны и продуцируемого ими экссудата [57]. Для того чтобы объяснить необходимость подобной обработки, важно понять молекулярные процессы, участвующие в закрытии раны.

Процессы заживления хронических и острых ран во многом отличаются. Для хронических дефектов характерны неправильное ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса, неспособность к реэпителизации и удлинение воспалительной стадии [20, 56, 63]. Гиперпролиферация эпидермиса краевой зоны препятствует нормальной миграции клеток по поверхности раневого основания, вероятно, вследствие ингибирования апоптоза в клеточных популяциях кератиноцитов и фибробластов. Фибробласты, выделенные из краев хронических язв, утрачивают способность к пролиферации и показывают сниженный ответ на экзогенное применение факторов роста [41, 52]. Другим важным различием является уровень воспалительных цитокинов. В острых ранах он достигает своего пика через несколько дней с момента травмы и затем, при отсутствии инфекции, возвращается к исходно низким значениям. В хронических ранах он постоянно нарастает [61]. Экссудат незаживающей раны имеет низкий уровень факторов, стимулирующих пролиферацию клеток, — пептидоподобного тромбоцитарного фактора роста, интерлейкина-6 и трансформирующих факторов роста. Кроме того, в нем обнаружены сниженное содержание глюкозы и повышенная протеолитическая активность, что способствует замедлению эпителизации и заживления.

По данным R. Lobmann [42, 43], концентрация матриксных металлопротеиназ (ММП) в хронических диабетических язвах достоверно выше, чем в острых: ММП-1 — в 65 раз, проММП-2 — в 3 раза, ММП-2 — в 6 раз, ММП-8 — в 2 раза и ММП-9 — в 14 раз. Экспрессия тканевого ингибитора металлопротеиназы (ТИМП-2) в 2 раза ниже. Более высокая концентрация матриксных металлопротеиназ и сериновой протеазы в экссудате хронической раны вызывает перманентную деструкцию ткани, что ведет к расщеплению или распаду межклеточного вещества, необходимого для реэпителизации, и, следовательно, препятствует ее закрытию [32, 33, 64]. Кроме того, протеазы могут разрушать факторы роста и цитокины, необходимые для заживления [11, 58, 60].

Выявление повышенных уровней воспалительных цитокинов и протеаз в хронических ранах, наряду с низкой митогенной активностью и слабым клеточным ответом, и привело к созданию концепции, которая утверждает, что при лечении хронических ран должна быть воспроизведена молекулярная среда острой раны. Именно обработка раны способствует ее переходу из состояния хронической в острую, приводит к активации эндогенных процессов регенерации тканей.

Таким образом, местное лечение должно включать постоянную обработку и очищение раны, контроль уровня экссудата и устранение бактериального дисбаланса, чему способствует использование современных перевязочных средств [14]. Выбор перевязочного материала определяется типом раны, отсутствием или наличием местного воспаления, количеством экссудата и фазой раневого процесса. Смена повязки должна быть безболезненной и атравматичной для растущего эпителия, грануляционной ткани и интактной кожи по краю раны. Кроме того, повязка должна обладать высокой абсорбирующей способностью и предотвращать мацерацию краев раны, поддерживать влажную среду в ране, обеспечивать адекватный газо- и термообмен, препятствовать вторичному инфицированию раны. Следует отметить, что на сегодняшний день не существует перевязочных материалов, удовлетворяющих всем требованиям сразу. Поэтому на разных стадиях раневого процесса применяют средства, обладающие различными свойствами.

В настоящее время, в связи с прогрессом в изучении биохимических и морфологических особенностей раневого процесса, появились новые высокотехнологичные перевязочные материалы, применение которых способствует ускорению заживления хронических язв. Например, доказана эффективность и безопасность использования аппликаций тромбоцитарного фактора роста в виде геля для стимуляции закрытия упорно незаживающих ран [65]. Проводятся исследования эффективности использования коллагенсодержащих препаратов и ингибиторов ММП [9, 21, 32,46, 62]. Имеются данные, что уменьшению активности ММП и ускорению заживления раны способствуют также средства, изменяющие уровень pH, и повязки с некристаллическим серебром [50, 56, 66].

Правильное и своевременное использование современных перевязочных материалов позволяет ускорить процесс заживления раневых дефектов нижних конечностей, значительно снизить риск ампутаций и уменьшить затраты на лечение больных с СДС. Однако, несмотря на появление новых средств местной терапии раны, положительный результат может быть достигнут только при их сочетании с эффективным общим лечением пациента. Не следует также забывать об адекватной разгрузке пораженной конечности и повышении комплаент- ности больного путем его обучения [3, 4, 14].

Заключение

Таким образом, у больных с ДН, особенно на стадии ХПН, более высокий риск развития язвенных дефектов стоп, последующих ампутаций и смертности. Однако консервативное лечение этих пациентов и сохранение опорной функции стопы могут быть высокоэффективными, хотя и требуют дальнейшей разработки и анализа [35, 46, 54]. Гангрена и высокие ампутации могут и должны быть предотвращены [12, 23, 55].

Данная группа больных нуждается в более тщательном наблюдении, обязательном обучении правилам ухода за стопами, обеспечении профилактической подиатрической помощью и при необходимости индивидуальной ортопедической обувью [40, 49, 55]. Учитывая то, что заживление язвенных дефектов стоп у них ограничено множеством факторов, требуется мультидисциплинарный подход в лечении. Выбор терапевтической стратегии должен учитывать также социально-экономические условия и способность больного следовать рекомендациям врача [4].

1. Анциферов М. Б. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики, лечения поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом: Сборник лекций для врачей. — М., 2003.

2. Бреговский В. Б., Зайцев А. А. и др. // Поражение нижних конечностей при сахарном диабете. — СПб., 2004. — С. 17-43.

3. Дедов И. И., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю., Удовиченко О. В. Синдром диабетической стопы. Пособие для врачей. -М., 2003.

4. Международное соглашение по диабетической стопе. — М., 2000.

5. Николаев А. Ю., Милованов Ю. С. // Лечение почечной недостаточности: Руководство для врачей. — М., 1999. — С. 363.

6. Токмакова А. Ю., Страхова Г. Ю., Галстян Г. Р. // Сахарный диабет. — 2005. — № 1. — С. 42-48.

7. Храмилин В. Н. // Синдром диабетической стопы: Метод. пособие для самоподготовки слушателей циклов усовершенствования врачей. — Ярославль, 2005. — С. 13.

8. Шестакова М. В. // Диабетическая нефропатия: механизмы развития, клиника, диагностика, лечение: Пособие для врачей / Под ред. И. И. Дедова. — М., 2003. — С. 8- 16.

9. Agren M. S., Mirastschijskl U., Karlsmark Т., Saarialho-Kere U. К. // Exp. Dermatol. — 2001. — Vol. 10, N 5. — P. 337- 348.

10. Albrant D. H. // Am. J. Pharm. Assoc. — 2000. — Vol. 40, N 4. — P. 467-474.

11. Armstrong D. G., Jude E. B. // J. Am. Pediatr. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 92, N 1. — P. 12-18.

12. Bernard G. J., Brad С. A., Berns J. S., Powe N. R. // Kidney Int. — 2004. — Vol. 65, N 2. — P. 613-620.

13. Boulton A. J. // Diabet. Med. — 1998. — Vol. 15. — Suppl. 4. -P. S57-S59.

14. Bouza C., MuAoz A., Amate J. M. // Wound Repair Regen. — 2005. — Vol. 13, N 3. — P. 218-229.

15. Browne A. C., Vearncomble M., Sibbald R. G. // Ost. Wound Mgt. — 2001. — Vol. 47, N 10. — P. 44-49.

16. Calle-Pascual A. L.// Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24, N 9. -P. 1686-1689.

17. Cavanagh P., Ulbrecht J., Caputo G. // The Diabetic Foot / Eds J. Bowker, M. Pfeifer. — 6-th Ed. — St Louis, 2001. — P. 125-195.

18. Chipchase S. Y, Treece K. A., Pound N. et al. // Diabet. Med. -2005. — Vol. 22, N 9. — P. 1258-1266.

19. The Consensus of diabetic foot Supplement. — Amsterdam, 2003.

20. Cook H., Davies K. J., Harding K. G., Thomas D. W. // J. Invest. Dermatol. -2000. — Vol. 115, N 2. — P. 225-233.

21. Cullen B. et al. // Wound Repair Regen. — 2002. — Vol. 10, N 1. — P. 16-25.

22. Cusick M. et al. // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28, N 3. — P. 617-625.

23. Deery H. G. 2-nd, Sangeorzan J. A. // Infect. Dis. Clin. N. Am. — 2001. — Vol. 15, N 3. — P. 953-981.

24. Dow G., Browne A., Sibbald R. G. // Ost. Wound Mgt. — 1999. -Vol. 45, N 8. — P. 23-27; 29-40.

25. Eggers P. W., Gohdes D., Pugh J. // Kidney Int. — 1999. — Vol. 56, N 4. — P. 1524-1533.

26. Enoch S, Harding K. // Wounds. — 2003. — Vol. 15, N 7. -P. 213-229.

27. Falanga V. // Wound Repair Regen. — 2000. — Vol. 8, N 5. -P. 347-352

28. Falanga V. // EWMA J. — 2004. — Vol. 4, N 2. — P. 11-13.

29. Falangan M. // Br. J. Nuns. — 1997. — Vol. 6, N 1. — P. 6-11.

30. Fernando D. J., Hutchison A., Veves A. et al. // Diabet. Med. -1991. — Vol. 8, N 3. — P. 223-225.

31. Gardner S. E., Frantz R. A., Doebbeling B. N. // Wound Repair Regen. — 2001. — Vol. 9, N 3. — P. 178-186.

32. Ghatnekar O., Persson U., Willis M. // J. Wound Care. — 2002. — Vol. 11, N 2. — P. 70-74.

33. Gillard J. A., Reed M. W. R., Buttle D. et al. // Wound Repair Regen. — 2004. — Vol. 12, N 3. — P. 295-304.

34. Greener В., Hughes A. A., Bannister N. P., Douglass J. // J. Wound Care. — 2005. — Vol. 14, N 2. — P. 59-61.

35. Griffiths G. D., Wieman T. J. // Arch. Surg. — 1990. -Vol. 125, N 12. — P. 1567-1569.

36. Guerrero-Romero F., Rodriguez-Moran M. // J. Diabet. Com-plicat. — 1998. — Vol. 12, N 4. — P. 193-196.

37. Hosokawa K., Kuriyama S., Astumi Y. et al. // Ther. Apheres. Dialys. — 2005. — Vol. 9, N 2. — P. 161-166.

38. Jarmuzewska E. A., Mangoni A. A. // J. Intern. Med. — 2005. -Vol. 258, N 1. — P. 38-44.

39. Keast D. H., Bowering K, Evans A. W. et al. // Wound Repair Regen. — 2004. — Vol. 12. — Suppl. 3. — P. S1-S17.

40. Lawrence A. // EDTNA ERCA J. — 2004. — Vol. 30, N 3. -P. 153-156.

41. Lerman O. Z., Galiano R. D., Armour M. et al. // Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. 162, N 1. — P. 303-312.

42. Lobmann R., Ambrosch A., Schultz G. et al. // Diabetologia. — 2002. — Vol. 45, N 7. — P. 1011-1016.

43. Lobmann R., Schultz G., Lehnert H. // Diabetes Care. — 2005. -Vol. 28, N 2. — P. 461-471.

44. Logar С.M., Pappas L. M., Ramkumar N, Beddhu S. // BMC Nephrol. — 2005. — Vol. 6, N 1. — P. 3.

45. Margolis D. J., Allen-Taylor L. A., Hoffstad O., Berlin J. А. // Wound Repair Regen. — 2005. — Vol. 13, N 3. — P. 230-236.

46. Marston W. A., Usala A., Hill R. S. et al. // Wound Repair Regen. — 2005. — Vol. 13, N 3. — P. 243-247.

47. Morbach S., Quante C., Ochs H. R. et al. // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24, N 9. — P. 1689-1690.

48. Mulder G. D., Vande Berg J. S. // J. Am. Pediatr. Med. Assoc. -2002. — Vol. 92, N 1. — P. 34-37.

49. Neil J. A., Knuckey С. J., Tanenberg R. J. // Nephrol. Nurs. J. -2003. — Vol. 30, N 1. — P. 39-43.

50. О’Hare A. M., Feinglass J., Reiber G. E. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15, N 2. — P. 427-434.

51. Paddock H. N.. Schultz G. S., Perrin K. J. U. et al. // Wound Repair Regen. — 2002. — Vol. 10. — P. A45.

52. Pratsinls H., Gtannouli С. С., Zervolea I. et al. // Wound Repair Regen. — 2004. — Vol. 12, N 3. — P. 374-383.

53. Ratzmann K. P., Drzimalla E., Raskovic M. // Med. Klin. — 1994. — Bd 89, N 9. — S. 469-472.

54. Richbourg M. J. // EDTNA ERCA J. — 1998. — Vol. 24, N 4. -P. 4-10.

55. Ritz E., Koch M., Fliser D., Schwenger V. // Diabetes Care. — 1999. — Vol. 22. — Suppl. 2. — P. B80-B83.

56. Stamenkovlc I. // J. Pathol. — 2003. — Vol. 200, N 4. -P. 448-464.

57. Schultz G. S., Sibbald R. G., Falanga V. et al. // Wound Repair Regen. — 2003. — Vol. 11, N 2. — Suppl. — P. SI-S28.

58. Schultz G. S., Mozmgo D., Romanelli M., Claxton K. // Wound Repair Regen. — 2005. — Vol. 13, N 4. — Suppl. — P. S1- S11

59. Sibbald R.G., Williamson D., Orsted H. L. et al. // Ost. Wound Mgt. — 2000. — Vol. 46. — P. 14-35.

60. Trengrove N. J., Stacey M. C., Macauley S. et al. // Wound Repair Regen. — 1999. — Vol. 7, N 6. — P. 442-452.

61. Trengrove N. J., Bielefeldt-Ohmann H., Stacey M. С. // Wound Repair Regen. — 2000. — Vol. 8, N 1. — P. 13-25.

62. Veves A. et al. // Arch. Surg. — 2002. — Vol. 137, N 7. -P. 822-827.

63. Wall S. J., Bevan D., Thomas D. W. et al. // J. Invest. Dermatol. — 2002. — Vol. 119, N 1. — P. 91-98.

64. Watelet J. В., Claeys C., Cauwenberge P. V., Bachert С. // Wound Repair Regen. — 2004. — Vol. 12, N 4. — P. 412-418.

65. Wieman T. J., Smiell J. M., Su Y. // Diabetes Care. — 1998. -Vol. 21, N 5. — P. 822-827.

66. Wright J. В., Orsted H. L., Burrell R. Е. // 11-th Conference of the European Wound Manag. Assoc. — Monpele, 2001. — P. 35.

67. Yasuhara H., Naka S., Yanagie H., Nagawa H. // Wld J. Surg. -2002. — Vol. 26, N 11. — P. 1360-1364.

68. Young B. A., Maynard C., Reiber G., Boyko E. J. // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26, N 2. — P. 495-501.


Повязки CERDAK улучшат качество жизни больных сахарным диабетом

Сахарный диабет — тяжелое эндокринное заболевание, занимающее 3-е место по распространенности после сердечно-сосудистых и онкологических — оно диагностировано у более 220?млн людей во всем мире. Кроме того, что пациенты с диабетом вынуждены регулярно вводить инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови, это заболевание приводит к развитию осложнений.

Одним из наиболее опасных и социально значимых осложнений сахарного диабета являе­тся так называемая диабетическая стопа. Этот синдром развивается на фоне изменения физиологических свойств кожи приблизительно у 15% пациентов с сахарным диабетом и предшествует 84% всех ампутаций голени (Brem H., Tomic-Canic M., 2007). При этом вследствие снижения барьерной функции кожных покровов травмированная кожа медленнее восстанавливается, повышается риск развития инфекционных осложнений. Все это может привести к возникновению гангрены, и как следствие — ампутации конечности. У больных сахарным диабетом даже незначительная ранка может иметь тяжелые последствия, поэтому так важна не только своевременная и эффективная обработка поврежденных участков кожи, но и выработка стратегического подхода к лечению синдрома диабетической стопы, который включает нормализацию и контроль уровня глюкозы в крови, улучшение микроциркуляции и метаболических процессов, местного лечения диабетических язв. В этом существенную роль играет медицинский персонал.

К сожалению, у пациентов с сахарным диабетом, получивших травму, не всегда есть возможность вовремя обратиться за помощью к врачу. В такой ситуации на помощь придут повязки CERDAK, использование которых, с одной стороны, не требует специальных навыков, а с другой — предохраняет рану от инфицирования и ускоряет ее заживление.

Повязки CERDAK — это гипоаллергенный, экологически чистый продукт, изготовленный благодаря современным разработкам, а также получивший в течение нескольких последних лет множество наград как самая выдающаяся разработка (премия «Age of Innovation&Sustainability» и т.д.). Повязки состоят из нетканного пакета, внутри которого находятся биокерамические гранулы, обладающие уникальными свойствами поглощать и удерживать внутри жидкость, гной, микробы и газы, выделяемые из раны. При этом рана не пересыхает и постоянно аэрируется (дышит). Все это создает благоприятный микро­климат для скорейшего заживления.

Повязки CERDAK очень просты и удобны в использовании — достаточно обработать рану (физиологическим раствором, перекисью или кипяченой охлажденной водой) и наложить повязку; не нужно наносить каких-либо бактерицидных мазей и т.п. Важно, что повязки CERDAK также можно использовать как средство скорой помощи при травмах и даже для остановки кровотечений. Это делает их важным госпитальным продуктом. С повязками CERDAK легко определить тот момент, когда необходимо сделать перевязку, — их внешняя поверхность меняет цвет. В большинстве случаев повязку накладывают на 2–3?суток, но это зависит он количества выделяемого из раны экссудата.

Важно, что повязки CERDAK представлены в очень широком ассортименте: различных размеров и форм, клеящиеся, с водостойким покрытием, что позволяет не снимать их во время проведения гигиенических процедур. Повязки CERDAK позволят пациентам с сахарным диабетом сделать уход за проблемными участками кожи более простым, удобным и эффективным, что, несомненно, повысит качество их жизни!

Официальный дистрибьютор продукта CERDAK в Украине — ООО «Лікар»:  тел. +38 (044) 525-55-36; 275-22-06; e-mail: [email protected]

Евгения Лукьянчук

Імет

Цікава інформація для Вас:

ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКТА БАРХАТЦЕВ НА ЗАЖИВЛЕНИЕ РАН ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

DOI: https://doi.org/None

Номер журнала: 

Е.М. Ломкина (1*), Н.М. Червонная (2), Д.В. Куркин (3), канд. мед. наук, Е.В. Волотова (1), канд. мед. наук, Д.А. Бакулин (1), Э.Т. Оганесян (2), докт. фарм. наук, профессор, О.А. Андреева (2), И.Н. Тюренков (1), докт. мед. наук, профессор 1 -Волгоградский государственный медицинский университет; 4000131, Волгоград, Пл. павших борцов, д. 1 2 -Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ВолгГМУ; 357500, Ставропольский край, Пятигорск, Кирова проспект, д. 33 3 -НИИ фармакологии ВолгГМУ, 400131, Волгоград, Пл. павших борцов, д. 1 E-mail: [email protected]

Определены ранозаживляющие свойства экстракта из цветков бархатцев в условиях экспериментального сахарного диабета у крыс. Показано, что введение экстракта значительно ускоряет процесс ранозаживления у животных с сахарным диабетом.

Ключевые слова: 

сахарный диабет

раны

флавоноиды

брахатцы распростертые

Tagetes patule L.

экстракт бархатцев

Для цитирования: 

Ломкина Е.М., Червонная Н.М., Куркин Д.В., Волотова Е.В., Бакулин Д.А., Оганесян Э.Т., Андреева О.А., Тюренков И.Н. ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКТА БАРХАТЦЕВ НА ЗАЖИВЛЕНИЕ РАН ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ . Фармация, 2016; 63 (3): 37-40

Список литературы: 

  1. Мисникова И., Древаль А., Актуальные вопросы профилактики сахарного диабета 2-го типа. Врач, 2014;3 : 83-84. [Misnikova I., Dreval A.Topical issues of the prevention of type 2 diabetes mellitus. Vrach, 2014;3 : 83-84 (in Russian)].
  2. ADA. American Diabetes Association (2011). Standards of medical care in diabetes, 2011. Diabetes Care, 34 (1): 11–61.
  3. Yasukawa K., Kasahara Y. Effects of Flavonoids from French Marigold (Florets of Tagetes patula L.) on Acute Inflammation Model. International Journal of Inflammation, 2013: 309–493.
  4. Takeda S., Sato N., Rakugi H., Morishita R. 2011. Molecular mechanisms linking diabetes mellitus and Alzheimer disease: b-amyloid peptide, insulin signaling, and neuronal function. Mol. Biosyst. 7: 1822–1827.
  5. Rasik A.M., Shukla A. Antioxidant status in delayed healing type of wounds. Int. J. Exp. Pathol, 2010; 81: 257–263.
  6. Подгорная Ж.В. Исследование цветков бархатцев распростертых (Tagetes Patula L.) с целью получения биологически активных веществ: автореф. дис. канд. фарм. наук. Пятигорск, 2008; 24. [Podgornаyа, J.V. Study of open flowers marigold (Tagetes Patula L.) with the aim of obtaining biologically active substances: author. dis. candidate. Pharm. Sciences: 15.00.02./ Jeanne V. Podgorny, Pyatigorsk, 2008: 4 (in Russian)].
  7. Гранкина И.В., Огурцов Ю.А. Изучение химического состава СО2-экстракта Tagetes Patula L., и его фармакологической активности. Известия высш. учеб. заведений. Сев.-Кавк. Регион. Естественные науки. Спецвыпуск. Фармакология, 2006: 23–24. [Grankina I. V., Ogurtsov A. Yu. The chemical composition of CO2-extract of Tagetes Patula L. and its pharmacological activity/ Izvestiya Vyssh. proc. institutions. North.-Cawk. The region. Natural science. Special issue. Pharmacology, 2006: 23–24 (in Russian)].
  8. Оганесян Э.Т., Андреева О.А., Крикова А.В., Огапова М.А., Гарапян Г.С. Получение липофильной фракции из цветков Tagetes Patula L., ее качественный состав и изучение антиаритмической активности. Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2005; 18. Деп. в ВИНИТИ РАН 31.01.06. № 110-в-06. [Oganesyan E. T., Andreeva O. A., Cricova A.V., Ogapova M. A., Garapyan G. S. Obtain lipophilic fraction from flowers of Tagetes Patula, its qualitative composition and the study of the antiarrhythmic activity. Pyatigorsk: Pyatigorsk MDIS, 2005: 18. – Dept. in VINITI RAS 31.01.06. № 110-b-06 (in Russian)].
  9. Оганесян Э.Т., Доркина Е.Г., Терехов А.Ю. П. Способ получения гепатозащитного средства из цветков бархатцев распростертых (Tagetes Patula L.). Патент № 2085217 Российская Федерация, МКИ А61 L15/00 К31/74 №2007110014/15; заявл. 19.03.07; опубл. 30.09.2008, Бюл. №10. – 6с. [Oganesyan E. T., Dorkina E. G., Terekhov A. Y. The method of obtaining hepatoprotective means of open flowers marigold (Tagetes Patula L.). Russian patent. № 2007110014/15; Appl. 19.03.07; publ. 30.09.2008, bull. № 10. – 6C (in Rssian)].
  10. Kasahara Y., Yasukawa K., Kitanaka S., Taufiq Khan M., Evans F.J. Effect of methanol extract from flower petals of Tagetes patula L. on Acute and chronic inflammation model. Phytotherapy Research. 2002;16 (3): 217–222.
  11. De Bock M., Derraik J.G., Cutfield W.S. Polyphenols and glucose homeostasis in humans. J. Acad. Nutr. Diet., 2012: 112 (6): 808–815.
  12. Robak J., Shridi F., Wolbis M., Królikowska M. Screening of the influence of flavonoids on lipoxygenase and cyclooxygenase activity, as well as on nonenzymic lipid oxidation. Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. 1988; 40 (5): 451–458.
  13. Camuesco D., Comalada M., Rodriguez-Cabezas M.E. et al. The intestinal anti-inflammatory effect of quercitrin is associated with an inhibition in iNOS expression. British Journal of Pharmacology. 2004; 143 (7): 908–918.
  14. Tuñón M.J., Garcia-Mediavilla M.V., Sánchez-Campos S., González- Gallego J. Potential of flavonoids as anti-inflammatory agents: modulation of pro-inflammatory gene expression and signal transduction pathways. Current Drug Metabolism. 2009;.10.(3):.256–271.
  15. Faizi S., Dar A., Siddiqi H. et al. Bioassay-guided isolation of antioxidant agents with analgesic properties from flowers of Tagetes patula. Pharmaceutical Biology. 2011;.49.(5):.516–525.

Имплантация зубов при сахарном диабете в Москве: цены и особенности процедуры

Для многих диагноз сахарный диабет кажется абсолютным противопоказанием к имплантации зубов. Но многочисленные исследования в этой области, проведенные в 1990-х и 2000-х годах, показывают, что имплантация у диабетиков может проходить также успешно, как и у пациентов без сахарного диабета. Конечно, необходимы специальная подготовка, лекарственная терапия и тщательный контроль со стороны врача.

Стоматологический центр НоваДент предоставляет услуги по имплантации зубов при сахарном диабете в Москве и Московской области. В наших клиниках работают более 20 имплантологов со стажем работы от 7 лет, которые успешно установили тысячи зубных имплантов, в том числе и пациентам с сахарным диабетом 1 и 2 типа! Мы предоставим вам квалифицированную медицинскую помощь, приятные цены и акции, а также возможность оплаты услуг по имплантации зубов в рассрочку или кредит!

Имплантация зубов при диабете: есть ли риск?

При сахарном диабете любое хирургическое вмешательство представляет определенный риск. Это связано не столько со сложностью самой операции, сколько с риском инфицирования раны в период заживления.

Благодаря прогрессивным методам, используемым сейчас в хирургии, пациентам с сахарным диабетом успешно проводят операции разной сложности. Операция по установке зубного импланта, наравне с другими стоматологическими манипуляциями, считается малотравматичной.

Приведем простой пример: удаляют ли пациентам с сахарным диабетом зубы? Да, это не считается чем-то особенно и опасным, хотя и требует внимательности со стороны врача и пациента. Имплантация — еще менее травматичный процесс.

Научное исследование о том, можно ли ставить импланты при диабете

Чтобы убедиться в безопасности имплантации для людей с сахарным диабетом, обратим внимание на результаты исследования, опубликованные в 2002 году (Место проведения исследований — Швеция, г. Вестерос, Центральная больница).

Количество установленных имплантатов и мостов

Доля прижившихся конструкций — через 1 год после установки

136 имплантатов (38 мостов) – 25 чел.

94,1%

Количество установленных имплантатов и мостов

Доля прижившихся конструкций — через 1 год после установки

136 имплантатов (38 мостов) – 25 чел.

94,1%

Автор исследований заключает: «Все пациенты, кроме одного, остались удовлетворены лечением».

Многочисленные исследования, проведенные в Европе и США, подтверждают эти факты. — Смотрите полный список исследований.

Внимание!!! Сегодня пациенты с сахарным диабетом успешно пользуются услугами по лечению адентии, в том числе с применением костной пластики. У диабетиков вероятность отторжения зубного импланта практически такая же, как у обычных пациентов, при условии, что уровень глюкозы в крови держится на уровне нормы или близко к ней.

Этапы и сроки имплантации при диабете

Чтобы установка имплантатов при сахарном диабете прошла успешно, необходимо немного модифицировать процедуру. В основном это касается сроков, отведенных на заживление раны, приживление импланта и установку постоянного протеза. Пациенту с сахарным диабетом 1 или 2 типа, как правило, требуется больше посещений стоматологического кабинета.

Этап 1: Диагностика

На этом этапе обычно осуществляется ортопантомограмма, КТ челюсти, сдается общий анализ крови. У диабетиков список обследований будет больше. Во время консультации ваш стоматолог соберет анамнез, полную историю болезни, узнает, как вам удается контролировать уровень сахара в крови, проводились ли ранее даже небольшие операции и с каким результатом, как проходит заживление ран.

Важными, хотя и не решающими, факторами при принятии решения об имплантации будут форма заболевания и стаж болезни. Установлено, что пациенты с диабетом 2 типа и те, у кого болезнь развилась недавно, лучше переносят процедуру имплантации.

Этап 2: Подготовка к имплантации

Во время подготовки пациента с сахарным диабетом к операции одной из важных целей будет стабилизация уровня сахара в крови с помощью лекарственных препаратов, диеты и других мер.

Кроме этого, чтобы снизить риск инфицирования во время или после установки импланта, будут проведены процедуры, направленные на удаление очагов инфекции:

  • лечение ЛОР органов;
  • лечение заболеваний ротовой полости, кариеса, десен, профессиональная гигиена;
  • при необходимости проведение синуслифтинга, остеопластики.

Примечание: Пациентам с сахарным диабетом в обязательном порядке будет назначена профилактическая антибиотикотерапия.

Этап 3: Установка импланта

В зависимости от ситуации, за одно посещение стоматолог установит пациенту от 1 до 6 имплантатов. Операция по имплантации может проводиться одновременно с удалением зубов. Существует два вида протокола, по которым совершается установка импланта и его наддесневой части: одноэтапный и двухэтапный.

Этап 4: Протезирование

При одноэтапной имплантации через несколько дней после операции осуществляется установка временного протеза, изготовленного из пластика. При двухэтапном методе протезирование происходит через 3-6 месяцев.

Примечание: пациентам с сахарным диабетом требуется дать больше времени на приживление имплантата к кости, заживление раны, адаптацию к временной коронке. Поэтому указанные выше сроки могут быть увеличены врачом в 2 раза.

Послеоперационный период

Для того чтобы минимизировать риски развития инфекции в послеоперационный период, пациентам с диабетом особенно важно соблюдать правила гигиены ротовой полости: чистить зубы два раза в день, пользоваться зубной нитью, полоскать рот антисептическим раствором. Необходимо выполнять все указания вашего стоматолога и сотрудничать с ним. Это повысит шансы на успех!

При диабете для пациентов с полным отсутствием зубов на одной или двух челюстях рекомендуется имплантация Все-на-четырех. Это самый малотравматичный метод имплантации, а значит, заживление будет проходить быстрее. Кроме того, при выборе имплантации all-on-4 обычно не требуется костная пластика, что сокращает количество хирургических вмешательств и общее время, затраченное на восстановление зубного ряда. Подробнее.

Цены

Стоимость имплантации зубов при сахарном диабете практически не отличается от стандартной установки имплантатов. Но необходимо учитывать дополнительные расходы на обследование, санацию ротовой полости, в некоторых случаях – медикаментозную терапию.

Услуга Цена
Консультация бесплатно
Составление плана лечения бесплатно
Импланты Nobel (в стоимость включена ортопантомограмма и установка формирователя десны) 55 000 ₽
33 900 ₽
Импланты Straumann 60 000 ₽
34 900 ₽
Импланты Osstem 25000 ₽
17990 ₽

Импланты AnyOne

12 000 ₽
Услуга Цена
Консультация бесплатно
Составление плана лечения бесплатно
Импланты Nobel (в стоимость включена ортопантомограмма и установка формирователя десны) 55 000 ₽
33 900 ₽
Импланты Straumann 60 000 ₽
34 900 ₽
Импланты Osstem 25000 ₽
17990 ₽

Импланты AnyOne

12 000 ₽

Смотрите полный прайс-лист на имплантацию NovaDent

Чтобы обсудить, возможна ли имплантация зубов при диабете в вашем случае и как к ней лучше подготовиться, запишитесь на прием к одному из стоматологов в ближайшую клинику НоваДент в Москве.


Лечение незаживающих ран при диабете — стволовые клетки

Регенеративная медицина и лечение ран

Сахарный диабет — одно из частых нарушений обмена веществ, при котором имеет место нарушение углеводного обмена. Сахарный диабет сам по себе грозен своими осложнениями, среди которых такое, как диабетическая стопа. Оно обычно связано с частой травматизацией мягких тканей стопы у диабетиков с декомпенсированным течением. К слову сказать, у таких пациентов часто даже небольшие ранки, порезы и ссадины заживают плохо, медленно, часто инфицируются и могут требовать даже госпитализации. Это все связано с нарушением микроциркуляции в тканях, что особенно характерно для сахарного диабета, поражением нервной системы и клеточного метаболизма. Помимо этого, у пациентов с диабетом к малейшим ранкам и потертостям легко присоединяется грибковая и дрожжевая инфекция.

Часто у пациентов с сахарным диабетом возникают так называемые трофические язвы, которые связаны с нарушением циркуляции крови в коже. К таким язвам может присоединяться инфекция и для них характерно медленное хроническое течение.

Еще не так давно применение стволовых клеток для лечения длительно незаживающих ран и трофических язв у пациентов с диабетом ограничивалось экспериментами. Сегодня многими исследованиями доказана высокая эффективность применения стволовых клеток при лечении длительно незаживающих ран и язв у пациентов с диабетом. При этом, у таких пациентов лечение стволовыми клетками должно проводиться в сочетании с коррекцией уровня гликемии и хирургической обработкой раны.

Важно отметить, что длительно незаживающие раны при сахарном диабете могут стать причиной диабетической стопы, а в последствии и ампутации. Ежегодно тысячи пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа страдают от такого осложнения. В Российской клинике стволовых клеток в Москве, которая была основана 16 лет назад, успешно применяется терапия стволовыми клетками при сахарном диабете, в частности, при ранах, которые длительно не заживают, а также при диабетической стопе.

Стволовые клетки, которые используются в нашей клинике для лечения незаживающих ран у пациентов с диабетом, берутся либо из крови, либо из жировой ткани. В передовых европейских клиниках такой метод лечения у пациентов с диабетом применяется уже давно и вполне успешно. Это позволяет не только ускорить заживление раны, но и снизить риск других осложнений, связанных с такими ранами и язвами и избежать ампутации стопы.

Стволовые клетки, являясь предшественниками всех других клеток, способствуют образованию новых непораженных сосудов в области раны, восстанавливая в ней местный кровоток, что способствует репаративным процессам, а также стимулируют затягиванию кожного дефекта. С применением стволовых клеток такие раны заживают гораздо быстрее, что дает ряд преимуществ перед другими видами лечения длительно заживающих ран, включая сокращение времени и стоимости лечения в целом.

Помимо этого, терапия стволовыми клетками у таких пациентов, страдающих сахарным диабетом, несомненно, благоприятно сказывается и на общем состоянии пациента, улучшая его самочувствие.

Специалисты клиники имеют богатый опыт применения стволовых клеток при лечении длительно заживающих ран при диабете. Высокая квалификация и первоклассное оборудование вкупе с уникальной методикой и технологией культивирования стволовых клеток позволяет пациентам получить превосходные результаты.

Биологи МГУ протестировали новый антиоксидант, заживляющий раны при диабете

Сотрудники биологического факультета и Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ имени М. В.Ломоносова на мышиной модели протестировали митохондриально-направленный антиоксидант, который помогает в лечении диабетических ран. Результаты своей работы ученые описали в статье, которая будет опубликована в журнале Oxidative Medicine and Cellular Longevity.

Нарушение заживления ран является типичным симптомом сахарного диабета второго типа. У больных спонтанно развиваются повреждения кожи на ногах — это явление называется диабетической стопой. Такие раны с трудом поддаются лечению и приобретают хронический характер. В настоящее время не существует эффективных лекарственных средств для лечения диабетических ран. Зачастую единственным вариантом лечения является хирургическая операция, но даже она не всегда приводит к желаемому результату. Также известно, что диабет сопровождается значительным окислительным стрессом, от которого страдают сосуды больных диабетом. Предполагается, что нарушение функций сосудов при диабете — диабетическая ангиопатия — является одной из основных причин нарушения заживления ран.

«В настоящей работе на мышиной модели диабета второго типа была протестирована эффективность митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1. Обнаружено, что SkQ1 значительно ускорял заживление ран у этих животных: он ускорял эпителизацию ран, образование грануляционной ткани и, что чрезвычайно важно для заживления диабетических ран, стимулировал рост сосудов, восстанавливая нарушенное кровообращение. Эксперименты на клеточных культурах, а также тщательное гистологическое изучение этих ран показало, что SkQ1 нормализует практически все основные этапы ранозаживления, что доказывает важнейшую роль митохондриальных активных форм кислорода в патогенезе диабетических ран», — рассказал один из авторов статьи Роман Зиновкин, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела математических методов в биологии Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ.

В работе ученые использовали широкий спектр методов: молекулярно-биологические, биохимические, иммунологические и гистологические подходы.

«Данная работа имеет как научные, так и практические перспективы. С научной точки зрения чрезвычайно важно выяснить точную роль митохондрий и митохондриальных активных форм кислорода во всех типах клеток, принимающих участие в заживлении диабетических ран. С практической точки зрения, полученные результаты можно использовать для создания эффективного лекарственного средства для заживления диабетических ран. Такое средство может представлять из себя как пероральный препарат для системного применения, так и гель для нанесения на поврежденные участки кожи. Мы считаем, что полученные нами результаты вкупе с данными по безопасности местного применения SkQ1 дают нам все основания для создания инновационного лекарственного препарата — ранозаживляющего геля на основе SkQ1 для борьбы с диабетическими ранами», — заключил ученый.

Рассказать об открытии можно, заполнив следующую форму.

Сахарный диабет 2-ого типа (диагностика и лечение)

Сахарный диабет 2-ого типа.

Является хроническим заболеванием эндокринной системы, которое развивается нехватки инсулина и нарушения функций клеток поджелудочной железы. Проявляется обильным мочеиспусканием, усиленным чувством жажды, зудом кожи, повышенным аппетитом, жаром, мышечной слабостью. Диагноз следует подтвердить лабораторными исследованиями, а именно через анализ крови на концентрацию глюкозы, уровень гликолизилированного гемоглобина. В лечении в основном используют низкоуглеродную диету, усиление физических нагрузок и гипогликемические препараты.

Информация о болезни.

Фактически, «сахарный диабет» с греческого означает — потерю сахара.Тем самым термин отражает основной симптом заболевания (нехватку сахара) — глюкоза не задерживается в организме, и выходит с мочой. Сахарный диабет второго типа (инсулиннезависимый) развивается на фоне невосприимчивости тканей к действию инсулина, а также последующего снижения функций клеток. Сахарный диабет второго типа (СД 2), отличается от сахарного диабета первого типа (СД 1). При СД 1 недостаток инсулина первичен, при СД 2 недостаток гормона является следствием продолжительной нехватки инсулина. Статистические данные весьма разнообразны и зависят от этнических особенностей и уровня жизни. В России распространенность составляет около 7%, и охватывает 90% всех форм диабета. Наиболее подверженная к болезни группа — люди старше 40-45 лет.

Причины появления сахарного диабета второго типа.

Заболевание развивается благодаря сочетанию наследственной предрасположенности, и внешних факторов, влияющих на организм в течение жизни. К зрелому возрасту негативные экзогенные воздействия снижают чувствительность клеток к инсулину, вследствие чего перестают получать достаточное количество глюкозы. Основные причины СД 2-ого типа:

  • Ожирение. Жировая ткань снижает способность клеток правильно воспринимать инсулин. Избыточный вес является одним из ключевых факторов риска развития заболевания. Ожирение присутствует у 80-90% пациентов;
  • Неправильное питание. Основной причиной ожирения является переедание. Повышенная калорийность рациона приводит к развитию СД-2 типа. Кроме того, злоупотребление большим количеством сахара, провоцирует скачки выделения инсулина, что также провоцирует развитие болезни;
  • Гиподинамия. Нехватка двигательной активности плохо сказывается на работе большинства органов организма, а также способствует замедлению обменных процессов. Гиподинамия сопровождается низким потреблением глюкозы мышцами, поэтому она копится в крови;
  • Эндокринные болезни. Часто, болезнь возникает на фоне нарушений работы эндокринной системы. Отмечаются случаи на фоне опухолей поджелудочной железы, панкреатита, гипо- или гиперфункции щитовидной железы;
  • Инфекционные болезни. У людей с наследственной патологией первичное появление сахарного диабета может быть спровоцированно инфекционным заболеванием — герпесом, гриппом и гепатитом.

Механизм развития болезни.

Основой болезни является нарушение метаболизма углеводов из-за повышения невосприимчивости клеток к инсулину. У тканей снижается способность принимать и утилизировать глюкозу, развивается состояние гипергликемии (повышенный уровень сахара плазмы). Кроме того, активизируются альтернативные способы получения энергии из аминокислот и жирных кислот. Чтобы компенсировать баланс глюкозы, организм начинает выводить ее через почки (в моче). Высокая концентрация сахара в жидкостях организма вызывает рост осмотического давления, провоцирующее обильное и учащенное мочеиспускание. В ходе этого из организма выводится большее количество жидкости и солей, что приводит к обезвоживанию и дисбалансу электролитов. Все это провоцирует основные симптомы болезни — жажду, сухость кожи, слабость и аритмию.

Классификация болезни:

  • Легкая форма. Для лечения необходима корректировка питания, а также небольшая дозировка гипогликемического препарата. Низкий риск возникновения осложнений;
  • Средняя форма. Для стабилизации нарушений необходимый постоянный прием сахароснижающих средств. Есть вероятность возникновения начальных стадию сосудистых осложнений;
  • Тяжелая форма. Больным необходим курс таблетированных гипогликемических лекарств и инсулина. Зарождаются серьезные диабетические осложнения — ангиопатии мелких и крупных сосудов, нейропатии, энцефалопатии.

Симптомы заболевания.

Сахарный диабет 2-ого типа развивается довольно медленно. На начальной стадии симптомы практически не заметны. Первый симптом, который проявляется — усиление жажды. Ощущается сухость во рту, больные при этом выпивают около 3-5 литров в день. При таком объеме увеличивается количество мочи и частота мочеиспусканий. Из-за повышенного содержания сахара в моче и частых мочеиспусканий — возникает зуд и покраснение паховой области. Со временем, зуд охватывает область живота, подмышек, коленей и локтей. Так как глюкоза в полном объеме не поступает к тканям — возрастает аппетит (уже после 1-2 часов после приема пищи, пациент чувствует голод). Несмотря на высокую калорийность рациона, больной не набирает вес, так как глюкоза не усваивается, а теряется с выделяемой мочой.

К дополнительным симптомам можно отнести — повышенную утомляемость, хроническое чувство усталости, дневная сонливость, слабость. Кожа становится более сухой, появляются сыпи, грибковые образования. На теле легко появляются синяки, а раны и ссадины очень долго заживают. У женщин возникает кандидоз половых органов, а мужчин — инфекции мочеиспускательных каналов. Часть пациентов отмечают покалывание в пальцах рук, онемение ступней. После еды также заметно чувство тошноты и даже рвота. Нередки головные боли и головокружения.

Серьезные осложнения.

Развитие сахарного диабета второго типа может сопровождаться развитием хронических и острых осложнений. Самые опасные из осложнений могут привести к летальному исходу — гипергликемическая компа, гипогликемическая кома, молочнокислая кома. Хронические осложнения развиваются постепенно, и включают в себя диабетические микроангиопатии и макроангиопатии — проявляются тромбозами, атеросклерозом сосудов. Часто заметны нарушения работы внутренних органов, суставные боли и расстройства психической сферы (депрессии, эмоциональная неустойчивость).

Как диагностировать СД 2-ого типа?

Проблема выявления сахарного диабета проявляется в отсутствии явных симптомов на начальных стадиях болезни. Пациентам, имеющим наследственную предрасположенность к болезни, или старше 40 лет с подозрениями на СД — рекомендуется пройти исследование плазмы крови на уровень сахара. Лабораторные исследования будут наиболее информативны, и позволят обнаружить не только начальную стадию сахарного диабета, но и состояние предиабета — снижения восприимчивости к глюкозе. Обследование проводит врач-эндокринолог.

К Эндокринологу

Диагностика начинается с опроса пациента о его самочувствии, выявляются симптомы заболевания, анализируются имеющиеся факторы риска. После получения результатов от лаборатории диагноз может быть подтвержден. Существует несколько специфичных тестов на выявление сахарного диабета 2-ого типа:

  • Глюкоза натощак. Забор материала производится после 8-12 часов голода. Уровень глюкозы выше 7 ммоль/л (венозная кровь) является критерием болезни;
  • Тест на глюкозу. Чтобы диагностировать сахарный диабет на ранней стадии исследуют концентрацию глюкозы после употребления пищи с большим содержанием углеводов. При данном тесте, показатель выше 11,1ммоль/л — диабет, показатель 7,8-11,0 ммоль/л предиабет;
  • Гликированный гемоглобин. Анализ позволяет оценить среднее значение концентрации глюкозы в организме за последние 3 месяца. Показатель в 6,5% и более указывает на диабет, 6-6,4% — предиабет.

Диф. диагностика включает различие между СД 1 типа и СД 2 типа. Клиническими отличиями этих болезней, является медленное нарастание симптомов и более старший возраст больных (хотя в последнее время встречаются случаи заболевания людей в возрасте 20-25 лет).

Профилактика и лечение СД 2 типа

В эндокринологии используется системный подход к терапии. На начальных стадиях болезни наибольшее внимание уделяют консультациям и изменению образа жизни пациента (попытки контролировать сахар). Если подобное лечение не помогает, то принимается решение о применении медикаментозного лечения. Комплекс лечебных процедур, включает:

  • Диету. Основным принципом диеты является сокращение пищи с высоким содержанием углеводов и жиров. Наиболее опасными являются продукты с рафинированным сахаром (кондитерские изделия, конфеты, шоколад, лимонады). Рацион должен состоять из овощей, молока, мяса, яиц и злаков. Режим питания должен быть дробным (5-6 раз в день), порции — небольшими;
  • Физические нагрузки. Если пациент еще не имеет тяжелых осложнений, то ему показаны занятия спортом. Продолжительность и интенсивность тренировок подбирается индивидуально. Обычно больным рекомендуется спортивная ходьба, плавание и пешие прогулки;
  • Медикаментозное лечение. Используются препараты нескольких групп. Для снижения инсулиновой резистентности клеток, усваиванию глюкозы в ЖКТ и производство ее в печени — разрешено использование бигуанидов и тиазолидиндионов. Если применения этих препаратов оказывается недостаточно, назначают лекарства усиливающие активность инсулина.

Своевременная диагностика, опытный эндокринолог и правильно назначенное лечение (в том числе и диета) — залог успешного лечения недуга. В нашей многопрофильной клинике Sante Clinic работают опытные эндокринологи (кандидат наук), которые помогут вам сохранить ваше здоровье при Сахарном диабете 1-ого и 2-ого типа. Без очередей, долгого ожидания «по записи» и переносов приема — ждем вас в Sante Clinic!

К Эндокринологу

Лечение нарушенного заживления ран при диабете: поиск среди старых лекарств

Abstract

Хронические раны часто возникают у больных сахарным диабетом из-за нарушения заживления ран. Это имеет негативные последствия как для пациента, так и для медицинской системы, и, учитывая растущую распространенность диабета, в ближайшем будущем это станет значительным медицинским, социальным и экономическим бременем. Следовательно, необходимость в терапевтических альтернативах существующим в настоящее время методам лечения, которые, хотя и разнообразны, не гарантируют быстрого и определенного репаративного процесса, представляется необходимой.Здесь мы проанализировали современные методы лечения ран, но в основном сосредоточили внимание на нескольких классах препаратов, которые уже находятся на рынке с различными показаниями, но которые показали в доклинических и нескольких клинических испытаниях потенциал для использования при лечении пораженных ран. выздоровление. В частности, было проанализировано перепрофилирование антигликемических агентов, ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (DPP4) и метформина, а также статинов и фениотина. Все они показывают обнадеживающие результаты при лечении хронических ран, но необходимы дополнительные, хорошо спланированные исследования, чтобы эти препараты стали доступны в клинике для лечения нарушенного заживления ран.

Ключевые слова: закрытие ран, диабетическая язва стопы, ингибитор ДПП4, метформин, фенитоин, статины, перепрофилирование лекарственных средств /или функции, что приводит к гипергликемии. СД сильно влияет на качество жизни и ожидаемую выживаемость пациентов. Фактически, вследствие гипергликемии пациенты с диабетом подвергаются повышенному риску сопутствующих заболеваний, поражающих несколько органов [1].Одним из основных последствий сахарного диабета является нарушение способности к самовосстановлению [2].

2. Проблема заживления ран и ее частота при диабете

Нарушение заживления при диабете является результатом сложной патофизиологии, включающей сосудистые, невропатические, иммунные и биохимические компоненты [3]. Гипергликемия коррелирует с более жесткими кровеносными сосудами, что вызывает замедление кровообращения и дисфункцию микрососудов, вызывая снижение оксигенации тканей [2]. Изменения кровеносных сосудов, наблюдаемые у больных сахарным диабетом, также объясняют уменьшение миграции лейкоцитов в рану, которая становится более уязвимой для инфекций [3].Сама гипергликемическая среда может поставить под угрозу функцию лейкоцитов. Кроме того, периферическая невропатия может привести к онемению области и снижению способности чувствовать боль, что может привести к хронизации ран, которые сразу не замечаются и не лечатся должным образом [3]. Описанные признаки особенно характерны для нижних конечностей и особенно стопы, более подверженной даже незначительным ранам и, следовательно, более подверженной хронизации. Кроме того, изменения моторной и симпатической функций приводят к физической деформации стопы и увеличению подошвенного давления, а также к чрезмерной сухости кожи, что может способствовать возникновению трещин и незаметных мелких ран [3].

У пациентов с диабетом риск развития диабетических язв стопы в течение жизни составляет 15–25%, из которых 40–80% становятся настолько тяжелыми, что вовлекаются кости, что приводит к остеомиелиту [4]. Глобальные эпидемиологические исследования предполагают более высокую распространенность в Северной Америке [5]. Большое количество случаев язв стопы требует госпитализации и хирургического вмешательства с ампутацией пораженной части тела. Кроме того, частота рецидивов язвы стопы превышает 50% через 3 года после первого эпизода [6].По этой причине нарушение заживления ран при СД представляет собой серьезную проблему здравоохранения и значительную экономическую нагрузку [7,8]. Примечательно, что затраты на лечение диабетических язв стопы складываются с общими затратами на лечение сахарного диабета и растут с ростом заболеваемости и распространенности патологии [6,7,9].

3. Физиология заживления ран

Заживление ран является физиологическим, очень сложным явлением, которое возникает при потере целостности кожи и, как следствие, нарушении барьерной функции кожи.Это может происходить довольно часто, так как кожа очень подвержена внешним воздействиям, а необходимость избегать системных инфекций запускает быстрый защитный механизм [10]. Благодаря физиологическому заживлению нормальное состояние кожи может быть полностью восстановлено, хотя обычно достигается не более 70% предыдущей прочности на растяжение [11]. Этот процесс протекает в несколько последовательных стадий, и обычно различают три последовательные фазы: воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую.

3.1. Первая фаза: воспалительная реакция

Фазе воспаления предшествует стадия коагуляции, при которой первой реакцией поврежденной кожи является активация каскада свертывания с рекрутированием тромбоцитов и образованием фибриновой пробки. Его значение заключается в гемостазе, а также в покрытии и защите раны [12]. Агрегированные тромбоциты внутри сгустка также образуют основную структуру для рекрутирования воспалительных клеток и, благодаря высвобождению нескольких цитокинов и факторов роста, включая фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), они привлекают различные клетки. типы.К ним относятся нейтрофилы и моноциты, прохождению которых способствует сопутствующая вазодилатация. Последние очень рано превращаются в макрофаги, которые, опять же за счет высвобождения факторов роста и цитокинов, считаются основными клеточными акторами этой воспалительной фазы. Кератиноциты также мигрируют в области раны и начинают пролиферировать местные фибробласты [13]. Эти события происходят рано, начиная через несколько часов после травмы, и развиваются быстро, так что к 48–72 часам все различные рекрутированные типы клеток вносят вклад в формирование ранней грануляционной ткани [14].

3.2. Вторая и третья фазы: пролиферация и ремоделирование

Эти фазы направлены на закрытие раны. В связи с этим грануляционная ткань вместе с миграцией кератиноцитов, образованием белков внеклеточного матрикса (ECM) и появлением миофибробластов вызывают сокращение, одно из первых событий, ведущих к закрытию раны. В этой фазе основным типом клеток являются фибробласты, и благодаря высвобождению коллагена они начинают восстанавливать поврежденную область. Ранние фазы заживления ран характеризуются гипоксией, которая играет роль в стимулировании миграции и пролиферации каждого типа клеток, а также высвобождении факторов роста [14].Гипоксия фактически индуцирует активацию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α, и индуцирует стимуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), одного из основных генов-мишеней HIF-1α [15]. Как следствие, происходит активная пролиферация эндотелиальных клеток, что лежит в основе неоангиогенеза, критического для жизненно важной поддержки формирующейся ткани. VEGF-A вызывает увеличение плотности капилляров в ране и восстановление кровотока, что способствует заживлению раны [16]. За этой начальной пролиферативной фазой, характеризующейся хаотичным и обильным образованием сосудов, следует фаза созревания, в которой за счет рекрутирования перицитов, высвобождающих антиангиогенные факторы и факторы созревания сосудов, избранные сосуды становятся прочными и зрелыми [17].Следовательно, заживление развивается в сторону этапа ремоделирования, на котором коллаген типа III, который сначала накапливается, заменяется типом I (что обычно наблюдается в нормальной, неповрежденной ткани) [18], неоваскуляризация сдерживается и возвращается к норме [19], и процесс заживления ран идет в сторону восстановления физиологической структуры кожи [20].

При нарушении физиологического репаративного процесса возникает хроническое состояние раны с появлением язвы или, наоборот, чрезмерная репарация с образованием гипертрофического рубца или келоида.Появление гипертрофических рубцов обычно связано с предрасположенностью больного, они носят временный характер и обычно регрессируют в течение полугода. Напротив, келоиды покрывают область, выходящую за пределы первоначального повреждения кожи, появляются у генетически предрасположенных пациентов и остаются постоянными [10]. С другой стороны, язвы чаще возникают при ишемических состояниях, но типичны для больных сахарным диабетом, представляя собой одно из основных отсроченных осложнений заболевания.

4. Что не так при заживлении ран при диабете?

Процесс заживления при диабете в основном характеризуется хронизацией воспалительных состояний, нарушением ангиогенного процесса, уменьшением эндотелиальных клеток-предшественников и дисбалансом в регуляции внеклеточного матрикса.Как наблюдается при физиологическом заживлении ран, а также при диабете, нейтрофилы и макрофаги быстро инфильтрируют область поражения, управляемую хемотаксическими хемокинами, уровень которых особенно высок при диабете [21]. Инфильтрирующие клетки высвобождают воспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNFα), уровни которых повышены не только во время начальной фазы острого восстановления воспаления, но остаются в высоких концентрациях в области раны в течение более длительного времени, таким образом что указывает на поддержание пролонгированного воспалительного ответа [21].При диабете нарушается выработка нескольких факторов роста, участвующих в инициировании и поддержании процесса заживления. Например, сообщалось о снижении уровней инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) в ткани ран как у диабетических животных, так и у людей. IGF-1 участвует в клеточной грануляции и реэпителизации раны [22], в то время как TGFβ рекрутирует иммунные клетки, кератиноциты, фибробласты и сосудистые клетки и участвует в ангиогенезе и формировании ECM [23].Однако при диабете нарушается баланс между стимуляцией образования новых сосудов и их созреванием. Ангиогенез дисфункционален в эндотелиальных клетках, подвергшихся воздействию высоких уровней глюкозы, а в области раны плотность капилляров недостаточна. Гипергликемия влияет на стабильность и активацию HIF-1α и, следовательно, подавляет гены-мишени HIF-1α, такие как VEGF [24]. Кроме того, в моделях диабета на животных макрофаги, которые являются основным источником VEGF, демонстрируют нарушенную фагоцитарную активность и измененный фенотип, что приводит к нарушению восстановления тканей [25].Соответственно, у мышей db/db уровни мРНК и белка VEGF-A были значительно снижены по сравнению с контрольными мышами [26], а лечение VEGF-A вызывало ускоренное закрытие раны, хотя это характеризовалось ранней протекающей и деформированной сосудистой сетью и большим локальным отеком. очень очевидным, пока лечение VEGF-A не было прекращено [27]. В этом контексте нарушение регуляции продукции как проангиогенных, так и сосудистых факторов созревания, наблюдаемое при диабете, приводит к уменьшению популяции эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге [28], что вызывает модификации ангиогенного отростка и, в заключение, аберрантное сосудистая архитектура в диабетических ранах [29].

Кроме того, при диабете нарушается фаза созревания и заживления ран. Продукция факторов, приводящих к фенотипу зрелости сосудов (включая ангиопоэтин (ANG) 1 и 2, PDGF), нарушена [30], а местное применение ANG1 и PDGF ускоряет заживление ран в мышиной модели диабета, индуцированного стрептозотоцином или db/db. мышей соответственно [30,31].

Наконец, при диабете наблюдается нарушение регуляции ВКМ, накопление которого модулируется металлопротеиназой (ММП) и тканевыми ингибиторами металлопротеиназы (ТИМП).Сообщалось о более высоких уровнях ММП в диабетических ранах из-за высокого уровня глюкозы, который может непосредственно индуцировать выработку ММП и снижение ТИМП, тем самым способствуя нарушению процесса заживления [32].

ММП участвуют на различных стадиях заживления ран, таких как миграция клеток через деградировавший внеклеточный матрикс, инвазия лейкоцитов, процессинг множества цитокинов и факторов роста, участвующих в процессе заживления [33]. Баланс между MMP и TIMP необходим, чтобы избежать разрушения каркасных структур, необходимых для правильного заживления раны [33].Синтетическая схематическая картина последовательности событий при физиологических и диабетических состояниях представлена ​​в .

Ряд событий, которые происходят последовательно во время физиологического (левая сторона, зеленая) и диабетического (правая сторона, красная) заживления ран.

5. Доступные в настоящее время методы лечения

Стандартная практика ухода за раной при нарушенном заживлении раны включает борьбу с инфекцией вместе с санацией раны, разгрузкой для снижения давления и поддержанием влажного раневого ложа.

Одной из первых целей при лечении хронических ран является предотвращение возникновения инфекции и очистка области от нежизнеспособного тканевого материала. Инфекции могут легко возникать из-за потери врожденного барьера, образованного слоем кожи, и патогены, накапливающиеся в области раны, могут еще больше мешать процессу заживления. Точно так же удаление дебридных остатков и нежизнеспособных тканей, или санация, позволяет обнажить здоровую ткань, в которую клетки могут мигрировать и размножаться, чтобы восстановить поврежденную область [20].Существует несколько методов санации, в том числе ферментативный, основанный на самоактивации эндогенных ферментов, участвующих в деградации фибрина, а также механический и хирургический. Последнее оказывается наиболее эффективным, приводя к полному удалению некротизированной ткани и предупреждению ее распространения.

5.1. Повязки

После этих начальных фаз текущее лечение нарушенного заживления ран основано в основном на использовании местных повязок, которые, создавая влажную среду, необходимую для правильного заживления, способствуют образованию грануляционной ткани и эпителизации [34].Они также способствуют снижению риска инфекции, ускоряют заживление ран и уменьшают образование рубцов. Были разработаны различные виды повязок, и все они имеют общие черты, описанные выше: стимулирование реэпителизации, увлажнение, антимикробные свойства, предотвращение дальнейшей травмы, затекание экссудата [35]. Они могут быть как немедикаментозными, так и медикаментозными, пассивными, биоактивными и интерактивными. Пассивные повязки используются только для покрытия раны и обеспечения заживления. Интерактивные повязки представляют собой барьер против доступа бактерий.Они могут быть окклюзионными или полуокклюзионными и изготавливаться из различных материалов. Среди прочего, пленки, пены, альгинаты, гидрогели и гидроколлоиды являются одними из наиболее часто используемых [36]. Конкретный материал может быть предпочтительнее других в зависимости от параметров раны. В биоактивной повязке влажная среда и наличие факторов роста способствуют формированию грануляционной ткани. Они производятся из биоматериалов, таких как коллаген, гиалуроновая кислота, хитозан, и часто добавляются факторы роста и противомикробные препараты для улучшения свойств заживления ран [36].

5.2. Противодиабетические препараты

Интересно, что препараты, которые обычно используются для лечения диабета, включая инсулин, метформин, некоторые производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы ДПП-4, проявляют не только противовоспалительные свойства, но и широкий спектр различных эффектов, которые могут быть полезным при лечении хронических ран. Подробно сообщалось о специфических полезных эффектах этих препаратов, таких как поляризация в сторону фенотипа макрофагов, способствующих заживлению, снижение ММП, усиление пролиферации кератиноцитов и фибробластов, ангиогенез и усиление образования грануляционной ткани.Однако в некоторых случаях необходимо продемонстрировать, коррелирует ли это клинически с улучшением заживления ран [37]. В отдельных примерах, как подробно описано ниже, данные являются многообещающими и заслуживают должного внимания и более целенаправленных исследований.

5.3. Факторы роста

Лечение хронических ран экзогенными факторами роста проходило через различные и контрастирующие этапы. Некоторые факторы роста могут вмешиваться на различных стадиях процесса заживления, активируя различные клеточные и молекулярные реакции [38].Фактически они могут стимулировать образование грануляционной ткани, модулировать воспалительную реакцию, стимулировать ангиогенез, стимулировать образование ВКМ, ремоделирование, а также реэпителизацию. Некоторые из них, включая PDGF, VEGF, EGF, FGF и TGFβ1, также были протестированы в клинических испытаниях, в частности, для лечения диабетических язв стопы. Несмотря на обнадеживающие результаты этих исследований, они выявили высокий риск систематической ошибки и недостаточное внимание к вопросам безопасности [39]. Стоит упомянуть о наличии местного рекомбинантного человеческого PDGF-BB на рынке более 10 лет в Европе и до сих пор присутствует в Соединенных Штатах в качестве адъювантной терапии диабетических нейропатических язв [40].Вопрос безопасности этого продукта является спорным, и требуется большая осторожность у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Одно из основных ограничений неполного успеха препаратов факторов роста может быть связано с их неудовлетворительными составами, например PDGF или EGF, поэтому были предложены инновационные системы доставки лекарств [41]. На сегодняшний день контролируемое высвобождение факторов роста гарантируют полимерные микро- и наносферы, липидные наночастицы, гидрогели, матриксы, нановолокнистые структуры, способные повышать стабильность белка в месте раны, позволяя оптимизировать лечение [41].Более поздний подход указывает на разлагаемые биоматериалы, несущие факторы роста, или, альтернативно, на генно-опосредованную терапевтическую доставку, обеспечивающую избирательную высокую концентрацию фактора(ов) роста в области раны [42].

5.4. Стволовые клетки

Возможность применения терапии стволовыми клетками при лечении нарушений заживления ран представляется весьма интригующей. Трансплантированные стволовые клетки могут фактически высвобождать в области раны цитокины и факторы роста, способные способствовать рекрутированию клеток, ангиогенезу и ремоделированию ВКМ, а также оказывать иммуномодулирующее действие [43,44].Взрослые мезенхимальные стволовые клетки (МСК) показали эффективность в нескольких клинических испытаниях и включены в коммерчески доступные продукты для местного применения [45,46]. Совсем недавно использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) стало новой клеточной терапией с тем преимуществом, что потенциально это аутологичный трансплантат с низким уровнем иммунного отторжения. Большое количество данных предоставлено несколькими доклиническими исследованиями, проведенными на животных моделях заживления ран [47], которые делают многообещающей возможность превратить иПСК в новый терапевтический инструмент для заживления ран также и у людей в ближайшем будущем.

6. Повторное назначение лекарств при лечении заживления ран

Из описанного выше существует несколько различных доступных терапевтических подходов, но все они имеют ограничения, и ни один из них не является адекватным, чтобы гарантировать успешное, окончательное, единоразовое заживление . Следовательно, необходимость разработки (или поиска) новых альтернатив лечения является обязательной. Поскольку последовательность событий нарушения заживления ран хорошо охарактеризована, можно принять во внимание возможность идентификации лекарств, которые уже находятся на рынке и которые, как известно, нацелены на одно или, что еще лучше, на многие из описанных молекулярных событий.В связи с этим несколько молекул с различными терапевтическими показаниями продемонстрировали благотворное влияние на ускорение заживления ран. Иногда наблюдения были случайными, как в случае с самой высокой частотой хронических незаживающих ран у пациентов мужского пола, предполагая, что женский гормон эстроген может быть полезен при лечении хронических ран. Соответственно, топические эстрогены ускоряют заживление ран, способствуют образованию капилляроподобных структур в эндотелиальных клетках, стимулируют высвобождение PDGF макрофагами и TGFβ1 фибробластами и способствуют сокращению раны, образованию грануляционной ткани и отложению коллагена [48].Более свежие данные указывают на то, что эстрогены усиливают закрытие ран и реэпителизацию также у мышей с диабетом, и этот эффект опосредуется увеличением количества эпителиальных клеток-предшественников и мезенхимальных стволовых клеток, которые способствуют неоангиогенезу и регенерации тканей соответственно [49]. Интересно, что стимулирующий миграцию эффект кератиноцитов, которые могут вызывать реэпителизацию, по-видимому, вовлекает в основном рецептор эстрогена β (ERβ) [50], и, соответственно, генистеин, изофлавон, избирательно действующий на ERβ, проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность, улучшая заживление ран в диабетические мыши [51].Хотя это многообещающе, все еще существует разрыв между этим большим объемом данных и возможностью их применения в клинике.

Несмотря на наличие противоречивых результатов относительно системного применения пропранолола при лечении хронических ран, этот β-блокатор был протестирован, поскольку известно, что активация β2-адренорецептора ингибирует миграцию кератиноцитов и задерживает реэпителизацию. Интересные данные были получены в исследовании, в котором 1% крем с пропранололом наносили на хронические раны у мышей со спонтанным диабетом [52].Местный пропранолол был эффективен в индукции реэпителизации, функционального ангиогенеза и увеличении оборота ВКМ, что подтверждает его потенциал в лечении заживления ран.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), каптоприл, продемонстрировал способность повышать показатели заживления ран у крыс с диабетом [53], а его признанная активность в качестве поглотителя реактивных частиц побудила его включить в новые перевязочные материалы для ран вместе с биологически полученными материалами. . Эта комбинация приводит к лучшей репаративной активности раны по сравнению с биоматериалом, наносимым отдельно [54].

Помимо упомянутых выше, по-видимому, есть несколько других используемых в настоящее время препаратов, которые показали некоторую активность в процессе заживления ран. Тем не менее, здесь мы выборочно сосредоточимся на нескольких классах препаратов (включая некоторые противодиабетические препараты), чей потенциал быть эффективным в лечении заживления ран подтверждается доклиническими и клиническими наблюдениями, а также подтвержден подробными молекулярными данными. Все они представляют собой небольшие молекулы, и их химические формулы и структуры приведены в .

Таблица 1

Химические формулы и структуры проанализированных здесь четырех классов препаратов, демонстрирующих хорошую эффективность при лечении нарушенного заживления ран.

Имя Химическая формула Химическая структура
Statins C 24 H 36 O 5
Фенитоин C 15 H 11 N 2 NaO 2
Метформин C 4 H 11 N 5
Ингибиторы ДПП-4 C 16 H 15 F 6 N 5 O

Показана химическая формула и структура ловастатина, первого статина, поступившего на рынок.Другие доступные статины включают аторвастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, розувастатин и питавастатин. Показана химическая формула и структура ситаглиптина, первого ингибитора ДПП4, поступившего на рынок. Другие доступные ингибиторы ДПП4 включают вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин и омариглиптин

6.1. Статины

Статины являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы и представляют собой один из классов препаратов первой линии среди препаратов, снижающих уровень холестерина.Ингибирование продукции холестерина статинами подразумевает также ингибирование синтеза ингибиторов заживления ран фарнезилпирофосфата (ФПП) и кортизола. Оба они действуют на глюкокортикоидные рецепторы и ингибируют эпителизацию за счет нарушения миграции кератиноцитов. Также известно, что статины проявляют независимые от холестерина плейотропные эффекты и обладают противовоспалительными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, а также способностью улучшать функцию эндотелия и результаты заживления [55].

Было показано, что симвастатин улучшает восстановление тканей, способствуя неоваскуляризации, мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга и увеличению их пролиферации, миграции и выживаемости [56]. Повышенное содержание VEGF и NO в области раны может объяснять улучшение способности к заживлению в моделях на животных с диабетом [57]. Он также проявляет противовоспалительную и антибактериальную активность при различных раневых состояниях, включая нарушение заживления диабета на животных моделях [58].Кроме того, симвастатин оказывает антиапоптотическое действие на лимфатические эндотелиальные клетки, тем самым способствуя лимфангиогенезу, что особенно благоприятно у субъектов с нарушенной микроциркуляцией, таких как больные диабетом [59]. Интересно, что разные статины, включая мевастатин, аторвастатин и правастатин, обладают одинаковым улучшающим эффектом на заживление ран. Некоторые механистические исследования на клеточном уровне показали, что мевастатин переключает кератиноциты человека с гиперпролиферативного на промигрирующий фенотип, модулируя передачу сигналов EGF и стимулируя реорганизацию цитоскелета и образование ламеллиподий.Эти эффекты наблюдались также в биоптатах пациентов с диабетическими язвами стопы, подтверждая возможность использования топических статинов при лечении диабетических язв [60]. В модели свиной раны местное применение мевастатина улучшало эпителизацию и ангиогенез за счет контрастного действия кортизола и FPP. Все эти эффекты, вероятно, связаны с индукцией длинной некодирующей РНК, lnc-RNA Gas5, которая, как известно, регулирует пролиферацию и жизнеспособность клеток [61]. Из-за низких концентраций статинов, попадающих на кожу, более поздние исследования указали на особые составы статинов, направленные на оптимизацию доставки лекарств в область раны.Таким образом, симвастатин был разработан для внутрикостной инъекции и вводился крысам с диабетом 1 типа, индуцированным стрептозотоцином, с кожной раной на всю толщину. Однократная инъекция симвастатина улучшала заживление ран, одновременно способствуя мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников и неоваскуляризации [62]. Кроме того, применение нагруженного ловастатином каркаса тканевой инженерии, который дает преимущество в имитации ВКМ с интегрированной способностью доставки лекарств, способно увеличить скорость заживления ран за счет усиления eNOS и кожного кровотока внутри и вокруг раны [63].

6.2. Фенитоин

Избыточный фиброзный рост десен является распространенным побочным эффектом фенитоина, когда препарат используется в качестве противосудорожного средства, и возникает примерно у 50% пациентов, получающих лечение. Механизм действия фенитоина при контроле припадков включает блокаду потенциалзависимых Na+-каналов, но мало что известно о молекулярном процессе, который приводит к гипертрофии десны. Гипертрофия десен настолько очевидна, что побудила к прямому тестированию фенитоина сначала в экспериментально индуцированных ранах десен, чтобы быстро перейти к репаративным процессам кожи, как недавно было рассмотрено [64], с ограниченным исследованием механистических событий, лежащих в основе наблюдаемых эффектов.Следовательно, подробное описание молекулярного механизма воздействия фенитоина на кожу ограничено, и большая часть литературы по этой теме датируется более чем двумя десятилетиями назад [65]. Фенитоин избирательно увеличивает пролиферацию фибробластов, но не других типов клеток, in vitro [66,67], но также предполагается непрямой контроль пролиферации фибробластов посредством высвобождения цитокинов из кератиноцитов [68]. Фенитоин стимулирует образование грануляционной ткани, снижает активность коллагеназы и способствует выработке и отложению коллагена, что приводит к повышению прочности области раны [69].Он также оказывает антибактериальное действие, уменьшая бактериальную нагрузку на рану. Необходимо установить, является ли этот эффект прямым или вторичным по отношению к разрешению воспалительной реакции с уменьшением отека и экссудата [65]. Фенитоин также продемонстрировал способность увеличивать VEGF и FGF в месте раны с последующей стимуляцией образования новых сосудов [70]. Соответственно, биоптаты раневой ткани, обработанной фенитоином, обнаруживают признаки повышенной коллагенизации, неоваскуляризации и снижения инфильтрации циркулирующих воспалительных клеток.

Затем была разработана лекарственная форма фенитоина для местного применения, которая доказала свою эффективность в ускорении заживления ран при трофических язвах проказы [71] и после операции на меланоцитарных невусах [70]. Затем последовало несколько других исследований, либо по сравнению с плацебо, либо с другими препаратами сравнения, рандомизированными или нет, но в большинстве из них было плохое описание деталей исследования. Систематический обзор подчеркнул это ограничение, подчеркнув низкое методологическое качество доступных исследований, которые, однако, по-видимому, указывают на положительный эффект топического фенитоина на заживление ран в широком диапазоне используемых концентраций без значительных системных побочных эффектов [64].

6.3. Метформин

Бигуанид метформин признан во всем мире препаратом первой линии для лечения СД II типа. Он оказывает антигипергликемическое действие на нескольких уровнях, включая ингибирование образования глюкозы в печени, снижение всасывания глюкозы в кишечнике, улучшение усвоения глюкозы и использование ее периферическими тканями [72]. Появляющиеся данные указывают на новые плейотропные эффекты метформина, которые включают потенциальную защиту почек и сердечно-сосудистой системы, антиоксидантные, антифибротические и антипролиферативные свойства [73] и способность увеличивать количество и функцию эндотелиальных клеток-предшественников [74,75].Механизм действия метформина связан с ингибированием комплекса 1 митохондриальной цепи переноса электронов и последующим снижением продукции АТФ и повышением соотношения АМФ:АТФ с активацией 5′-АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Затем AMPK управляет всеми метаболическими реакциями клетки, включая окисление субстратов в митохондриях и снижение гликолитического пути, которые ответственны за описанные эффекты [72,76]. В AMPK-зависимой и независимой манере метформин подавляет передачу сигналов рапамицина (mTOR) у млекопитающих, участвующую в иммуномодулирующем эффекте [77].Было показано, что метформин также модулирует другие пути воспаления, такие как ядерный фактор каппа B (NF-kB) и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK)/c-Jun Nh3-терминальная киназа (JNK) [78]. Все это продемонстрировало, что иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства могут поддерживать потенциал метформина для лечения заживления ран. Активация AMPK посредством ингибирования инфламмасомы mTOR и NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) фактически способна модулировать поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M2, причем все эффекты сходятся в направлении разрешения закрытия раны [79].Соответственно, местное применение метформина в форме геля с плюроником ускоряло заживление эксцизионных ран на коже крыс с параллельной повышенной поляризацией макрофагов М2 за счет активации AMPK и последующего подавления сигнального пути воспаления mTOR/NLRP3 [80]. Более быстрое заживление ран и усиление ангиогенеза наблюдались у крыс с диабетом db/db после системного введения метформина в течение 14 дней [81]. Эти эффекты коррелировали с повышенной функцией эндотелиальных клеток-предшественников и уровнями оксида азота (NO), а также с антиоксидантной активностью.Метформин также был способен восстанавливать базальные уровни тромбоспондина 1, эндогенного антиангиогенного медиатора, который, как известно, участвует в сосудистых осложнениях при диабете [81]. Примечательно, что метформин был эффективен в ускорении заживления ран за счет улучшения состояния эпидермиса, волосяных фолликулов и отложения коллагена, а также при местном применении у молодых крыс, перенесших иссеченную рану [82,83], и подтвердил свою эффективность также у пациентов с незаживающими травматическими ранами нижних конечностей. или язвы [82]. Наблюдаемый клинический ответ был приписан увеличению продукции TGFβ в области раны, фактора роста, который, как известно, влияет на ангиогенез, воспалительную реакцию, образование грануляционной ткани, отложение ECM, реэпителизацию и ремоделирование, тем самым способствуя процессу заживления [84].Совсем недавно метформин также был протестирован в сочетании с нефармакологическими подходами, такими как фотобиомодуляция, на предмет влияния на заживление ран у крыс с СД 2 типа. Интересно, что системное введение метформина и фотобиомодуляция продемонстрировали синергетическое влияние на восстановление кожи за счет увеличения количества фибробластов, улучшения образования грануляционной ткани, индукции новых кровеносных сосудов и модулирования этапов воспаления и пролиферации при заживлении ран [85].

6.4. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP4)

DPP4, также известная как CD26, представляет собой трансмембранную серинаминопептидазу, расщепляющую N-концевые дипептиды в присутствии пролина, гидроксипролина и аланина.Его основной признанной функцией является расщепление инкретинов, в основном глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), которые высвобождаются на кишечном уровне и контролируют высвобождение инсулина. Расщепляя, в частности, N-концевой дипептид GLP-1, DPP4 быстро инактивирует инсулин-высвобождающую активность пептида [86]. Интересно, что DPP4 не является специфичным для GLP1, но нацелен на несколько различных субстратов, включая нейропептиды, фактор 1α, полученный из стромальных клеток (SDF1α), и блок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) [87].Ингибиторы DPP4 продлевают действие GLP1, стимулирующего секрецию инсулина, и вместе с аналогами GLP1 входят в число вариантов лечения, доступных для добавления к схеме терапии, когда целевой уровень гемоглобина A1c не достигается после 3 месяцев приема метформина [88]. Их использование особенно выгодно, поскольку они вызывают низкую частоту гипогликемии и считаются нейтральными по отношению к массе тела (ингибиторы ДПП4) или даже могут вызывать потерю массы тела (аналоги ГПП1) [89]. Кроме того, широкое распространение DPP4 и его плейотропные эффекты делают эту молекулу привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства, помимо классического использования ингибиторов DPP4 в качестве сахароснижающих средств [90].

ДПП4 на самом деле экспрессируется также в эпителиальных и эндотелиальных клетках, кератиноцитах и ​​в субпопуляциях макрофагов и гемопоэтических клеток-предшественников [87]. В эндотелиальных клетках GLP1 (или его аналоги) увеличивает активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и продукцию NO, проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства [91] и стимулирует ангиогенез, способствуя пролиферации и миграции клеток [92].

ДПП4 является одной из вспомогательных молекул Т-хелперов и способствует активации Т-клеток [93].Он также взаимодействует с кавеолином-1, присутствующим в антигенных Т-клетках, с последующей активацией NF-kB и воспалительной реакцией [94]. DPP4, по-видимому, также играет основную роль в коже, где основными источниками фермента являются эпидермальные кератиноциты и дермальные фибробласты. Было показано, что его экспрессия варьирует на разных этапах процесса заживления ран, и, в частности, наличие высоких уровней DPP4 в диабетических ранах у мышей свидетельствует о сохранении воспалительного статуса, который ухудшает процесс заживления.Соответственно, мыши с нокаутом DPP4 демонстрируют ускоренное закрытие ран [95], а ингибирование активности DPP4 приводит к усиленной реэпителизации нарушенного заживления ран у животных с диабетом [96]. Это находит поддержку также в исследованиях, проведенных в кератиноцитах, культивируемых in vitro, где экспрессия DPP4 увеличивается, когда рана создается механически в монослое, а ингибирование как экспрессии, так и активности фермента приводит к улучшению заживления раны [97]. Этот эффект включает усиление миграции кератиноцитов, опосредуется активацией MMPs и, вероятно, происходит за счет увеличения HMGB1, одного из субстратов DPP4, о котором уже сообщалось, что он оказывает хемотаксическое действие [98] и ускоряет закрытие ран в кератиноцитах и ​​фибробластах [99, 100]. а также у больных диабетом животных [98].В кератиноцитах ингибирование DPP4 и последующая повышенная продукция SDF1α также были связаны с усилением перехода эпителия в мезенхиму, что, по-видимому, имеет решающее значение для заживления ран [101]. Также было показано, что повышенный уровень SDF1α в месте повреждения восстанавливает нормальный набор клеток-предшественников [102], тем самым способствуя ангиогенезу [103].

Более глубокие знания об участии DPP4 в репаративных процессах в поврежденной коже побудили исследования для изучения потенциала этой мишени в лечении диабетических ран.В иссеченной раневой ткани диабетических крыс было показано, что активация рецепторов GLP1 снижает образование анионов супероксида, улучшает закрытие раны за счет уменьшения инфильтрации цитокинов и воспалительных клеток [104] и за счет индукции ангиогенной активности за счет повышенной экспрессии VEGF и HIF1α. [105]. Помимо стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в области раны, GLP1 увеличивал также эндотелиальные клетки-предшественники, тем самым способствуя образованию капилляров и неоваскуляризации [104,106].Наконец, GLP1, по-видимому, также вмешивается в фазу ремоделирования процесса заживления, стимулируя выработку TGFβ1, что за счет повышенной пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, стимуляции активности MMP и ремоделирования внеклеточного матрикса имеет решающее значение для процесса заживления. [104]. Ускоренное и улучшенное заживление ран после ингибирования DPP4 в мышиной модели эксцизионной раны характеризовалось усилением васкуляризации, а также увеличением толщины дермы в области раны [107].Однако эти эффекты коррелировали с повышенными концентрациями SDF1α в месте раны и SDF1α-опосредованным рекрутированием клеток-предшественников, причем все явления нарушались при диабете [102].

Применение в клинической практике подтверждается несколькими, но значительными исследованиями, проведенными у больных сахарным диабетом с хроническими незаживающими язвами стопы (или голени). Ингибирование DPP4 значительно увеличивало скорость закрытия ран по сравнению с плацебо, с хорошим контролем появления побочных эффектов, связанных с язвой, включая инфекцию, остеомиелит и флегмону [108].Примечательно, что образцы язв у пациентов, получавших ингибитор DPP4, показали повышенную экспрессию HIF1α и VEGF, снижение количества радикалов кислорода и повышенную плотность капилляров, что свидетельствует о противовоспалительной и проангиогенной активности в ответ на лечение [108]. Аналогичная эффективность ингибитора DPP4 была отмечена в другом клиническом исследовании со значительным улучшением скорости заживления по сравнению с плацебо и повышением уровня SDF1α и эпителиально-мезенхимального перехода в месте повреждения [101].

7. Выводы

В последние годы концепция перепрофилирования наркотиков получила широкое распространение благодаря стремлению использовать имеющиеся у нас знания о наркотиках и в то же время попытаться использовать их в полной мере. Это, конечно, выгодно с точки зрения исследований и разработок новых молекул и связанного с ними финансового бремени. Нарушение заживления ран, связанное с диабетом, и его наиболее серьезное проявление, то есть диабетическая язва стопы, дают прекрасную возможность произойти с последовательностью клеточных и молекулярных событий, которые в настоящее время хорошо описаны и охарактеризованы, что позволяет проводить фармакологические вмешательства точным образом. .Несколько лекарств продемонстрировали способность улучшать репаративные процессы кожи, и здесь мы кратко сосредоточили наше внимание на нескольких молекулах (или классах лекарств), которые кажутся особенно многообещающими в этом отношении. Доступность клинических данных для каждого препарата (или класса препаратов) также дает представление о возможности практического терапевтического использования каждого из них ().

Таблица 2

Список препаратов, проявляющих репаративное действие при нарушении заживления ран.

Наркотики Эффект на рану Заживление Доказательства от
Человеческие исследования
Администрирование
DPP-4 Ингибиторы Антиспаличные,
Антиоксидантом
Пролиферация предшественников эндотелиальной клетки
Миграция фибробластов и кератиноцитов
Ремоделирование ран
Улучшение заживления ран и хронических язв стопы у пациентов с диабетом [101,108]. системный
метформин противовоспалительный,
антиоксидантный
предшественники эндотелиальных клеток-> ангиогенез
отложение коллагена
местно
фенитоин антибактериальный,
пролиферация фибробластов -> грануляционная ткань
увеличение высвобождения VEGF -> ангиогенез
Улучшение заживления различных ран.Доступно несколько рандомизированных клинических испытаний, но методологически они неудовлетворительны. Рассмотрено в [64]. местно
статины противовоспалительные,
ангиогенез
Мевастатин обращает несколько измененных молекулярных путей в образцах ex vivo, полученных из незаживающих краев язв стопы у пациентов с диабетом [60,61]. актуальные
β-блокаторы β-блокаторы ангиогенез, angiogeneseis,
Организация ECM
Организация ECM Только данные у животных актуальные
ACE-ингибитор антиоксидапитационный только данные у животных местно
Эстроген (ERβ) ангиогенез,
пролиферация кератиноцитов
Только данные по животным местно/системно случай фенитоина, который, хотя и исследовался в различных клинических испытаниях, дает данные, которые содержат плохой методологический подход.Совсем другая история со статинами. Эти препараты при системном введении обладают побочными эффектами и не позволяют достичь значительных концентраций на коже. Следовательно, большое внимание в настоящее время уделяется новым составам для оптимизированной местной доставки.

Препараты, которые уже используются для лечения диабета, могут представлять собой более очевидное фармакологическое вмешательство. В этом смысле, вероятно, наиболее интересными представляются ингибиторы ДПП4. Они дали хорошие результаты в доклинических исследованиях как in vitro, так и in vivo на животных моделях диабета, а также в клинических испытаниях.Если их эффективность в заживлении ран подтвердится, данные не только клинических испытаний, но, что более важно, постмаркетинговых исследований должны предоставить нам информацию о том, является ли распространенность нарушений заживления ран и/или появления диабетических язв стопы снижается у больных сахарным диабетом, получающих ингибиторы ДПП4. Кроме того, в отличие от других исследованных здесь препаратов, ингибиторы ДПП4 тестировались только после системного введения, а не в формах для местного применения, что, если возможно, может дать еще более обнадеживающие результаты.Вероятно, эффекты ингибиторов DPP4 являются многофакторными, и хотя было описано, что GLP1 проявляет несколько свойств, направленных на восстановление поврежденной ткани, также заявлена ​​основная роль SDF1α и HMGB1, других важных субстратов DPP4, и весьма вероятно, что все они играют разные роли. к улучшению заживляющей реакции.

Наконец, особенно многообещающей представляется возможность сочетания всех этих методов лечения с немедикаментозными инновационными подходами, уже опробованными с метформином и ловастатином, для достижения улучшенных результатов в отношении репаративных событий.

Лечение нарушенного заживления ран при диабете: поиск среди старых лекарств

Abstract

Хронические раны часто возникают у больных сахарным диабетом из-за нарушения заживления ран. Это имеет негативные последствия как для пациента, так и для медицинской системы, и, учитывая растущую распространенность диабета, в ближайшем будущем это станет значительным медицинским, социальным и экономическим бременем. Следовательно, необходимость в терапевтических альтернативах существующим в настоящее время методам лечения, которые, хотя и разнообразны, не гарантируют быстрого и определенного репаративного процесса, представляется необходимой.Здесь мы проанализировали современные методы лечения ран, но в основном сосредоточили внимание на нескольких классах препаратов, которые уже находятся на рынке с различными показаниями, но которые показали в доклинических и нескольких клинических испытаниях потенциал для использования при лечении пораженных ран. выздоровление. В частности, было проанализировано перепрофилирование антигликемических агентов, ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (DPP4) и метформина, а также статинов и фениотина. Все они показывают обнадеживающие результаты при лечении хронических ран, но необходимы дополнительные, хорошо спланированные исследования, чтобы эти препараты стали доступны в клинике для лечения нарушенного заживления ран.

Ключевые слова: закрытие ран, диабетическая язва стопы, ингибитор ДПП4, метформин, фенитоин, статины, перепрофилирование лекарственных средств /или функции, что приводит к гипергликемии. СД сильно влияет на качество жизни и ожидаемую выживаемость пациентов. Фактически, вследствие гипергликемии пациенты с диабетом подвергаются повышенному риску сопутствующих заболеваний, поражающих несколько органов [1].Одним из основных последствий сахарного диабета является нарушение способности к самовосстановлению [2].

2. Проблема заживления ран и ее частота при диабете

Нарушение заживления при диабете является результатом сложной патофизиологии, включающей сосудистые, невропатические, иммунные и биохимические компоненты [3]. Гипергликемия коррелирует с более жесткими кровеносными сосудами, что вызывает замедление кровообращения и дисфункцию микрососудов, вызывая снижение оксигенации тканей [2]. Изменения кровеносных сосудов, наблюдаемые у больных сахарным диабетом, также объясняют уменьшение миграции лейкоцитов в рану, которая становится более уязвимой для инфекций [3].Сама гипергликемическая среда может поставить под угрозу функцию лейкоцитов. Кроме того, периферическая невропатия может привести к онемению области и снижению способности чувствовать боль, что может привести к хронизации ран, которые сразу не замечаются и не лечатся должным образом [3]. Описанные признаки особенно характерны для нижних конечностей и особенно стопы, более подверженной даже незначительным ранам и, следовательно, более подверженной хронизации. Кроме того, изменения моторной и симпатической функций приводят к физической деформации стопы и увеличению подошвенного давления, а также к чрезмерной сухости кожи, что может способствовать возникновению трещин и незаметных мелких ран [3].

У пациентов с диабетом риск развития диабетических язв стопы в течение жизни составляет 15–25%, из которых 40–80% становятся настолько тяжелыми, что вовлекаются кости, что приводит к остеомиелиту [4]. Глобальные эпидемиологические исследования предполагают более высокую распространенность в Северной Америке [5]. Большое количество случаев язв стопы требует госпитализации и хирургического вмешательства с ампутацией пораженной части тела. Кроме того, частота рецидивов язвы стопы превышает 50% через 3 года после первого эпизода [6].По этой причине нарушение заживления ран при СД представляет собой серьезную проблему здравоохранения и значительную экономическую нагрузку [7,8]. Примечательно, что затраты на лечение диабетических язв стопы складываются с общими затратами на лечение сахарного диабета и растут с ростом заболеваемости и распространенности патологии [6,7,9].

3. Физиология заживления ран

Заживление ран является физиологическим, очень сложным явлением, которое возникает при потере целостности кожи и, как следствие, нарушении барьерной функции кожи.Это может происходить довольно часто, так как кожа очень подвержена внешним воздействиям, а необходимость избегать системных инфекций запускает быстрый защитный механизм [10]. Благодаря физиологическому заживлению нормальное состояние кожи может быть полностью восстановлено, хотя обычно достигается не более 70% предыдущей прочности на растяжение [11]. Этот процесс протекает в несколько последовательных стадий, и обычно различают три последовательные фазы: воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую.

3.1. Первая фаза: воспалительная реакция

Фазе воспаления предшествует стадия коагуляции, при которой первой реакцией поврежденной кожи является активация каскада свертывания с рекрутированием тромбоцитов и образованием фибриновой пробки. Его значение заключается в гемостазе, а также в покрытии и защите раны [12]. Агрегированные тромбоциты внутри сгустка также образуют основную структуру для рекрутирования воспалительных клеток и, благодаря высвобождению нескольких цитокинов и факторов роста, включая фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), они привлекают различные клетки. типы.К ним относятся нейтрофилы и моноциты, прохождению которых способствует сопутствующая вазодилатация. Последние очень рано превращаются в макрофаги, которые, опять же за счет высвобождения факторов роста и цитокинов, считаются основными клеточными акторами этой воспалительной фазы. Кератиноциты также мигрируют в области раны и начинают пролиферировать местные фибробласты [13]. Эти события происходят рано, начиная через несколько часов после травмы, и развиваются быстро, так что к 48–72 часам все различные рекрутированные типы клеток вносят вклад в формирование ранней грануляционной ткани [14].

3.2. Вторая и третья фазы: пролиферация и ремоделирование

Эти фазы направлены на закрытие раны. В связи с этим грануляционная ткань вместе с миграцией кератиноцитов, образованием белков внеклеточного матрикса (ECM) и появлением миофибробластов вызывают сокращение, одно из первых событий, ведущих к закрытию раны. В этой фазе основным типом клеток являются фибробласты, и благодаря высвобождению коллагена они начинают восстанавливать поврежденную область. Ранние фазы заживления ран характеризуются гипоксией, которая играет роль в стимулировании миграции и пролиферации каждого типа клеток, а также высвобождении факторов роста [14].Гипоксия фактически индуцирует активацию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α, и индуцирует стимуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), одного из основных генов-мишеней HIF-1α [15]. Как следствие, происходит активная пролиферация эндотелиальных клеток, что лежит в основе неоангиогенеза, критического для жизненно важной поддержки формирующейся ткани. VEGF-A вызывает увеличение плотности капилляров в ране и восстановление кровотока, что способствует заживлению раны [16]. За этой начальной пролиферативной фазой, характеризующейся хаотичным и обильным образованием сосудов, следует фаза созревания, в которой за счет рекрутирования перицитов, высвобождающих антиангиогенные факторы и факторы созревания сосудов, избранные сосуды становятся прочными и зрелыми [17].Следовательно, заживление развивается в сторону этапа ремоделирования, на котором коллаген типа III, который сначала накапливается, заменяется типом I (что обычно наблюдается в нормальной, неповрежденной ткани) [18], неоваскуляризация сдерживается и возвращается к норме [19], и процесс заживления ран идет в сторону восстановления физиологической структуры кожи [20].

При нарушении физиологического репаративного процесса возникает хроническое состояние раны с появлением язвы или, наоборот, чрезмерная репарация с образованием гипертрофического рубца или келоида.Появление гипертрофических рубцов обычно связано с предрасположенностью больного, они носят временный характер и обычно регрессируют в течение полугода. Напротив, келоиды покрывают область, выходящую за пределы первоначального повреждения кожи, появляются у генетически предрасположенных пациентов и остаются постоянными [10]. С другой стороны, язвы чаще возникают при ишемических состояниях, но типичны для больных сахарным диабетом, представляя собой одно из основных отсроченных осложнений заболевания.

4. Что не так при заживлении ран при диабете?

Процесс заживления при диабете в основном характеризуется хронизацией воспалительных состояний, нарушением ангиогенного процесса, уменьшением эндотелиальных клеток-предшественников и дисбалансом в регуляции внеклеточного матрикса.Как наблюдается при физиологическом заживлении ран, а также при диабете, нейтрофилы и макрофаги быстро инфильтрируют область поражения, управляемую хемотаксическими хемокинами, уровень которых особенно высок при диабете [21]. Инфильтрирующие клетки высвобождают воспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNFα), уровни которых повышены не только во время начальной фазы острого восстановления воспаления, но остаются в высоких концентрациях в области раны в течение более длительного времени, таким образом что указывает на поддержание пролонгированного воспалительного ответа [21].При диабете нарушается выработка нескольких факторов роста, участвующих в инициировании и поддержании процесса заживления. Например, сообщалось о снижении уровней инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) в ткани ран как у диабетических животных, так и у людей. IGF-1 участвует в клеточной грануляции и реэпителизации раны [22], в то время как TGFβ рекрутирует иммунные клетки, кератиноциты, фибробласты и сосудистые клетки и участвует в ангиогенезе и формировании ECM [23].Однако при диабете нарушается баланс между стимуляцией образования новых сосудов и их созреванием. Ангиогенез дисфункционален в эндотелиальных клетках, подвергшихся воздействию высоких уровней глюкозы, а в области раны плотность капилляров недостаточна. Гипергликемия влияет на стабильность и активацию HIF-1α и, следовательно, подавляет гены-мишени HIF-1α, такие как VEGF [24]. Кроме того, в моделях диабета на животных макрофаги, которые являются основным источником VEGF, демонстрируют нарушенную фагоцитарную активность и измененный фенотип, что приводит к нарушению восстановления тканей [25].Соответственно, у мышей db/db уровни мРНК и белка VEGF-A были значительно снижены по сравнению с контрольными мышами [26], а лечение VEGF-A вызывало ускоренное закрытие раны, хотя это характеризовалось ранней протекающей и деформированной сосудистой сетью и большим локальным отеком. очень очевидным, пока лечение VEGF-A не было прекращено [27]. В этом контексте нарушение регуляции продукции как проангиогенных, так и сосудистых факторов созревания, наблюдаемое при диабете, приводит к уменьшению популяции эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге [28], что вызывает модификации ангиогенного отростка и, в заключение, аберрантное сосудистая архитектура в диабетических ранах [29].

Кроме того, при диабете нарушается фаза созревания и заживления ран. Продукция факторов, приводящих к фенотипу зрелости сосудов (включая ангиопоэтин (ANG) 1 и 2, PDGF), нарушена [30], а местное применение ANG1 и PDGF ускоряет заживление ран в мышиной модели диабета, индуцированного стрептозотоцином или db/db. мышей соответственно [30,31].

Наконец, при диабете наблюдается нарушение регуляции ВКМ, накопление которого модулируется металлопротеиназой (ММП) и тканевыми ингибиторами металлопротеиназы (ТИМП).Сообщалось о более высоких уровнях ММП в диабетических ранах из-за высокого уровня глюкозы, который может непосредственно индуцировать выработку ММП и снижение ТИМП, тем самым способствуя нарушению процесса заживления [32].

ММП участвуют на различных стадиях заживления ран, таких как миграция клеток через деградировавший внеклеточный матрикс, инвазия лейкоцитов, процессинг множества цитокинов и факторов роста, участвующих в процессе заживления [33]. Баланс между MMP и TIMP необходим, чтобы избежать разрушения каркасных структур, необходимых для правильного заживления раны [33].Синтетическая схематическая картина последовательности событий при физиологических и диабетических состояниях представлена ​​в .

Ряд событий, которые происходят последовательно во время физиологического (левая сторона, зеленая) и диабетического (правая сторона, красная) заживления ран.

5. Доступные в настоящее время методы лечения

Стандартная практика ухода за раной при нарушенном заживлении раны включает борьбу с инфекцией вместе с санацией раны, разгрузкой для снижения давления и поддержанием влажного раневого ложа.

Одной из первых целей при лечении хронических ран является предотвращение возникновения инфекции и очистка области от нежизнеспособного тканевого материала. Инфекции могут легко возникать из-за потери врожденного барьера, образованного слоем кожи, и патогены, накапливающиеся в области раны, могут еще больше мешать процессу заживления. Точно так же удаление дебридных остатков и нежизнеспособных тканей, или санация, позволяет обнажить здоровую ткань, в которую клетки могут мигрировать и размножаться, чтобы восстановить поврежденную область [20].Существует несколько методов санации, в том числе ферментативный, основанный на самоактивации эндогенных ферментов, участвующих в деградации фибрина, а также механический и хирургический. Последнее оказывается наиболее эффективным, приводя к полному удалению некротизированной ткани и предупреждению ее распространения.

5.1. Повязки

После этих начальных фаз текущее лечение нарушенного заживления ран основано в основном на использовании местных повязок, которые, создавая влажную среду, необходимую для правильного заживления, способствуют образованию грануляционной ткани и эпителизации [34].Они также способствуют снижению риска инфекции, ускоряют заживление ран и уменьшают образование рубцов. Были разработаны различные виды повязок, и все они имеют общие черты, описанные выше: стимулирование реэпителизации, увлажнение, антимикробные свойства, предотвращение дальнейшей травмы, затекание экссудата [35]. Они могут быть как немедикаментозными, так и медикаментозными, пассивными, биоактивными и интерактивными. Пассивные повязки используются только для покрытия раны и обеспечения заживления. Интерактивные повязки представляют собой барьер против доступа бактерий.Они могут быть окклюзионными или полуокклюзионными и изготавливаться из различных материалов. Среди прочего, пленки, пены, альгинаты, гидрогели и гидроколлоиды являются одними из наиболее часто используемых [36]. Конкретный материал может быть предпочтительнее других в зависимости от параметров раны. В биоактивной повязке влажная среда и наличие факторов роста способствуют формированию грануляционной ткани. Они производятся из биоматериалов, таких как коллаген, гиалуроновая кислота, хитозан, и часто добавляются факторы роста и противомикробные препараты для улучшения свойств заживления ран [36].

5.2. Противодиабетические препараты

Интересно, что препараты, которые обычно используются для лечения диабета, включая инсулин, метформин, некоторые производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы ДПП-4, проявляют не только противовоспалительные свойства, но и широкий спектр различных эффектов, которые могут быть полезным при лечении хронических ран. Подробно сообщалось о специфических полезных эффектах этих препаратов, таких как поляризация в сторону фенотипа макрофагов, способствующих заживлению, снижение ММП, усиление пролиферации кератиноцитов и фибробластов, ангиогенез и усиление образования грануляционной ткани.Однако в некоторых случаях необходимо продемонстрировать, коррелирует ли это клинически с улучшением заживления ран [37]. В отдельных примерах, как подробно описано ниже, данные являются многообещающими и заслуживают должного внимания и более целенаправленных исследований.

5.3. Факторы роста

Лечение хронических ран экзогенными факторами роста проходило через различные и контрастирующие этапы. Некоторые факторы роста могут вмешиваться на различных стадиях процесса заживления, активируя различные клеточные и молекулярные реакции [38].Фактически они могут стимулировать образование грануляционной ткани, модулировать воспалительную реакцию, стимулировать ангиогенез, стимулировать образование ВКМ, ремоделирование, а также реэпителизацию. Некоторые из них, включая PDGF, VEGF, EGF, FGF и TGFβ1, также были протестированы в клинических испытаниях, в частности, для лечения диабетических язв стопы. Несмотря на обнадеживающие результаты этих исследований, они выявили высокий риск систематической ошибки и недостаточное внимание к вопросам безопасности [39]. Стоит упомянуть о наличии местного рекомбинантного человеческого PDGF-BB на рынке более 10 лет в Европе и до сих пор присутствует в Соединенных Штатах в качестве адъювантной терапии диабетических нейропатических язв [40].Вопрос безопасности этого продукта является спорным, и требуется большая осторожность у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Одно из основных ограничений неполного успеха препаратов факторов роста может быть связано с их неудовлетворительными составами, например PDGF или EGF, поэтому были предложены инновационные системы доставки лекарств [41]. На сегодняшний день контролируемое высвобождение факторов роста гарантируют полимерные микро- и наносферы, липидные наночастицы, гидрогели, матриксы, нановолокнистые структуры, способные повышать стабильность белка в месте раны, позволяя оптимизировать лечение [41].Более поздний подход указывает на разлагаемые биоматериалы, несущие факторы роста, или, альтернативно, на генно-опосредованную терапевтическую доставку, обеспечивающую избирательную высокую концентрацию фактора(ов) роста в области раны [42].

5.4. Стволовые клетки

Возможность применения терапии стволовыми клетками при лечении нарушений заживления ран представляется весьма интригующей. Трансплантированные стволовые клетки могут фактически высвобождать в области раны цитокины и факторы роста, способные способствовать рекрутированию клеток, ангиогенезу и ремоделированию ВКМ, а также оказывать иммуномодулирующее действие [43,44].Взрослые мезенхимальные стволовые клетки (МСК) показали эффективность в нескольких клинических испытаниях и включены в коммерчески доступные продукты для местного применения [45,46]. Совсем недавно использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) стало новой клеточной терапией с тем преимуществом, что потенциально это аутологичный трансплантат с низким уровнем иммунного отторжения. Большое количество данных предоставлено несколькими доклиническими исследованиями, проведенными на животных моделях заживления ран [47], которые делают многообещающей возможность превратить иПСК в новый терапевтический инструмент для заживления ран также и у людей в ближайшем будущем.

6. Повторное назначение лекарств при лечении заживления ран

Из описанного выше существует несколько различных доступных терапевтических подходов, но все они имеют ограничения, и ни один из них не является адекватным, чтобы гарантировать успешное, окончательное, единоразовое заживление . Следовательно, необходимость разработки (или поиска) новых альтернатив лечения является обязательной. Поскольку последовательность событий нарушения заживления ран хорошо охарактеризована, можно принять во внимание возможность идентификации лекарств, которые уже находятся на рынке и которые, как известно, нацелены на одно или, что еще лучше, на многие из описанных молекулярных событий.В связи с этим несколько молекул с различными терапевтическими показаниями продемонстрировали благотворное влияние на ускорение заживления ран. Иногда наблюдения были случайными, как в случае с самой высокой частотой хронических незаживающих ран у пациентов мужского пола, предполагая, что женский гормон эстроген может быть полезен при лечении хронических ран. Соответственно, топические эстрогены ускоряют заживление ран, способствуют образованию капилляроподобных структур в эндотелиальных клетках, стимулируют высвобождение PDGF макрофагами и TGFβ1 фибробластами и способствуют сокращению раны, образованию грануляционной ткани и отложению коллагена [48].Более свежие данные указывают на то, что эстрогены усиливают закрытие ран и реэпителизацию также у мышей с диабетом, и этот эффект опосредуется увеличением количества эпителиальных клеток-предшественников и мезенхимальных стволовых клеток, которые способствуют неоангиогенезу и регенерации тканей соответственно [49]. Интересно, что стимулирующий миграцию эффект кератиноцитов, которые могут вызывать реэпителизацию, по-видимому, вовлекает в основном рецептор эстрогена β (ERβ) [50], и, соответственно, генистеин, изофлавон, избирательно действующий на ERβ, проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность, улучшая заживление ран в диабетические мыши [51].Хотя это многообещающе, все еще существует разрыв между этим большим объемом данных и возможностью их применения в клинике.

Несмотря на наличие противоречивых результатов относительно системного применения пропранолола при лечении хронических ран, этот β-блокатор был протестирован, поскольку известно, что активация β2-адренорецептора ингибирует миграцию кератиноцитов и задерживает реэпителизацию. Интересные данные были получены в исследовании, в котором 1% крем с пропранололом наносили на хронические раны у мышей со спонтанным диабетом [52].Местный пропранолол был эффективен в индукции реэпителизации, функционального ангиогенеза и увеличении оборота ВКМ, что подтверждает его потенциал в лечении заживления ран.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), каптоприл, продемонстрировал способность повышать показатели заживления ран у крыс с диабетом [53], а его признанная активность в качестве поглотителя реактивных частиц побудила его включить в новые перевязочные материалы для ран вместе с биологически полученными материалами. . Эта комбинация приводит к лучшей репаративной активности раны по сравнению с биоматериалом, наносимым отдельно [54].

Помимо упомянутых выше, по-видимому, есть несколько других используемых в настоящее время препаратов, которые показали некоторую активность в процессе заживления ран. Тем не менее, здесь мы выборочно сосредоточимся на нескольких классах препаратов (включая некоторые противодиабетические препараты), чей потенциал быть эффективным в лечении заживления ран подтверждается доклиническими и клиническими наблюдениями, а также подтвержден подробными молекулярными данными. Все они представляют собой небольшие молекулы, и их химические формулы и структуры приведены в .

Таблица 1

Химические формулы и структуры проанализированных здесь четырех классов препаратов, демонстрирующих хорошую эффективность при лечении нарушенного заживления ран.

Имя Химическая формула Химическая структура
Statins C 24 H 36 O 5
Фенитоин C 15 H 11 N 2 NaO 2
Метформин C 4 H 11 N 5
Ингибиторы ДПП-4 C 16 H 15 F 6 N 5 O

Показана химическая формула и структура ловастатина, первого статина, поступившего на рынок.Другие доступные статины включают аторвастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, розувастатин и питавастатин. Показана химическая формула и структура ситаглиптина, первого ингибитора ДПП4, поступившего на рынок. Другие доступные ингибиторы ДПП4 включают вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин и омариглиптин

6.1. Статины

Статины являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы и представляют собой один из классов препаратов первой линии среди препаратов, снижающих уровень холестерина.Ингибирование продукции холестерина статинами подразумевает также ингибирование синтеза ингибиторов заживления ран фарнезилпирофосфата (ФПП) и кортизола. Оба они действуют на глюкокортикоидные рецепторы и ингибируют эпителизацию за счет нарушения миграции кератиноцитов. Также известно, что статины проявляют независимые от холестерина плейотропные эффекты и обладают противовоспалительными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, а также способностью улучшать функцию эндотелия и результаты заживления [55].

Было показано, что симвастатин улучшает восстановление тканей, способствуя неоваскуляризации, мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга и увеличению их пролиферации, миграции и выживаемости [56]. Повышенное содержание VEGF и NO в области раны может объяснять улучшение способности к заживлению в моделях на животных с диабетом [57]. Он также проявляет противовоспалительную и антибактериальную активность при различных раневых состояниях, включая нарушение заживления диабета на животных моделях [58].Кроме того, симвастатин оказывает антиапоптотическое действие на лимфатические эндотелиальные клетки, тем самым способствуя лимфангиогенезу, что особенно благоприятно у субъектов с нарушенной микроциркуляцией, таких как больные диабетом [59]. Интересно, что разные статины, включая мевастатин, аторвастатин и правастатин, обладают одинаковым улучшающим эффектом на заживление ран. Некоторые механистические исследования на клеточном уровне показали, что мевастатин переключает кератиноциты человека с гиперпролиферативного на промигрирующий фенотип, модулируя передачу сигналов EGF и стимулируя реорганизацию цитоскелета и образование ламеллиподий.Эти эффекты наблюдались также в биоптатах пациентов с диабетическими язвами стопы, подтверждая возможность использования топических статинов при лечении диабетических язв [60]. В модели свиной раны местное применение мевастатина улучшало эпителизацию и ангиогенез за счет контрастного действия кортизола и FPP. Все эти эффекты, вероятно, связаны с индукцией длинной некодирующей РНК, lnc-RNA Gas5, которая, как известно, регулирует пролиферацию и жизнеспособность клеток [61]. Из-за низких концентраций статинов, попадающих на кожу, более поздние исследования указали на особые составы статинов, направленные на оптимизацию доставки лекарств в область раны.Таким образом, симвастатин был разработан для внутрикостной инъекции и вводился крысам с диабетом 1 типа, индуцированным стрептозотоцином, с кожной раной на всю толщину. Однократная инъекция симвастатина улучшала заживление ран, одновременно способствуя мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников и неоваскуляризации [62]. Кроме того, применение нагруженного ловастатином каркаса тканевой инженерии, который дает преимущество в имитации ВКМ с интегрированной способностью доставки лекарств, способно увеличить скорость заживления ран за счет усиления eNOS и кожного кровотока внутри и вокруг раны [63].

6.2. Фенитоин

Избыточный фиброзный рост десен является распространенным побочным эффектом фенитоина, когда препарат используется в качестве противосудорожного средства, и возникает примерно у 50% пациентов, получающих лечение. Механизм действия фенитоина при контроле припадков включает блокаду потенциалзависимых Na+-каналов, но мало что известно о молекулярном процессе, который приводит к гипертрофии десны. Гипертрофия десен настолько очевидна, что побудила к прямому тестированию фенитоина сначала в экспериментально индуцированных ранах десен, чтобы быстро перейти к репаративным процессам кожи, как недавно было рассмотрено [64], с ограниченным исследованием механистических событий, лежащих в основе наблюдаемых эффектов.Следовательно, подробное описание молекулярного механизма воздействия фенитоина на кожу ограничено, и большая часть литературы по этой теме датируется более чем двумя десятилетиями назад [65]. Фенитоин избирательно увеличивает пролиферацию фибробластов, но не других типов клеток, in vitro [66,67], но также предполагается непрямой контроль пролиферации фибробластов посредством высвобождения цитокинов из кератиноцитов [68]. Фенитоин стимулирует образование грануляционной ткани, снижает активность коллагеназы и способствует выработке и отложению коллагена, что приводит к повышению прочности области раны [69].Он также оказывает антибактериальное действие, уменьшая бактериальную нагрузку на рану. Необходимо установить, является ли этот эффект прямым или вторичным по отношению к разрешению воспалительной реакции с уменьшением отека и экссудата [65]. Фенитоин также продемонстрировал способность увеличивать VEGF и FGF в месте раны с последующей стимуляцией образования новых сосудов [70]. Соответственно, биоптаты раневой ткани, обработанной фенитоином, обнаруживают признаки повышенной коллагенизации, неоваскуляризации и снижения инфильтрации циркулирующих воспалительных клеток.

Затем была разработана лекарственная форма фенитоина для местного применения, которая доказала свою эффективность в ускорении заживления ран при трофических язвах проказы [71] и после операции на меланоцитарных невусах [70]. Затем последовало несколько других исследований, либо по сравнению с плацебо, либо с другими препаратами сравнения, рандомизированными или нет, но в большинстве из них было плохое описание деталей исследования. Систематический обзор подчеркнул это ограничение, подчеркнув низкое методологическое качество доступных исследований, которые, однако, по-видимому, указывают на положительный эффект топического фенитоина на заживление ран в широком диапазоне используемых концентраций без значительных системных побочных эффектов [64].

6.3. Метформин

Бигуанид метформин признан во всем мире препаратом первой линии для лечения СД II типа. Он оказывает антигипергликемическое действие на нескольких уровнях, включая ингибирование образования глюкозы в печени, снижение всасывания глюкозы в кишечнике, улучшение усвоения глюкозы и использование ее периферическими тканями [72]. Появляющиеся данные указывают на новые плейотропные эффекты метформина, которые включают потенциальную защиту почек и сердечно-сосудистой системы, антиоксидантные, антифибротические и антипролиферативные свойства [73] и способность увеличивать количество и функцию эндотелиальных клеток-предшественников [74,75].Механизм действия метформина связан с ингибированием комплекса 1 митохондриальной цепи переноса электронов и последующим снижением продукции АТФ и повышением соотношения АМФ:АТФ с активацией 5′-АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Затем AMPK управляет всеми метаболическими реакциями клетки, включая окисление субстратов в митохондриях и снижение гликолитического пути, которые ответственны за описанные эффекты [72,76]. В AMPK-зависимой и независимой манере метформин подавляет передачу сигналов рапамицина (mTOR) у млекопитающих, участвующую в иммуномодулирующем эффекте [77].Было показано, что метформин также модулирует другие пути воспаления, такие как ядерный фактор каппа B (NF-kB) и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK)/c-Jun Nh3-терминальная киназа (JNK) [78]. Все это продемонстрировало, что иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства могут поддерживать потенциал метформина для лечения заживления ран. Активация AMPK посредством ингибирования инфламмасомы mTOR и NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) фактически способна модулировать поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M2, причем все эффекты сходятся в направлении разрешения закрытия раны [79].Соответственно, местное применение метформина в форме геля с плюроником ускоряло заживление эксцизионных ран на коже крыс с параллельной повышенной поляризацией макрофагов М2 за счет активации AMPK и последующего подавления сигнального пути воспаления mTOR/NLRP3 [80]. Более быстрое заживление ран и усиление ангиогенеза наблюдались у крыс с диабетом db/db после системного введения метформина в течение 14 дней [81]. Эти эффекты коррелировали с повышенной функцией эндотелиальных клеток-предшественников и уровнями оксида азота (NO), а также с антиоксидантной активностью.Метформин также был способен восстанавливать базальные уровни тромбоспондина 1, эндогенного антиангиогенного медиатора, который, как известно, участвует в сосудистых осложнениях при диабете [81]. Примечательно, что метформин был эффективен в ускорении заживления ран за счет улучшения состояния эпидермиса, волосяных фолликулов и отложения коллагена, а также при местном применении у молодых крыс, перенесших иссеченную рану [82,83], и подтвердил свою эффективность также у пациентов с незаживающими травматическими ранами нижних конечностей. или язвы [82]. Наблюдаемый клинический ответ был приписан увеличению продукции TGFβ в области раны, фактора роста, который, как известно, влияет на ангиогенез, воспалительную реакцию, образование грануляционной ткани, отложение ECM, реэпителизацию и ремоделирование, тем самым способствуя процессу заживления [84].Совсем недавно метформин также был протестирован в сочетании с нефармакологическими подходами, такими как фотобиомодуляция, на предмет влияния на заживление ран у крыс с СД 2 типа. Интересно, что системное введение метформина и фотобиомодуляция продемонстрировали синергетическое влияние на восстановление кожи за счет увеличения количества фибробластов, улучшения образования грануляционной ткани, индукции новых кровеносных сосудов и модулирования этапов воспаления и пролиферации при заживлении ран [85].

6.4. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP4)

DPP4, также известная как CD26, представляет собой трансмембранную серинаминопептидазу, расщепляющую N-концевые дипептиды в присутствии пролина, гидроксипролина и аланина.Его основной признанной функцией является расщепление инкретинов, в основном глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), которые высвобождаются на кишечном уровне и контролируют высвобождение инсулина. Расщепляя, в частности, N-концевой дипептид GLP-1, DPP4 быстро инактивирует инсулин-высвобождающую активность пептида [86]. Интересно, что DPP4 не является специфичным для GLP1, но нацелен на несколько различных субстратов, включая нейропептиды, фактор 1α, полученный из стромальных клеток (SDF1α), и блок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) [87].Ингибиторы DPP4 продлевают действие GLP1, стимулирующего секрецию инсулина, и вместе с аналогами GLP1 входят в число вариантов лечения, доступных для добавления к схеме терапии, когда целевой уровень гемоглобина A1c не достигается после 3 месяцев приема метформина [88]. Их использование особенно выгодно, поскольку они вызывают низкую частоту гипогликемии и считаются нейтральными по отношению к массе тела (ингибиторы ДПП4) или даже могут вызывать потерю массы тела (аналоги ГПП1) [89]. Кроме того, широкое распространение DPP4 и его плейотропные эффекты делают эту молекулу привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства, помимо классического использования ингибиторов DPP4 в качестве сахароснижающих средств [90].

ДПП4 на самом деле экспрессируется также в эпителиальных и эндотелиальных клетках, кератиноцитах и ​​в субпопуляциях макрофагов и гемопоэтических клеток-предшественников [87]. В эндотелиальных клетках GLP1 (или его аналоги) увеличивает активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и продукцию NO, проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства [91] и стимулирует ангиогенез, способствуя пролиферации и миграции клеток [92].

ДПП4 является одной из вспомогательных молекул Т-хелперов и способствует активации Т-клеток [93].Он также взаимодействует с кавеолином-1, присутствующим в антигенных Т-клетках, с последующей активацией NF-kB и воспалительной реакцией [94]. DPP4, по-видимому, также играет основную роль в коже, где основными источниками фермента являются эпидермальные кератиноциты и дермальные фибробласты. Было показано, что его экспрессия варьирует на разных этапах процесса заживления ран, и, в частности, наличие высоких уровней DPP4 в диабетических ранах у мышей свидетельствует о сохранении воспалительного статуса, который ухудшает процесс заживления.Соответственно, мыши с нокаутом DPP4 демонстрируют ускоренное закрытие ран [95], а ингибирование активности DPP4 приводит к усиленной реэпителизации нарушенного заживления ран у животных с диабетом [96]. Это находит поддержку также в исследованиях, проведенных в кератиноцитах, культивируемых in vitro, где экспрессия DPP4 увеличивается, когда рана создается механически в монослое, а ингибирование как экспрессии, так и активности фермента приводит к улучшению заживления раны [97]. Этот эффект включает усиление миграции кератиноцитов, опосредуется активацией MMPs и, вероятно, происходит за счет увеличения HMGB1, одного из субстратов DPP4, о котором уже сообщалось, что он оказывает хемотаксическое действие [98] и ускоряет закрытие ран в кератиноцитах и ​​фибробластах [99, 100]. а также у больных диабетом животных [98].В кератиноцитах ингибирование DPP4 и последующая повышенная продукция SDF1α также были связаны с усилением перехода эпителия в мезенхиму, что, по-видимому, имеет решающее значение для заживления ран [101]. Также было показано, что повышенный уровень SDF1α в месте повреждения восстанавливает нормальный набор клеток-предшественников [102], тем самым способствуя ангиогенезу [103].

Более глубокие знания об участии DPP4 в репаративных процессах в поврежденной коже побудили исследования для изучения потенциала этой мишени в лечении диабетических ран.В иссеченной раневой ткани диабетических крыс было показано, что активация рецепторов GLP1 снижает образование анионов супероксида, улучшает закрытие раны за счет уменьшения инфильтрации цитокинов и воспалительных клеток [104] и за счет индукции ангиогенной активности за счет повышенной экспрессии VEGF и HIF1α. [105]. Помимо стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в области раны, GLP1 увеличивал также эндотелиальные клетки-предшественники, тем самым способствуя образованию капилляров и неоваскуляризации [104,106].Наконец, GLP1, по-видимому, также вмешивается в фазу ремоделирования процесса заживления, стимулируя выработку TGFβ1, что за счет повышенной пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, стимуляции активности MMP и ремоделирования внеклеточного матрикса имеет решающее значение для процесса заживления. [104]. Ускоренное и улучшенное заживление ран после ингибирования DPP4 в мышиной модели эксцизионной раны характеризовалось усилением васкуляризации, а также увеличением толщины дермы в области раны [107].Однако эти эффекты коррелировали с повышенными концентрациями SDF1α в месте раны и SDF1α-опосредованным рекрутированием клеток-предшественников, причем все явления нарушались при диабете [102].

Применение в клинической практике подтверждается несколькими, но значительными исследованиями, проведенными у больных сахарным диабетом с хроническими незаживающими язвами стопы (или голени). Ингибирование DPP4 значительно увеличивало скорость закрытия ран по сравнению с плацебо, с хорошим контролем появления побочных эффектов, связанных с язвой, включая инфекцию, остеомиелит и флегмону [108].Примечательно, что образцы язв у пациентов, получавших ингибитор DPP4, показали повышенную экспрессию HIF1α и VEGF, снижение количества радикалов кислорода и повышенную плотность капилляров, что свидетельствует о противовоспалительной и проангиогенной активности в ответ на лечение [108]. Аналогичная эффективность ингибитора DPP4 была отмечена в другом клиническом исследовании со значительным улучшением скорости заживления по сравнению с плацебо и повышением уровня SDF1α и эпителиально-мезенхимального перехода в месте повреждения [101].

7. Выводы

В последние годы концепция перепрофилирования наркотиков получила широкое распространение благодаря стремлению использовать имеющиеся у нас знания о наркотиках и в то же время попытаться использовать их в полной мере. Это, конечно, выгодно с точки зрения исследований и разработок новых молекул и связанного с ними финансового бремени. Нарушение заживления ран, связанное с диабетом, и его наиболее серьезное проявление, то есть диабетическая язва стопы, дают прекрасную возможность произойти с последовательностью клеточных и молекулярных событий, которые в настоящее время хорошо описаны и охарактеризованы, что позволяет проводить фармакологические вмешательства точным образом. .Несколько лекарств продемонстрировали способность улучшать репаративные процессы кожи, и здесь мы кратко сосредоточили наше внимание на нескольких молекулах (или классах лекарств), которые кажутся особенно многообещающими в этом отношении. Доступность клинических данных для каждого препарата (или класса препаратов) также дает представление о возможности практического терапевтического использования каждого из них ().

Таблица 2

Список препаратов, проявляющих репаративное действие при нарушении заживления ран.

Наркотики Эффект на рану Заживление Доказательства от
Человеческие исследования
Администрирование
DPP-4 Ингибиторы Антиспаличные,
Антиоксидантом
Пролиферация предшественников эндотелиальной клетки
Миграция фибробластов и кератиноцитов
Ремоделирование ран
Улучшение заживления ран и хронических язв стопы у пациентов с диабетом [101,108]. системный
метформин противовоспалительный,
антиоксидантный
предшественники эндотелиальных клеток-> ангиогенез
отложение коллагена
местно
фенитоин антибактериальный,
пролиферация фибробластов -> грануляционная ткань
увеличение высвобождения VEGF -> ангиогенез
Улучшение заживления различных ран.Доступно несколько рандомизированных клинических испытаний, но методологически они неудовлетворительны. Рассмотрено в [64]. местно
статины противовоспалительные,
ангиогенез
Мевастатин обращает несколько измененных молекулярных путей в образцах ex vivo, полученных из незаживающих краев язв стопы у пациентов с диабетом [60,61]. актуальные
β-блокаторы β-блокаторы ангиогенез, angiogeneseis,
Организация ECM
Организация ECM Только данные у животных актуальные
ACE-ингибитор антиоксидапитационный только данные у животных местно
Эстроген (ERβ) ангиогенез,
пролиферация кератиноцитов
Только данные по животным местно/системно случай фенитоина, который, хотя и исследовался в различных клинических испытаниях, дает данные, которые содержат плохой методологический подход.Совсем другая история со статинами. Эти препараты при системном введении обладают побочными эффектами и не позволяют достичь значительных концентраций на коже. Следовательно, большое внимание в настоящее время уделяется новым составам для оптимизированной местной доставки.

Препараты, которые уже используются для лечения диабета, могут представлять собой более очевидное фармакологическое вмешательство. В этом смысле, вероятно, наиболее интересными представляются ингибиторы ДПП4. Они дали хорошие результаты в доклинических исследованиях как in vitro, так и in vivo на животных моделях диабета, а также в клинических испытаниях.Если их эффективность в заживлении ран подтвердится, данные не только клинических испытаний, но, что более важно, постмаркетинговых исследований должны предоставить нам информацию о том, является ли распространенность нарушений заживления ран и/или появления диабетических язв стопы снижается у больных сахарным диабетом, получающих ингибиторы ДПП4. Кроме того, в отличие от других исследованных здесь препаратов, ингибиторы ДПП4 тестировались только после системного введения, а не в формах для местного применения, что, если возможно, может дать еще более обнадеживающие результаты.Вероятно, эффекты ингибиторов DPP4 являются многофакторными, и хотя было описано, что GLP1 проявляет несколько свойств, направленных на восстановление поврежденной ткани, также заявлена ​​основная роль SDF1α и HMGB1, других важных субстратов DPP4, и весьма вероятно, что все они играют разные роли. к улучшению заживляющей реакции.

Наконец, особенно многообещающей представляется возможность сочетания всех этих методов лечения с немедикаментозными инновационными подходами, уже опробованными с метформином и ловастатином, для достижения улучшенных результатов в отношении репаративных событий.

Лечение нарушенного заживления ран при диабете: поиск среди старых лекарств

Abstract

Хронические раны часто возникают у больных сахарным диабетом из-за нарушения заживления ран. Это имеет негативные последствия как для пациента, так и для медицинской системы, и, учитывая растущую распространенность диабета, в ближайшем будущем это станет значительным медицинским, социальным и экономическим бременем. Следовательно, необходимость в терапевтических альтернативах существующим в настоящее время методам лечения, которые, хотя и разнообразны, не гарантируют быстрого и определенного репаративного процесса, представляется необходимой.Здесь мы проанализировали современные методы лечения ран, но в основном сосредоточили внимание на нескольких классах препаратов, которые уже находятся на рынке с различными показаниями, но которые показали в доклинических и нескольких клинических испытаниях потенциал для использования при лечении пораженных ран. выздоровление. В частности, было проанализировано перепрофилирование антигликемических агентов, ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (DPP4) и метформина, а также статинов и фениотина. Все они показывают обнадеживающие результаты при лечении хронических ран, но необходимы дополнительные, хорошо спланированные исследования, чтобы эти препараты стали доступны в клинике для лечения нарушенного заживления ран.

Ключевые слова: закрытие ран, диабетическая язва стопы, ингибитор ДПП4, метформин, фенитоин, статины, перепрофилирование лекарственных средств /или функции, что приводит к гипергликемии. СД сильно влияет на качество жизни и ожидаемую выживаемость пациентов. Фактически, вследствие гипергликемии пациенты с диабетом подвергаются повышенному риску сопутствующих заболеваний, поражающих несколько органов [1].Одним из основных последствий сахарного диабета является нарушение способности к самовосстановлению [2].

2. Проблема заживления ран и ее частота при диабете

Нарушение заживления при диабете является результатом сложной патофизиологии, включающей сосудистые, невропатические, иммунные и биохимические компоненты [3]. Гипергликемия коррелирует с более жесткими кровеносными сосудами, что вызывает замедление кровообращения и дисфункцию микрососудов, вызывая снижение оксигенации тканей [2]. Изменения кровеносных сосудов, наблюдаемые у больных сахарным диабетом, также объясняют уменьшение миграции лейкоцитов в рану, которая становится более уязвимой для инфекций [3].Сама гипергликемическая среда может поставить под угрозу функцию лейкоцитов. Кроме того, периферическая невропатия может привести к онемению области и снижению способности чувствовать боль, что может привести к хронизации ран, которые сразу не замечаются и не лечатся должным образом [3]. Описанные признаки особенно характерны для нижних конечностей и особенно стопы, более подверженной даже незначительным ранам и, следовательно, более подверженной хронизации. Кроме того, изменения моторной и симпатической функций приводят к физической деформации стопы и увеличению подошвенного давления, а также к чрезмерной сухости кожи, что может способствовать возникновению трещин и незаметных мелких ран [3].

У пациентов с диабетом риск развития диабетических язв стопы в течение жизни составляет 15–25%, из которых 40–80% становятся настолько тяжелыми, что вовлекаются кости, что приводит к остеомиелиту [4]. Глобальные эпидемиологические исследования предполагают более высокую распространенность в Северной Америке [5]. Большое количество случаев язв стопы требует госпитализации и хирургического вмешательства с ампутацией пораженной части тела. Кроме того, частота рецидивов язвы стопы превышает 50% через 3 года после первого эпизода [6].По этой причине нарушение заживления ран при СД представляет собой серьезную проблему здравоохранения и значительную экономическую нагрузку [7,8]. Примечательно, что затраты на лечение диабетических язв стопы складываются с общими затратами на лечение сахарного диабета и растут с ростом заболеваемости и распространенности патологии [6,7,9].

3. Физиология заживления ран

Заживление ран является физиологическим, очень сложным явлением, которое возникает при потере целостности кожи и, как следствие, нарушении барьерной функции кожи.Это может происходить довольно часто, так как кожа очень подвержена внешним воздействиям, а необходимость избегать системных инфекций запускает быстрый защитный механизм [10]. Благодаря физиологическому заживлению нормальное состояние кожи может быть полностью восстановлено, хотя обычно достигается не более 70% предыдущей прочности на растяжение [11]. Этот процесс протекает в несколько последовательных стадий, и обычно различают три последовательные фазы: воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую.

3.1. Первая фаза: воспалительная реакция

Фазе воспаления предшествует стадия коагуляции, при которой первой реакцией поврежденной кожи является активация каскада свертывания с рекрутированием тромбоцитов и образованием фибриновой пробки. Его значение заключается в гемостазе, а также в покрытии и защите раны [12]. Агрегированные тромбоциты внутри сгустка также образуют основную структуру для рекрутирования воспалительных клеток и, благодаря высвобождению нескольких цитокинов и факторов роста, включая фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), они привлекают различные клетки. типы.К ним относятся нейтрофилы и моноциты, прохождению которых способствует сопутствующая вазодилатация. Последние очень рано превращаются в макрофаги, которые, опять же за счет высвобождения факторов роста и цитокинов, считаются основными клеточными акторами этой воспалительной фазы. Кератиноциты также мигрируют в области раны и начинают пролиферировать местные фибробласты [13]. Эти события происходят рано, начиная через несколько часов после травмы, и развиваются быстро, так что к 48–72 часам все различные рекрутированные типы клеток вносят вклад в формирование ранней грануляционной ткани [14].

3.2. Вторая и третья фазы: пролиферация и ремоделирование

Эти фазы направлены на закрытие раны. В связи с этим грануляционная ткань вместе с миграцией кератиноцитов, образованием белков внеклеточного матрикса (ECM) и появлением миофибробластов вызывают сокращение, одно из первых событий, ведущих к закрытию раны. В этой фазе основным типом клеток являются фибробласты, и благодаря высвобождению коллагена они начинают восстанавливать поврежденную область. Ранние фазы заживления ран характеризуются гипоксией, которая играет роль в стимулировании миграции и пролиферации каждого типа клеток, а также высвобождении факторов роста [14].Гипоксия фактически индуцирует активацию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α, и индуцирует стимуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), одного из основных генов-мишеней HIF-1α [15]. Как следствие, происходит активная пролиферация эндотелиальных клеток, что лежит в основе неоангиогенеза, критического для жизненно важной поддержки формирующейся ткани. VEGF-A вызывает увеличение плотности капилляров в ране и восстановление кровотока, что способствует заживлению раны [16]. За этой начальной пролиферативной фазой, характеризующейся хаотичным и обильным образованием сосудов, следует фаза созревания, в которой за счет рекрутирования перицитов, высвобождающих антиангиогенные факторы и факторы созревания сосудов, избранные сосуды становятся прочными и зрелыми [17].Следовательно, заживление развивается в сторону этапа ремоделирования, на котором коллаген типа III, который сначала накапливается, заменяется типом I (что обычно наблюдается в нормальной, неповрежденной ткани) [18], неоваскуляризация сдерживается и возвращается к норме [19], и процесс заживления ран идет в сторону восстановления физиологической структуры кожи [20].

При нарушении физиологического репаративного процесса возникает хроническое состояние раны с появлением язвы или, наоборот, чрезмерная репарация с образованием гипертрофического рубца или келоида.Появление гипертрофических рубцов обычно связано с предрасположенностью больного, они носят временный характер и обычно регрессируют в течение полугода. Напротив, келоиды покрывают область, выходящую за пределы первоначального повреждения кожи, появляются у генетически предрасположенных пациентов и остаются постоянными [10]. С другой стороны, язвы чаще возникают при ишемических состояниях, но типичны для больных сахарным диабетом, представляя собой одно из основных отсроченных осложнений заболевания.

4. Что не так при заживлении ран при диабете?

Процесс заживления при диабете в основном характеризуется хронизацией воспалительных состояний, нарушением ангиогенного процесса, уменьшением эндотелиальных клеток-предшественников и дисбалансом в регуляции внеклеточного матрикса.Как наблюдается при физиологическом заживлении ран, а также при диабете, нейтрофилы и макрофаги быстро инфильтрируют область поражения, управляемую хемотаксическими хемокинами, уровень которых особенно высок при диабете [21]. Инфильтрирующие клетки высвобождают воспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNFα), уровни которых повышены не только во время начальной фазы острого восстановления воспаления, но остаются в высоких концентрациях в области раны в течение более длительного времени, таким образом что указывает на поддержание пролонгированного воспалительного ответа [21].При диабете нарушается выработка нескольких факторов роста, участвующих в инициировании и поддержании процесса заживления. Например, сообщалось о снижении уровней инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) в ткани ран как у диабетических животных, так и у людей. IGF-1 участвует в клеточной грануляции и реэпителизации раны [22], в то время как TGFβ рекрутирует иммунные клетки, кератиноциты, фибробласты и сосудистые клетки и участвует в ангиогенезе и формировании ECM [23].Однако при диабете нарушается баланс между стимуляцией образования новых сосудов и их созреванием. Ангиогенез дисфункционален в эндотелиальных клетках, подвергшихся воздействию высоких уровней глюкозы, а в области раны плотность капилляров недостаточна. Гипергликемия влияет на стабильность и активацию HIF-1α и, следовательно, подавляет гены-мишени HIF-1α, такие как VEGF [24]. Кроме того, в моделях диабета на животных макрофаги, которые являются основным источником VEGF, демонстрируют нарушенную фагоцитарную активность и измененный фенотип, что приводит к нарушению восстановления тканей [25].Соответственно, у мышей db/db уровни мРНК и белка VEGF-A были значительно снижены по сравнению с контрольными мышами [26], а лечение VEGF-A вызывало ускоренное закрытие раны, хотя это характеризовалось ранней протекающей и деформированной сосудистой сетью и большим локальным отеком. очень очевидным, пока лечение VEGF-A не было прекращено [27]. В этом контексте нарушение регуляции продукции как проангиогенных, так и сосудистых факторов созревания, наблюдаемое при диабете, приводит к уменьшению популяции эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге [28], что вызывает модификации ангиогенного отростка и, в заключение, аберрантное сосудистая архитектура в диабетических ранах [29].

Кроме того, при диабете нарушается фаза созревания и заживления ран. Продукция факторов, приводящих к фенотипу зрелости сосудов (включая ангиопоэтин (ANG) 1 и 2, PDGF), нарушена [30], а местное применение ANG1 и PDGF ускоряет заживление ран в мышиной модели диабета, индуцированного стрептозотоцином или db/db. мышей соответственно [30,31].

Наконец, при диабете наблюдается нарушение регуляции ВКМ, накопление которого модулируется металлопротеиназой (ММП) и тканевыми ингибиторами металлопротеиназы (ТИМП).Сообщалось о более высоких уровнях ММП в диабетических ранах из-за высокого уровня глюкозы, который может непосредственно индуцировать выработку ММП и снижение ТИМП, тем самым способствуя нарушению процесса заживления [32].

ММП участвуют на различных стадиях заживления ран, таких как миграция клеток через деградировавший внеклеточный матрикс, инвазия лейкоцитов, процессинг множества цитокинов и факторов роста, участвующих в процессе заживления [33]. Баланс между MMP и TIMP необходим, чтобы избежать разрушения каркасных структур, необходимых для правильного заживления раны [33].Синтетическая схематическая картина последовательности событий при физиологических и диабетических состояниях представлена ​​в .

Ряд событий, которые происходят последовательно во время физиологического (левая сторона, зеленая) и диабетического (правая сторона, красная) заживления ран.

5. Доступные в настоящее время методы лечения

Стандартная практика ухода за раной при нарушенном заживлении раны включает борьбу с инфекцией вместе с санацией раны, разгрузкой для снижения давления и поддержанием влажного раневого ложа.

Одной из первых целей при лечении хронических ран является предотвращение возникновения инфекции и очистка области от нежизнеспособного тканевого материала. Инфекции могут легко возникать из-за потери врожденного барьера, образованного слоем кожи, и патогены, накапливающиеся в области раны, могут еще больше мешать процессу заживления. Точно так же удаление дебридных остатков и нежизнеспособных тканей, или санация, позволяет обнажить здоровую ткань, в которую клетки могут мигрировать и размножаться, чтобы восстановить поврежденную область [20].Существует несколько методов санации, в том числе ферментативный, основанный на самоактивации эндогенных ферментов, участвующих в деградации фибрина, а также механический и хирургический. Последнее оказывается наиболее эффективным, приводя к полному удалению некротизированной ткани и предупреждению ее распространения.

5.1. Повязки

После этих начальных фаз текущее лечение нарушенного заживления ран основано в основном на использовании местных повязок, которые, создавая влажную среду, необходимую для правильного заживления, способствуют образованию грануляционной ткани и эпителизации [34].Они также способствуют снижению риска инфекции, ускоряют заживление ран и уменьшают образование рубцов. Были разработаны различные виды повязок, и все они имеют общие черты, описанные выше: стимулирование реэпителизации, увлажнение, антимикробные свойства, предотвращение дальнейшей травмы, затекание экссудата [35]. Они могут быть как немедикаментозными, так и медикаментозными, пассивными, биоактивными и интерактивными. Пассивные повязки используются только для покрытия раны и обеспечения заживления. Интерактивные повязки представляют собой барьер против доступа бактерий.Они могут быть окклюзионными или полуокклюзионными и изготавливаться из различных материалов. Среди прочего, пленки, пены, альгинаты, гидрогели и гидроколлоиды являются одними из наиболее часто используемых [36]. Конкретный материал может быть предпочтительнее других в зависимости от параметров раны. В биоактивной повязке влажная среда и наличие факторов роста способствуют формированию грануляционной ткани. Они производятся из биоматериалов, таких как коллаген, гиалуроновая кислота, хитозан, и часто добавляются факторы роста и противомикробные препараты для улучшения свойств заживления ран [36].

5.2. Противодиабетические препараты

Интересно, что препараты, которые обычно используются для лечения диабета, включая инсулин, метформин, некоторые производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы ДПП-4, проявляют не только противовоспалительные свойства, но и широкий спектр различных эффектов, которые могут быть полезным при лечении хронических ран. Подробно сообщалось о специфических полезных эффектах этих препаратов, таких как поляризация в сторону фенотипа макрофагов, способствующих заживлению, снижение ММП, усиление пролиферации кератиноцитов и фибробластов, ангиогенез и усиление образования грануляционной ткани.Однако в некоторых случаях необходимо продемонстрировать, коррелирует ли это клинически с улучшением заживления ран [37]. В отдельных примерах, как подробно описано ниже, данные являются многообещающими и заслуживают должного внимания и более целенаправленных исследований.

5.3. Факторы роста

Лечение хронических ран экзогенными факторами роста проходило через различные и контрастирующие этапы. Некоторые факторы роста могут вмешиваться на различных стадиях процесса заживления, активируя различные клеточные и молекулярные реакции [38].Фактически они могут стимулировать образование грануляционной ткани, модулировать воспалительную реакцию, стимулировать ангиогенез, стимулировать образование ВКМ, ремоделирование, а также реэпителизацию. Некоторые из них, включая PDGF, VEGF, EGF, FGF и TGFβ1, также были протестированы в клинических испытаниях, в частности, для лечения диабетических язв стопы. Несмотря на обнадеживающие результаты этих исследований, они выявили высокий риск систематической ошибки и недостаточное внимание к вопросам безопасности [39]. Стоит упомянуть о наличии местного рекомбинантного человеческого PDGF-BB на рынке более 10 лет в Европе и до сих пор присутствует в Соединенных Штатах в качестве адъювантной терапии диабетических нейропатических язв [40].Вопрос безопасности этого продукта является спорным, и требуется большая осторожность у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Одно из основных ограничений неполного успеха препаратов факторов роста может быть связано с их неудовлетворительными составами, например PDGF или EGF, поэтому были предложены инновационные системы доставки лекарств [41]. На сегодняшний день контролируемое высвобождение факторов роста гарантируют полимерные микро- и наносферы, липидные наночастицы, гидрогели, матриксы, нановолокнистые структуры, способные повышать стабильность белка в месте раны, позволяя оптимизировать лечение [41].Более поздний подход указывает на разлагаемые биоматериалы, несущие факторы роста, или, альтернативно, на генно-опосредованную терапевтическую доставку, обеспечивающую избирательную высокую концентрацию фактора(ов) роста в области раны [42].

5.4. Стволовые клетки

Возможность применения терапии стволовыми клетками при лечении нарушений заживления ран представляется весьма интригующей. Трансплантированные стволовые клетки могут фактически высвобождать в области раны цитокины и факторы роста, способные способствовать рекрутированию клеток, ангиогенезу и ремоделированию ВКМ, а также оказывать иммуномодулирующее действие [43,44].Взрослые мезенхимальные стволовые клетки (МСК) показали эффективность в нескольких клинических испытаниях и включены в коммерчески доступные продукты для местного применения [45,46]. Совсем недавно использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) стало новой клеточной терапией с тем преимуществом, что потенциально это аутологичный трансплантат с низким уровнем иммунного отторжения. Большое количество данных предоставлено несколькими доклиническими исследованиями, проведенными на животных моделях заживления ран [47], которые делают многообещающей возможность превратить иПСК в новый терапевтический инструмент для заживления ран также и у людей в ближайшем будущем.

6. Повторное назначение лекарств при лечении заживления ран

Из описанного выше существует несколько различных доступных терапевтических подходов, но все они имеют ограничения, и ни один из них не является адекватным, чтобы гарантировать успешное, окончательное, единоразовое заживление . Следовательно, необходимость разработки (или поиска) новых альтернатив лечения является обязательной. Поскольку последовательность событий нарушения заживления ран хорошо охарактеризована, можно принять во внимание возможность идентификации лекарств, которые уже находятся на рынке и которые, как известно, нацелены на одно или, что еще лучше, на многие из описанных молекулярных событий.В связи с этим несколько молекул с различными терапевтическими показаниями продемонстрировали благотворное влияние на ускорение заживления ран. Иногда наблюдения были случайными, как в случае с самой высокой частотой хронических незаживающих ран у пациентов мужского пола, предполагая, что женский гормон эстроген может быть полезен при лечении хронических ран. Соответственно, топические эстрогены ускоряют заживление ран, способствуют образованию капилляроподобных структур в эндотелиальных клетках, стимулируют высвобождение PDGF макрофагами и TGFβ1 фибробластами и способствуют сокращению раны, образованию грануляционной ткани и отложению коллагена [48].Более свежие данные указывают на то, что эстрогены усиливают закрытие ран и реэпителизацию также у мышей с диабетом, и этот эффект опосредуется увеличением количества эпителиальных клеток-предшественников и мезенхимальных стволовых клеток, которые способствуют неоангиогенезу и регенерации тканей соответственно [49]. Интересно, что стимулирующий миграцию эффект кератиноцитов, которые могут вызывать реэпителизацию, по-видимому, вовлекает в основном рецептор эстрогена β (ERβ) [50], и, соответственно, генистеин, изофлавон, избирательно действующий на ERβ, проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность, улучшая заживление ран в диабетические мыши [51].Хотя это многообещающе, все еще существует разрыв между этим большим объемом данных и возможностью их применения в клинике.

Несмотря на наличие противоречивых результатов относительно системного применения пропранолола при лечении хронических ран, этот β-блокатор был протестирован, поскольку известно, что активация β2-адренорецептора ингибирует миграцию кератиноцитов и задерживает реэпителизацию. Интересные данные были получены в исследовании, в котором 1% крем с пропранололом наносили на хронические раны у мышей со спонтанным диабетом [52].Местный пропранолол был эффективен в индукции реэпителизации, функционального ангиогенеза и увеличении оборота ВКМ, что подтверждает его потенциал в лечении заживления ран.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), каптоприл, продемонстрировал способность повышать показатели заживления ран у крыс с диабетом [53], а его признанная активность в качестве поглотителя реактивных частиц побудила его включить в новые перевязочные материалы для ран вместе с биологически полученными материалами. . Эта комбинация приводит к лучшей репаративной активности раны по сравнению с биоматериалом, наносимым отдельно [54].

Помимо упомянутых выше, по-видимому, есть несколько других используемых в настоящее время препаратов, которые показали некоторую активность в процессе заживления ран. Тем не менее, здесь мы выборочно сосредоточимся на нескольких классах препаратов (включая некоторые противодиабетические препараты), чей потенциал быть эффективным в лечении заживления ран подтверждается доклиническими и клиническими наблюдениями, а также подтвержден подробными молекулярными данными. Все они представляют собой небольшие молекулы, и их химические формулы и структуры приведены в .

Таблица 1

Химические формулы и структуры проанализированных здесь четырех классов препаратов, демонстрирующих хорошую эффективность при лечении нарушенного заживления ран.

Имя Химическая формула Химическая структура
Statins C 24 H 36 O 5
Фенитоин C 15 H 11 N 2 NaO 2
Метформин C 4 H 11 N 5
Ингибиторы ДПП-4 C 16 H 15 F 6 N 5 O

Показана химическая формула и структура ловастатина, первого статина, поступившего на рынок.Другие доступные статины включают аторвастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, розувастатин и питавастатин. Показана химическая формула и структура ситаглиптина, первого ингибитора ДПП4, поступившего на рынок. Другие доступные ингибиторы ДПП4 включают вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин и омариглиптин

6.1. Статины

Статины являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы и представляют собой один из классов препаратов первой линии среди препаратов, снижающих уровень холестерина.Ингибирование продукции холестерина статинами подразумевает также ингибирование синтеза ингибиторов заживления ран фарнезилпирофосфата (ФПП) и кортизола. Оба они действуют на глюкокортикоидные рецепторы и ингибируют эпителизацию за счет нарушения миграции кератиноцитов. Также известно, что статины проявляют независимые от холестерина плейотропные эффекты и обладают противовоспалительными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, а также способностью улучшать функцию эндотелия и результаты заживления [55].

Было показано, что симвастатин улучшает восстановление тканей, способствуя неоваскуляризации, мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга и увеличению их пролиферации, миграции и выживаемости [56]. Повышенное содержание VEGF и NO в области раны может объяснять улучшение способности к заживлению в моделях на животных с диабетом [57]. Он также проявляет противовоспалительную и антибактериальную активность при различных раневых состояниях, включая нарушение заживления диабета на животных моделях [58].Кроме того, симвастатин оказывает антиапоптотическое действие на лимфатические эндотелиальные клетки, тем самым способствуя лимфангиогенезу, что особенно благоприятно у субъектов с нарушенной микроциркуляцией, таких как больные диабетом [59]. Интересно, что разные статины, включая мевастатин, аторвастатин и правастатин, обладают одинаковым улучшающим эффектом на заживление ран. Некоторые механистические исследования на клеточном уровне показали, что мевастатин переключает кератиноциты человека с гиперпролиферативного на промигрирующий фенотип, модулируя передачу сигналов EGF и стимулируя реорганизацию цитоскелета и образование ламеллиподий.Эти эффекты наблюдались также в биоптатах пациентов с диабетическими язвами стопы, подтверждая возможность использования топических статинов при лечении диабетических язв [60]. В модели свиной раны местное применение мевастатина улучшало эпителизацию и ангиогенез за счет контрастного действия кортизола и FPP. Все эти эффекты, вероятно, связаны с индукцией длинной некодирующей РНК, lnc-RNA Gas5, которая, как известно, регулирует пролиферацию и жизнеспособность клеток [61]. Из-за низких концентраций статинов, попадающих на кожу, более поздние исследования указали на особые составы статинов, направленные на оптимизацию доставки лекарств в область раны.Таким образом, симвастатин был разработан для внутрикостной инъекции и вводился крысам с диабетом 1 типа, индуцированным стрептозотоцином, с кожной раной на всю толщину. Однократная инъекция симвастатина улучшала заживление ран, одновременно способствуя мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников и неоваскуляризации [62]. Кроме того, применение нагруженного ловастатином каркаса тканевой инженерии, который дает преимущество в имитации ВКМ с интегрированной способностью доставки лекарств, способно увеличить скорость заживления ран за счет усиления eNOS и кожного кровотока внутри и вокруг раны [63].

6.2. Фенитоин

Избыточный фиброзный рост десен является распространенным побочным эффектом фенитоина, когда препарат используется в качестве противосудорожного средства, и возникает примерно у 50% пациентов, получающих лечение. Механизм действия фенитоина при контроле припадков включает блокаду потенциалзависимых Na+-каналов, но мало что известно о молекулярном процессе, который приводит к гипертрофии десны. Гипертрофия десен настолько очевидна, что побудила к прямому тестированию фенитоина сначала в экспериментально индуцированных ранах десен, чтобы быстро перейти к репаративным процессам кожи, как недавно было рассмотрено [64], с ограниченным исследованием механистических событий, лежащих в основе наблюдаемых эффектов.Следовательно, подробное описание молекулярного механизма воздействия фенитоина на кожу ограничено, и большая часть литературы по этой теме датируется более чем двумя десятилетиями назад [65]. Фенитоин избирательно увеличивает пролиферацию фибробластов, но не других типов клеток, in vitro [66,67], но также предполагается непрямой контроль пролиферации фибробластов посредством высвобождения цитокинов из кератиноцитов [68]. Фенитоин стимулирует образование грануляционной ткани, снижает активность коллагеназы и способствует выработке и отложению коллагена, что приводит к повышению прочности области раны [69].Он также оказывает антибактериальное действие, уменьшая бактериальную нагрузку на рану. Необходимо установить, является ли этот эффект прямым или вторичным по отношению к разрешению воспалительной реакции с уменьшением отека и экссудата [65]. Фенитоин также продемонстрировал способность увеличивать VEGF и FGF в месте раны с последующей стимуляцией образования новых сосудов [70]. Соответственно, биоптаты раневой ткани, обработанной фенитоином, обнаруживают признаки повышенной коллагенизации, неоваскуляризации и снижения инфильтрации циркулирующих воспалительных клеток.

Затем была разработана лекарственная форма фенитоина для местного применения, которая доказала свою эффективность в ускорении заживления ран при трофических язвах проказы [71] и после операции на меланоцитарных невусах [70]. Затем последовало несколько других исследований, либо по сравнению с плацебо, либо с другими препаратами сравнения, рандомизированными или нет, но в большинстве из них было плохое описание деталей исследования. Систематический обзор подчеркнул это ограничение, подчеркнув низкое методологическое качество доступных исследований, которые, однако, по-видимому, указывают на положительный эффект топического фенитоина на заживление ран в широком диапазоне используемых концентраций без значительных системных побочных эффектов [64].

6.3. Метформин

Бигуанид метформин признан во всем мире препаратом первой линии для лечения СД II типа. Он оказывает антигипергликемическое действие на нескольких уровнях, включая ингибирование образования глюкозы в печени, снижение всасывания глюкозы в кишечнике, улучшение усвоения глюкозы и использование ее периферическими тканями [72]. Появляющиеся данные указывают на новые плейотропные эффекты метформина, которые включают потенциальную защиту почек и сердечно-сосудистой системы, антиоксидантные, антифибротические и антипролиферативные свойства [73] и способность увеличивать количество и функцию эндотелиальных клеток-предшественников [74,75].Механизм действия метформина связан с ингибированием комплекса 1 митохондриальной цепи переноса электронов и последующим снижением продукции АТФ и повышением соотношения АМФ:АТФ с активацией 5′-АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Затем AMPK управляет всеми метаболическими реакциями клетки, включая окисление субстратов в митохондриях и снижение гликолитического пути, которые ответственны за описанные эффекты [72,76]. В AMPK-зависимой и независимой манере метформин подавляет передачу сигналов рапамицина (mTOR) у млекопитающих, участвующую в иммуномодулирующем эффекте [77].Было показано, что метформин также модулирует другие пути воспаления, такие как ядерный фактор каппа B (NF-kB) и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK)/c-Jun Nh3-терминальная киназа (JNK) [78]. Все это продемонстрировало, что иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства могут поддерживать потенциал метформина для лечения заживления ран. Активация AMPK посредством ингибирования инфламмасомы mTOR и NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) фактически способна модулировать поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M2, причем все эффекты сходятся в направлении разрешения закрытия раны [79].Соответственно, местное применение метформина в форме геля с плюроником ускоряло заживление эксцизионных ран на коже крыс с параллельной повышенной поляризацией макрофагов М2 за счет активации AMPK и последующего подавления сигнального пути воспаления mTOR/NLRP3 [80]. Более быстрое заживление ран и усиление ангиогенеза наблюдались у крыс с диабетом db/db после системного введения метформина в течение 14 дней [81]. Эти эффекты коррелировали с повышенной функцией эндотелиальных клеток-предшественников и уровнями оксида азота (NO), а также с антиоксидантной активностью.Метформин также был способен восстанавливать базальные уровни тромбоспондина 1, эндогенного антиангиогенного медиатора, который, как известно, участвует в сосудистых осложнениях при диабете [81]. Примечательно, что метформин был эффективен в ускорении заживления ран за счет улучшения состояния эпидермиса, волосяных фолликулов и отложения коллагена, а также при местном применении у молодых крыс, перенесших иссеченную рану [82,83], и подтвердил свою эффективность также у пациентов с незаживающими травматическими ранами нижних конечностей. или язвы [82]. Наблюдаемый клинический ответ был приписан увеличению продукции TGFβ в области раны, фактора роста, который, как известно, влияет на ангиогенез, воспалительную реакцию, образование грануляционной ткани, отложение ECM, реэпителизацию и ремоделирование, тем самым способствуя процессу заживления [84].Совсем недавно метформин также был протестирован в сочетании с нефармакологическими подходами, такими как фотобиомодуляция, на предмет влияния на заживление ран у крыс с СД 2 типа. Интересно, что системное введение метформина и фотобиомодуляция продемонстрировали синергетическое влияние на восстановление кожи за счет увеличения количества фибробластов, улучшения образования грануляционной ткани, индукции новых кровеносных сосудов и модулирования этапов воспаления и пролиферации при заживлении ран [85].

6.4. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP4)

DPP4, также известная как CD26, представляет собой трансмембранную серинаминопептидазу, расщепляющую N-концевые дипептиды в присутствии пролина, гидроксипролина и аланина.Его основной признанной функцией является расщепление инкретинов, в основном глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), которые высвобождаются на кишечном уровне и контролируют высвобождение инсулина. Расщепляя, в частности, N-концевой дипептид GLP-1, DPP4 быстро инактивирует инсулин-высвобождающую активность пептида [86]. Интересно, что DPP4 не является специфичным для GLP1, но нацелен на несколько различных субстратов, включая нейропептиды, фактор 1α, полученный из стромальных клеток (SDF1α), и блок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) [87].Ингибиторы DPP4 продлевают действие GLP1, стимулирующего секрецию инсулина, и вместе с аналогами GLP1 входят в число вариантов лечения, доступных для добавления к схеме терапии, когда целевой уровень гемоглобина A1c не достигается после 3 месяцев приема метформина [88]. Их использование особенно выгодно, поскольку они вызывают низкую частоту гипогликемии и считаются нейтральными по отношению к массе тела (ингибиторы ДПП4) или даже могут вызывать потерю массы тела (аналоги ГПП1) [89]. Кроме того, широкое распространение DPP4 и его плейотропные эффекты делают эту молекулу привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства, помимо классического использования ингибиторов DPP4 в качестве сахароснижающих средств [90].

ДПП4 на самом деле экспрессируется также в эпителиальных и эндотелиальных клетках, кератиноцитах и ​​в субпопуляциях макрофагов и гемопоэтических клеток-предшественников [87]. В эндотелиальных клетках GLP1 (или его аналоги) увеличивает активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и продукцию NO, проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства [91] и стимулирует ангиогенез, способствуя пролиферации и миграции клеток [92].

ДПП4 является одной из вспомогательных молекул Т-хелперов и способствует активации Т-клеток [93].Он также взаимодействует с кавеолином-1, присутствующим в антигенных Т-клетках, с последующей активацией NF-kB и воспалительной реакцией [94]. DPP4, по-видимому, также играет основную роль в коже, где основными источниками фермента являются эпидермальные кератиноциты и дермальные фибробласты. Было показано, что его экспрессия варьирует на разных этапах процесса заживления ран, и, в частности, наличие высоких уровней DPP4 в диабетических ранах у мышей свидетельствует о сохранении воспалительного статуса, который ухудшает процесс заживления.Соответственно, мыши с нокаутом DPP4 демонстрируют ускоренное закрытие ран [95], а ингибирование активности DPP4 приводит к усиленной реэпителизации нарушенного заживления ран у животных с диабетом [96]. Это находит поддержку также в исследованиях, проведенных в кератиноцитах, культивируемых in vitro, где экспрессия DPP4 увеличивается, когда рана создается механически в монослое, а ингибирование как экспрессии, так и активности фермента приводит к улучшению заживления раны [97]. Этот эффект включает усиление миграции кератиноцитов, опосредуется активацией MMPs и, вероятно, происходит за счет увеличения HMGB1, одного из субстратов DPP4, о котором уже сообщалось, что он оказывает хемотаксическое действие [98] и ускоряет закрытие ран в кератиноцитах и ​​фибробластах [99, 100]. а также у больных диабетом животных [98].В кератиноцитах ингибирование DPP4 и последующая повышенная продукция SDF1α также были связаны с усилением перехода эпителия в мезенхиму, что, по-видимому, имеет решающее значение для заживления ран [101]. Также было показано, что повышенный уровень SDF1α в месте повреждения восстанавливает нормальный набор клеток-предшественников [102], тем самым способствуя ангиогенезу [103].

Более глубокие знания об участии DPP4 в репаративных процессах в поврежденной коже побудили исследования для изучения потенциала этой мишени в лечении диабетических ран.В иссеченной раневой ткани диабетических крыс было показано, что активация рецепторов GLP1 снижает образование анионов супероксида, улучшает закрытие раны за счет уменьшения инфильтрации цитокинов и воспалительных клеток [104] и за счет индукции ангиогенной активности за счет повышенной экспрессии VEGF и HIF1α. [105]. Помимо стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в области раны, GLP1 увеличивал также эндотелиальные клетки-предшественники, тем самым способствуя образованию капилляров и неоваскуляризации [104,106].Наконец, GLP1, по-видимому, также вмешивается в фазу ремоделирования процесса заживления, стимулируя выработку TGFβ1, что за счет повышенной пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, стимуляции активности MMP и ремоделирования внеклеточного матрикса имеет решающее значение для процесса заживления. [104]. Ускоренное и улучшенное заживление ран после ингибирования DPP4 в мышиной модели эксцизионной раны характеризовалось усилением васкуляризации, а также увеличением толщины дермы в области раны [107].Однако эти эффекты коррелировали с повышенными концентрациями SDF1α в месте раны и SDF1α-опосредованным рекрутированием клеток-предшественников, причем все явления нарушались при диабете [102].

Применение в клинической практике подтверждается несколькими, но значительными исследованиями, проведенными у больных сахарным диабетом с хроническими незаживающими язвами стопы (или голени). Ингибирование DPP4 значительно увеличивало скорость закрытия ран по сравнению с плацебо, с хорошим контролем появления побочных эффектов, связанных с язвой, включая инфекцию, остеомиелит и флегмону [108].Примечательно, что образцы язв у пациентов, получавших ингибитор DPP4, показали повышенную экспрессию HIF1α и VEGF, снижение количества радикалов кислорода и повышенную плотность капилляров, что свидетельствует о противовоспалительной и проангиогенной активности в ответ на лечение [108]. Аналогичная эффективность ингибитора DPP4 была отмечена в другом клиническом исследовании со значительным улучшением скорости заживления по сравнению с плацебо и повышением уровня SDF1α и эпителиально-мезенхимального перехода в месте повреждения [101].

7. Выводы

В последние годы концепция перепрофилирования наркотиков получила широкое распространение благодаря стремлению использовать имеющиеся у нас знания о наркотиках и в то же время попытаться использовать их в полной мере. Это, конечно, выгодно с точки зрения исследований и разработок новых молекул и связанного с ними финансового бремени. Нарушение заживления ран, связанное с диабетом, и его наиболее серьезное проявление, то есть диабетическая язва стопы, дают прекрасную возможность произойти с последовательностью клеточных и молекулярных событий, которые в настоящее время хорошо описаны и охарактеризованы, что позволяет проводить фармакологические вмешательства точным образом. .Несколько лекарств продемонстрировали способность улучшать репаративные процессы кожи, и здесь мы кратко сосредоточили наше внимание на нескольких молекулах (или классах лекарств), которые кажутся особенно многообещающими в этом отношении. Доступность клинических данных для каждого препарата (или класса препаратов) также дает представление о возможности практического терапевтического использования каждого из них ().

Таблица 2

Список препаратов, проявляющих репаративное действие при нарушении заживления ран.

Наркотики Эффект на рану Заживление Доказательства от
Человеческие исследования
Администрирование
DPP-4 Ингибиторы Антиспаличные,
Антиоксидантом
Пролиферация предшественников эндотелиальной клетки
Миграция фибробластов и кератиноцитов
Ремоделирование ран
Улучшение заживления ран и хронических язв стопы у пациентов с диабетом [101,108]. системный
метформин противовоспалительный,
антиоксидантный
предшественники эндотелиальных клеток-> ангиогенез
отложение коллагена
местно
фенитоин антибактериальный,
пролиферация фибробластов -> грануляционная ткань
увеличение высвобождения VEGF -> ангиогенез
Улучшение заживления различных ран.Доступно несколько рандомизированных клинических испытаний, но методологически они неудовлетворительны. Рассмотрено в [64]. местно
статины противовоспалительные,
ангиогенез
Мевастатин обращает несколько измененных молекулярных путей в образцах ex vivo, полученных из незаживающих краев язв стопы у пациентов с диабетом [60,61]. актуальные
β-блокаторы β-блокаторы ангиогенез, angiogeneseis,
Организация ECM
Организация ECM Только данные у животных актуальные
ACE-ингибитор антиоксидапитационный только данные у животных местно
Эстроген (ERβ) ангиогенез,
пролиферация кератиноцитов
Только данные по животным местно/системно случай фенитоина, который, хотя и исследовался в различных клинических испытаниях, дает данные, которые содержат плохой методологический подход.Совсем другая история со статинами. Эти препараты при системном введении обладают побочными эффектами и не позволяют достичь значительных концентраций на коже. Следовательно, большое внимание в настоящее время уделяется новым составам для оптимизированной местной доставки.

Препараты, которые уже используются для лечения диабета, могут представлять собой более очевидное фармакологическое вмешательство. В этом смысле, вероятно, наиболее интересными представляются ингибиторы ДПП4. Они дали хорошие результаты в доклинических исследованиях как in vitro, так и in vivo на животных моделях диабета, а также в клинических испытаниях.Если их эффективность в заживлении ран подтвердится, данные не только клинических испытаний, но, что более важно, постмаркетинговых исследований должны предоставить нам информацию о том, является ли распространенность нарушений заживления ран и/или появления диабетических язв стопы снижается у больных сахарным диабетом, получающих ингибиторы ДПП4. Кроме того, в отличие от других исследованных здесь препаратов, ингибиторы ДПП4 тестировались только после системного введения, а не в формах для местного применения, что, если возможно, может дать еще более обнадеживающие результаты.Вероятно, эффекты ингибиторов DPP4 являются многофакторными, и хотя было описано, что GLP1 проявляет несколько свойств, направленных на восстановление поврежденной ткани, также заявлена ​​основная роль SDF1α и HMGB1, других важных субстратов DPP4, и весьма вероятно, что все они играют разные роли. к улучшению заживляющей реакции.

Наконец, особенно многообещающей представляется возможность сочетания всех этих методов лечения с немедикаментозными инновационными подходами, уже опробованными с метформином и ловастатином, для достижения улучшенных результатов в отношении репаративных событий.

Лечение нарушенного заживления ран при диабете: поиск среди старых лекарств

Abstract

Хронические раны часто возникают у больных сахарным диабетом из-за нарушения заживления ран. Это имеет негативные последствия как для пациента, так и для медицинской системы, и, учитывая растущую распространенность диабета, в ближайшем будущем это станет значительным медицинским, социальным и экономическим бременем. Следовательно, необходимость в терапевтических альтернативах существующим в настоящее время методам лечения, которые, хотя и разнообразны, не гарантируют быстрого и определенного репаративного процесса, представляется необходимой.Здесь мы проанализировали современные методы лечения ран, но в основном сосредоточили внимание на нескольких классах препаратов, которые уже находятся на рынке с различными показаниями, но которые показали в доклинических и нескольких клинических испытаниях потенциал для использования при лечении пораженных ран. выздоровление. В частности, было проанализировано перепрофилирование антигликемических агентов, ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (DPP4) и метформина, а также статинов и фениотина. Все они показывают обнадеживающие результаты при лечении хронических ран, но необходимы дополнительные, хорошо спланированные исследования, чтобы эти препараты стали доступны в клинике для лечения нарушенного заживления ран.

Ключевые слова: закрытие ран, диабетическая язва стопы, ингибитор ДПП4, метформин, фенитоин, статины, перепрофилирование лекарственных средств /или функции, что приводит к гипергликемии. СД сильно влияет на качество жизни и ожидаемую выживаемость пациентов. Фактически, вследствие гипергликемии пациенты с диабетом подвергаются повышенному риску сопутствующих заболеваний, поражающих несколько органов [1].Одним из основных последствий сахарного диабета является нарушение способности к самовосстановлению [2].

2. Проблема заживления ран и ее частота при диабете

Нарушение заживления при диабете является результатом сложной патофизиологии, включающей сосудистые, невропатические, иммунные и биохимические компоненты [3]. Гипергликемия коррелирует с более жесткими кровеносными сосудами, что вызывает замедление кровообращения и дисфункцию микрососудов, вызывая снижение оксигенации тканей [2]. Изменения кровеносных сосудов, наблюдаемые у больных сахарным диабетом, также объясняют уменьшение миграции лейкоцитов в рану, которая становится более уязвимой для инфекций [3].Сама гипергликемическая среда может поставить под угрозу функцию лейкоцитов. Кроме того, периферическая невропатия может привести к онемению области и снижению способности чувствовать боль, что может привести к хронизации ран, которые сразу не замечаются и не лечатся должным образом [3]. Описанные признаки особенно характерны для нижних конечностей и особенно стопы, более подверженной даже незначительным ранам и, следовательно, более подверженной хронизации. Кроме того, изменения моторной и симпатической функций приводят к физической деформации стопы и увеличению подошвенного давления, а также к чрезмерной сухости кожи, что может способствовать возникновению трещин и незаметных мелких ран [3].

У пациентов с диабетом риск развития диабетических язв стопы в течение жизни составляет 15–25%, из которых 40–80% становятся настолько тяжелыми, что вовлекаются кости, что приводит к остеомиелиту [4]. Глобальные эпидемиологические исследования предполагают более высокую распространенность в Северной Америке [5]. Большое количество случаев язв стопы требует госпитализации и хирургического вмешательства с ампутацией пораженной части тела. Кроме того, частота рецидивов язвы стопы превышает 50% через 3 года после первого эпизода [6].По этой причине нарушение заживления ран при СД представляет собой серьезную проблему здравоохранения и значительную экономическую нагрузку [7,8]. Примечательно, что затраты на лечение диабетических язв стопы складываются с общими затратами на лечение сахарного диабета и растут с ростом заболеваемости и распространенности патологии [6,7,9].

3. Физиология заживления ран

Заживление ран является физиологическим, очень сложным явлением, которое возникает при потере целостности кожи и, как следствие, нарушении барьерной функции кожи.Это может происходить довольно часто, так как кожа очень подвержена внешним воздействиям, а необходимость избегать системных инфекций запускает быстрый защитный механизм [10]. Благодаря физиологическому заживлению нормальное состояние кожи может быть полностью восстановлено, хотя обычно достигается не более 70% предыдущей прочности на растяжение [11]. Этот процесс протекает в несколько последовательных стадий, и обычно различают три последовательные фазы: воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую.

3.1. Первая фаза: воспалительная реакция

Фазе воспаления предшествует стадия коагуляции, при которой первой реакцией поврежденной кожи является активация каскада свертывания с рекрутированием тромбоцитов и образованием фибриновой пробки. Его значение заключается в гемостазе, а также в покрытии и защите раны [12]. Агрегированные тромбоциты внутри сгустка также образуют основную структуру для рекрутирования воспалительных клеток и, благодаря высвобождению нескольких цитокинов и факторов роста, включая фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), они привлекают различные клетки. типы.К ним относятся нейтрофилы и моноциты, прохождению которых способствует сопутствующая вазодилатация. Последние очень рано превращаются в макрофаги, которые, опять же за счет высвобождения факторов роста и цитокинов, считаются основными клеточными акторами этой воспалительной фазы. Кератиноциты также мигрируют в области раны и начинают пролиферировать местные фибробласты [13]. Эти события происходят рано, начиная через несколько часов после травмы, и развиваются быстро, так что к 48–72 часам все различные рекрутированные типы клеток вносят вклад в формирование ранней грануляционной ткани [14].

3.2. Вторая и третья фазы: пролиферация и ремоделирование

Эти фазы направлены на закрытие раны. В связи с этим грануляционная ткань вместе с миграцией кератиноцитов, образованием белков внеклеточного матрикса (ECM) и появлением миофибробластов вызывают сокращение, одно из первых событий, ведущих к закрытию раны. В этой фазе основным типом клеток являются фибробласты, и благодаря высвобождению коллагена они начинают восстанавливать поврежденную область. Ранние фазы заживления ран характеризуются гипоксией, которая играет роль в стимулировании миграции и пролиферации каждого типа клеток, а также высвобождении факторов роста [14].Гипоксия фактически индуцирует активацию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)-1α, и индуцирует стимуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), одного из основных генов-мишеней HIF-1α [15]. Как следствие, происходит активная пролиферация эндотелиальных клеток, что лежит в основе неоангиогенеза, критического для жизненно важной поддержки формирующейся ткани. VEGF-A вызывает увеличение плотности капилляров в ране и восстановление кровотока, что способствует заживлению раны [16]. За этой начальной пролиферативной фазой, характеризующейся хаотичным и обильным образованием сосудов, следует фаза созревания, в которой за счет рекрутирования перицитов, высвобождающих антиангиогенные факторы и факторы созревания сосудов, избранные сосуды становятся прочными и зрелыми [17].Следовательно, заживление развивается в сторону этапа ремоделирования, на котором коллаген типа III, который сначала накапливается, заменяется типом I (что обычно наблюдается в нормальной, неповрежденной ткани) [18], неоваскуляризация сдерживается и возвращается к норме [19], и процесс заживления ран идет в сторону восстановления физиологической структуры кожи [20].

При нарушении физиологического репаративного процесса возникает хроническое состояние раны с появлением язвы или, наоборот, чрезмерная репарация с образованием гипертрофического рубца или келоида.Появление гипертрофических рубцов обычно связано с предрасположенностью больного, они носят временный характер и обычно регрессируют в течение полугода. Напротив, келоиды покрывают область, выходящую за пределы первоначального повреждения кожи, появляются у генетически предрасположенных пациентов и остаются постоянными [10]. С другой стороны, язвы чаще возникают при ишемических состояниях, но типичны для больных сахарным диабетом, представляя собой одно из основных отсроченных осложнений заболевания.

4. Что не так при заживлении ран при диабете?

Процесс заживления при диабете в основном характеризуется хронизацией воспалительных состояний, нарушением ангиогенного процесса, уменьшением эндотелиальных клеток-предшественников и дисбалансом в регуляции внеклеточного матрикса.Как наблюдается при физиологическом заживлении ран, а также при диабете, нейтрофилы и макрофаги быстро инфильтрируют область поражения, управляемую хемотаксическими хемокинами, уровень которых особенно высок при диабете [21]. Инфильтрирующие клетки высвобождают воспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNFα), уровни которых повышены не только во время начальной фазы острого восстановления воспаления, но остаются в высоких концентрациях в области раны в течение более длительного времени, таким образом что указывает на поддержание пролонгированного воспалительного ответа [21].При диабете нарушается выработка нескольких факторов роста, участвующих в инициировании и поддержании процесса заживления. Например, сообщалось о снижении уровней инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) в ткани ран как у диабетических животных, так и у людей. IGF-1 участвует в клеточной грануляции и реэпителизации раны [22], в то время как TGFβ рекрутирует иммунные клетки, кератиноциты, фибробласты и сосудистые клетки и участвует в ангиогенезе и формировании ECM [23].Однако при диабете нарушается баланс между стимуляцией образования новых сосудов и их созреванием. Ангиогенез дисфункционален в эндотелиальных клетках, подвергшихся воздействию высоких уровней глюкозы, а в области раны плотность капилляров недостаточна. Гипергликемия влияет на стабильность и активацию HIF-1α и, следовательно, подавляет гены-мишени HIF-1α, такие как VEGF [24]. Кроме того, в моделях диабета на животных макрофаги, которые являются основным источником VEGF, демонстрируют нарушенную фагоцитарную активность и измененный фенотип, что приводит к нарушению восстановления тканей [25].Соответственно, у мышей db/db уровни мРНК и белка VEGF-A были значительно снижены по сравнению с контрольными мышами [26], а лечение VEGF-A вызывало ускоренное закрытие раны, хотя это характеризовалось ранней протекающей и деформированной сосудистой сетью и большим локальным отеком. очень очевидным, пока лечение VEGF-A не было прекращено [27]. В этом контексте нарушение регуляции продукции как проангиогенных, так и сосудистых факторов созревания, наблюдаемое при диабете, приводит к уменьшению популяции эндотелиальных клеток-предшественников в костном мозге [28], что вызывает модификации ангиогенного отростка и, в заключение, аберрантное сосудистая архитектура в диабетических ранах [29].

Кроме того, при диабете нарушается фаза созревания и заживления ран. Продукция факторов, приводящих к фенотипу зрелости сосудов (включая ангиопоэтин (ANG) 1 и 2, PDGF), нарушена [30], а местное применение ANG1 и PDGF ускоряет заживление ран в мышиной модели диабета, индуцированного стрептозотоцином или db/db. мышей соответственно [30,31].

Наконец, при диабете наблюдается нарушение регуляции ВКМ, накопление которого модулируется металлопротеиназой (ММП) и тканевыми ингибиторами металлопротеиназы (ТИМП).Сообщалось о более высоких уровнях ММП в диабетических ранах из-за высокого уровня глюкозы, который может непосредственно индуцировать выработку ММП и снижение ТИМП, тем самым способствуя нарушению процесса заживления [32].

ММП участвуют на различных стадиях заживления ран, таких как миграция клеток через деградировавший внеклеточный матрикс, инвазия лейкоцитов, процессинг множества цитокинов и факторов роста, участвующих в процессе заживления [33]. Баланс между MMP и TIMP необходим, чтобы избежать разрушения каркасных структур, необходимых для правильного заживления раны [33].Синтетическая схематическая картина последовательности событий при физиологических и диабетических состояниях представлена ​​в .

Ряд событий, которые происходят последовательно во время физиологического (левая сторона, зеленая) и диабетического (правая сторона, красная) заживления ран.

5. Доступные в настоящее время методы лечения

Стандартная практика ухода за раной при нарушенном заживлении раны включает борьбу с инфекцией вместе с санацией раны, разгрузкой для снижения давления и поддержанием влажного раневого ложа.

Одной из первых целей при лечении хронических ран является предотвращение возникновения инфекции и очистка области от нежизнеспособного тканевого материала. Инфекции могут легко возникать из-за потери врожденного барьера, образованного слоем кожи, и патогены, накапливающиеся в области раны, могут еще больше мешать процессу заживления. Точно так же удаление дебридных остатков и нежизнеспособных тканей, или санация, позволяет обнажить здоровую ткань, в которую клетки могут мигрировать и размножаться, чтобы восстановить поврежденную область [20].Существует несколько методов санации, в том числе ферментативный, основанный на самоактивации эндогенных ферментов, участвующих в деградации фибрина, а также механический и хирургический. Последнее оказывается наиболее эффективным, приводя к полному удалению некротизированной ткани и предупреждению ее распространения.

5.1. Повязки

После этих начальных фаз текущее лечение нарушенного заживления ран основано в основном на использовании местных повязок, которые, создавая влажную среду, необходимую для правильного заживления, способствуют образованию грануляционной ткани и эпителизации [34].Они также способствуют снижению риска инфекции, ускоряют заживление ран и уменьшают образование рубцов. Были разработаны различные виды повязок, и все они имеют общие черты, описанные выше: стимулирование реэпителизации, увлажнение, антимикробные свойства, предотвращение дальнейшей травмы, затекание экссудата [35]. Они могут быть как немедикаментозными, так и медикаментозными, пассивными, биоактивными и интерактивными. Пассивные повязки используются только для покрытия раны и обеспечения заживления. Интерактивные повязки представляют собой барьер против доступа бактерий.Они могут быть окклюзионными или полуокклюзионными и изготавливаться из различных материалов. Среди прочего, пленки, пены, альгинаты, гидрогели и гидроколлоиды являются одними из наиболее часто используемых [36]. Конкретный материал может быть предпочтительнее других в зависимости от параметров раны. В биоактивной повязке влажная среда и наличие факторов роста способствуют формированию грануляционной ткани. Они производятся из биоматериалов, таких как коллаген, гиалуроновая кислота, хитозан, и часто добавляются факторы роста и противомикробные препараты для улучшения свойств заживления ран [36].

5.2. Противодиабетические препараты

Интересно, что препараты, которые обычно используются для лечения диабета, включая инсулин, метформин, некоторые производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы ДПП-4, проявляют не только противовоспалительные свойства, но и широкий спектр различных эффектов, которые могут быть полезным при лечении хронических ран. Подробно сообщалось о специфических полезных эффектах этих препаратов, таких как поляризация в сторону фенотипа макрофагов, способствующих заживлению, снижение ММП, усиление пролиферации кератиноцитов и фибробластов, ангиогенез и усиление образования грануляционной ткани.Однако в некоторых случаях необходимо продемонстрировать, коррелирует ли это клинически с улучшением заживления ран [37]. В отдельных примерах, как подробно описано ниже, данные являются многообещающими и заслуживают должного внимания и более целенаправленных исследований.

5.3. Факторы роста

Лечение хронических ран экзогенными факторами роста проходило через различные и контрастирующие этапы. Некоторые факторы роста могут вмешиваться на различных стадиях процесса заживления, активируя различные клеточные и молекулярные реакции [38].Фактически они могут стимулировать образование грануляционной ткани, модулировать воспалительную реакцию, стимулировать ангиогенез, стимулировать образование ВКМ, ремоделирование, а также реэпителизацию. Некоторые из них, включая PDGF, VEGF, EGF, FGF и TGFβ1, также были протестированы в клинических испытаниях, в частности, для лечения диабетических язв стопы. Несмотря на обнадеживающие результаты этих исследований, они выявили высокий риск систематической ошибки и недостаточное внимание к вопросам безопасности [39]. Стоит упомянуть о наличии местного рекомбинантного человеческого PDGF-BB на рынке более 10 лет в Европе и до сих пор присутствует в Соединенных Штатах в качестве адъювантной терапии диабетических нейропатических язв [40].Вопрос безопасности этого продукта является спорным, и требуется большая осторожность у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Одно из основных ограничений неполного успеха препаратов факторов роста может быть связано с их неудовлетворительными составами, например PDGF или EGF, поэтому были предложены инновационные системы доставки лекарств [41]. На сегодняшний день контролируемое высвобождение факторов роста гарантируют полимерные микро- и наносферы, липидные наночастицы, гидрогели, матриксы, нановолокнистые структуры, способные повышать стабильность белка в месте раны, позволяя оптимизировать лечение [41].Более поздний подход указывает на разлагаемые биоматериалы, несущие факторы роста, или, альтернативно, на генно-опосредованную терапевтическую доставку, обеспечивающую избирательную высокую концентрацию фактора(ов) роста в области раны [42].

5.4. Стволовые клетки

Возможность применения терапии стволовыми клетками при лечении нарушений заживления ран представляется весьма интригующей. Трансплантированные стволовые клетки могут фактически высвобождать в области раны цитокины и факторы роста, способные способствовать рекрутированию клеток, ангиогенезу и ремоделированию ВКМ, а также оказывать иммуномодулирующее действие [43,44].Взрослые мезенхимальные стволовые клетки (МСК) показали эффективность в нескольких клинических испытаниях и включены в коммерчески доступные продукты для местного применения [45,46]. Совсем недавно использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) стало новой клеточной терапией с тем преимуществом, что потенциально это аутологичный трансплантат с низким уровнем иммунного отторжения. Большое количество данных предоставлено несколькими доклиническими исследованиями, проведенными на животных моделях заживления ран [47], которые делают многообещающей возможность превратить иПСК в новый терапевтический инструмент для заживления ран также и у людей в ближайшем будущем.

6. Повторное назначение лекарств при лечении заживления ран

Из описанного выше существует несколько различных доступных терапевтических подходов, но все они имеют ограничения, и ни один из них не является адекватным, чтобы гарантировать успешное, окончательное, единоразовое заживление . Следовательно, необходимость разработки (или поиска) новых альтернатив лечения является обязательной. Поскольку последовательность событий нарушения заживления ран хорошо охарактеризована, можно принять во внимание возможность идентификации лекарств, которые уже находятся на рынке и которые, как известно, нацелены на одно или, что еще лучше, на многие из описанных молекулярных событий.В связи с этим несколько молекул с различными терапевтическими показаниями продемонстрировали благотворное влияние на ускорение заживления ран. Иногда наблюдения были случайными, как в случае с самой высокой частотой хронических незаживающих ран у пациентов мужского пола, предполагая, что женский гормон эстроген может быть полезен при лечении хронических ран. Соответственно, топические эстрогены ускоряют заживление ран, способствуют образованию капилляроподобных структур в эндотелиальных клетках, стимулируют высвобождение PDGF макрофагами и TGFβ1 фибробластами и способствуют сокращению раны, образованию грануляционной ткани и отложению коллагена [48].Более свежие данные указывают на то, что эстрогены усиливают закрытие ран и реэпителизацию также у мышей с диабетом, и этот эффект опосредуется увеличением количества эпителиальных клеток-предшественников и мезенхимальных стволовых клеток, которые способствуют неоангиогенезу и регенерации тканей соответственно [49]. Интересно, что стимулирующий миграцию эффект кератиноцитов, которые могут вызывать реэпителизацию, по-видимому, вовлекает в основном рецептор эстрогена β (ERβ) [50], и, соответственно, генистеин, изофлавон, избирательно действующий на ERβ, проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность, улучшая заживление ран в диабетические мыши [51].Хотя это многообещающе, все еще существует разрыв между этим большим объемом данных и возможностью их применения в клинике.

Несмотря на наличие противоречивых результатов относительно системного применения пропранолола при лечении хронических ран, этот β-блокатор был протестирован, поскольку известно, что активация β2-адренорецептора ингибирует миграцию кератиноцитов и задерживает реэпителизацию. Интересные данные были получены в исследовании, в котором 1% крем с пропранололом наносили на хронические раны у мышей со спонтанным диабетом [52].Местный пропранолол был эффективен в индукции реэпителизации, функционального ангиогенеза и увеличении оборота ВКМ, что подтверждает его потенциал в лечении заживления ран.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), каптоприл, продемонстрировал способность повышать показатели заживления ран у крыс с диабетом [53], а его признанная активность в качестве поглотителя реактивных частиц побудила его включить в новые перевязочные материалы для ран вместе с биологически полученными материалами. . Эта комбинация приводит к лучшей репаративной активности раны по сравнению с биоматериалом, наносимым отдельно [54].

Помимо упомянутых выше, по-видимому, есть несколько других используемых в настоящее время препаратов, которые показали некоторую активность в процессе заживления ран. Тем не менее, здесь мы выборочно сосредоточимся на нескольких классах препаратов (включая некоторые противодиабетические препараты), чей потенциал быть эффективным в лечении заживления ран подтверждается доклиническими и клиническими наблюдениями, а также подтвержден подробными молекулярными данными. Все они представляют собой небольшие молекулы, и их химические формулы и структуры приведены в .

Таблица 1

Химические формулы и структуры проанализированных здесь четырех классов препаратов, демонстрирующих хорошую эффективность при лечении нарушенного заживления ран.

Имя Химическая формула Химическая структура
Statins C 24 H 36 O 5
Фенитоин C 15 H 11 N 2 NaO 2
Метформин C 4 H 11 N 5
Ингибиторы ДПП-4 C 16 H 15 F 6 N 5 O

Показана химическая формула и структура ловастатина, первого статина, поступившего на рынок.Другие доступные статины включают аторвастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, розувастатин и питавастатин. Показана химическая формула и структура ситаглиптина, первого ингибитора ДПП4, поступившего на рынок. Другие доступные ингибиторы ДПП4 включают вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин и омариглиптин

6.1. Статины

Статины являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы и представляют собой один из классов препаратов первой линии среди препаратов, снижающих уровень холестерина.Ингибирование продукции холестерина статинами подразумевает также ингибирование синтеза ингибиторов заживления ран фарнезилпирофосфата (ФПП) и кортизола. Оба они действуют на глюкокортикоидные рецепторы и ингибируют эпителизацию за счет нарушения миграции кератиноцитов. Также известно, что статины проявляют независимые от холестерина плейотропные эффекты и обладают противовоспалительными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, а также способностью улучшать функцию эндотелия и результаты заживления [55].

Было показано, что симвастатин улучшает восстановление тканей, способствуя неоваскуляризации, мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга и увеличению их пролиферации, миграции и выживаемости [56]. Повышенное содержание VEGF и NO в области раны может объяснять улучшение способности к заживлению в моделях на животных с диабетом [57]. Он также проявляет противовоспалительную и антибактериальную активность при различных раневых состояниях, включая нарушение заживления диабета на животных моделях [58].Кроме того, симвастатин оказывает антиапоптотическое действие на лимфатические эндотелиальные клетки, тем самым способствуя лимфангиогенезу, что особенно благоприятно у субъектов с нарушенной микроциркуляцией, таких как больные диабетом [59]. Интересно, что разные статины, включая мевастатин, аторвастатин и правастатин, обладают одинаковым улучшающим эффектом на заживление ран. Некоторые механистические исследования на клеточном уровне показали, что мевастатин переключает кератиноциты человека с гиперпролиферативного на промигрирующий фенотип, модулируя передачу сигналов EGF и стимулируя реорганизацию цитоскелета и образование ламеллиподий.Эти эффекты наблюдались также в биоптатах пациентов с диабетическими язвами стопы, подтверждая возможность использования топических статинов при лечении диабетических язв [60]. В модели свиной раны местное применение мевастатина улучшало эпителизацию и ангиогенез за счет контрастного действия кортизола и FPP. Все эти эффекты, вероятно, связаны с индукцией длинной некодирующей РНК, lnc-RNA Gas5, которая, как известно, регулирует пролиферацию и жизнеспособность клеток [61]. Из-за низких концентраций статинов, попадающих на кожу, более поздние исследования указали на особые составы статинов, направленные на оптимизацию доставки лекарств в область раны.Таким образом, симвастатин был разработан для внутрикостной инъекции и вводился крысам с диабетом 1 типа, индуцированным стрептозотоцином, с кожной раной на всю толщину. Однократная инъекция симвастатина улучшала заживление ран, одновременно способствуя мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников и неоваскуляризации [62]. Кроме того, применение нагруженного ловастатином каркаса тканевой инженерии, который дает преимущество в имитации ВКМ с интегрированной способностью доставки лекарств, способно увеличить скорость заживления ран за счет усиления eNOS и кожного кровотока внутри и вокруг раны [63].

6.2. Фенитоин

Избыточный фиброзный рост десен является распространенным побочным эффектом фенитоина, когда препарат используется в качестве противосудорожного средства, и возникает примерно у 50% пациентов, получающих лечение. Механизм действия фенитоина при контроле припадков включает блокаду потенциалзависимых Na+-каналов, но мало что известно о молекулярном процессе, который приводит к гипертрофии десны. Гипертрофия десен настолько очевидна, что побудила к прямому тестированию фенитоина сначала в экспериментально индуцированных ранах десен, чтобы быстро перейти к репаративным процессам кожи, как недавно было рассмотрено [64], с ограниченным исследованием механистических событий, лежащих в основе наблюдаемых эффектов.Следовательно, подробное описание молекулярного механизма воздействия фенитоина на кожу ограничено, и большая часть литературы по этой теме датируется более чем двумя десятилетиями назад [65]. Фенитоин избирательно увеличивает пролиферацию фибробластов, но не других типов клеток, in vitro [66,67], но также предполагается непрямой контроль пролиферации фибробластов посредством высвобождения цитокинов из кератиноцитов [68]. Фенитоин стимулирует образование грануляционной ткани, снижает активность коллагеназы и способствует выработке и отложению коллагена, что приводит к повышению прочности области раны [69].Он также оказывает антибактериальное действие, уменьшая бактериальную нагрузку на рану. Необходимо установить, является ли этот эффект прямым или вторичным по отношению к разрешению воспалительной реакции с уменьшением отека и экссудата [65]. Фенитоин также продемонстрировал способность увеличивать VEGF и FGF в месте раны с последующей стимуляцией образования новых сосудов [70]. Соответственно, биоптаты раневой ткани, обработанной фенитоином, обнаруживают признаки повышенной коллагенизации, неоваскуляризации и снижения инфильтрации циркулирующих воспалительных клеток.

Затем была разработана лекарственная форма фенитоина для местного применения, которая доказала свою эффективность в ускорении заживления ран при трофических язвах проказы [71] и после операции на меланоцитарных невусах [70]. Затем последовало несколько других исследований, либо по сравнению с плацебо, либо с другими препаратами сравнения, рандомизированными или нет, но в большинстве из них было плохое описание деталей исследования. Систематический обзор подчеркнул это ограничение, подчеркнув низкое методологическое качество доступных исследований, которые, однако, по-видимому, указывают на положительный эффект топического фенитоина на заживление ран в широком диапазоне используемых концентраций без значительных системных побочных эффектов [64].

6.3. Метформин

Бигуанид метформин признан во всем мире препаратом первой линии для лечения СД II типа. Он оказывает антигипергликемическое действие на нескольких уровнях, включая ингибирование образования глюкозы в печени, снижение всасывания глюкозы в кишечнике, улучшение усвоения глюкозы и использование ее периферическими тканями [72]. Появляющиеся данные указывают на новые плейотропные эффекты метформина, которые включают потенциальную защиту почек и сердечно-сосудистой системы, антиоксидантные, антифибротические и антипролиферативные свойства [73] и способность увеличивать количество и функцию эндотелиальных клеток-предшественников [74,75].Механизм действия метформина связан с ингибированием комплекса 1 митохондриальной цепи переноса электронов и последующим снижением продукции АТФ и повышением соотношения АМФ:АТФ с активацией 5′-АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Затем AMPK управляет всеми метаболическими реакциями клетки, включая окисление субстратов в митохондриях и снижение гликолитического пути, которые ответственны за описанные эффекты [72,76]. В AMPK-зависимой и независимой манере метформин подавляет передачу сигналов рапамицина (mTOR) у млекопитающих, участвующую в иммуномодулирующем эффекте [77].Было показано, что метформин также модулирует другие пути воспаления, такие как ядерный фактор каппа B (NF-kB) и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK)/c-Jun Nh3-терминальная киназа (JNK) [78]. Все это продемонстрировало, что иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства могут поддерживать потенциал метформина для лечения заживления ран. Активация AMPK посредством ингибирования инфламмасомы mTOR и NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) фактически способна модулировать поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M2, причем все эффекты сходятся в направлении разрешения закрытия раны [79].Соответственно, местное применение метформина в форме геля с плюроником ускоряло заживление эксцизионных ран на коже крыс с параллельной повышенной поляризацией макрофагов М2 за счет активации AMPK и последующего подавления сигнального пути воспаления mTOR/NLRP3 [80]. Более быстрое заживление ран и усиление ангиогенеза наблюдались у крыс с диабетом db/db после системного введения метформина в течение 14 дней [81]. Эти эффекты коррелировали с повышенной функцией эндотелиальных клеток-предшественников и уровнями оксида азота (NO), а также с антиоксидантной активностью.Метформин также был способен восстанавливать базальные уровни тромбоспондина 1, эндогенного антиангиогенного медиатора, который, как известно, участвует в сосудистых осложнениях при диабете [81]. Примечательно, что метформин был эффективен в ускорении заживления ран за счет улучшения состояния эпидермиса, волосяных фолликулов и отложения коллагена, а также при местном применении у молодых крыс, перенесших иссеченную рану [82,83], и подтвердил свою эффективность также у пациентов с незаживающими травматическими ранами нижних конечностей. или язвы [82]. Наблюдаемый клинический ответ был приписан увеличению продукции TGFβ в области раны, фактора роста, который, как известно, влияет на ангиогенез, воспалительную реакцию, образование грануляционной ткани, отложение ECM, реэпителизацию и ремоделирование, тем самым способствуя процессу заживления [84].Совсем недавно метформин также был протестирован в сочетании с нефармакологическими подходами, такими как фотобиомодуляция, на предмет влияния на заживление ран у крыс с СД 2 типа. Интересно, что системное введение метформина и фотобиомодуляция продемонстрировали синергетическое влияние на восстановление кожи за счет увеличения количества фибробластов, улучшения образования грануляционной ткани, индукции новых кровеносных сосудов и модулирования этапов воспаления и пролиферации при заживлении ран [85].

6.4. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP4)

DPP4, также известная как CD26, представляет собой трансмембранную серинаминопептидазу, расщепляющую N-концевые дипептиды в присутствии пролина, гидроксипролина и аланина.Его основной признанной функцией является расщепление инкретинов, в основном глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), которые высвобождаются на кишечном уровне и контролируют высвобождение инсулина. Расщепляя, в частности, N-концевой дипептид GLP-1, DPP4 быстро инактивирует инсулин-высвобождающую активность пептида [86]. Интересно, что DPP4 не является специфичным для GLP1, но нацелен на несколько различных субстратов, включая нейропептиды, фактор 1α, полученный из стромальных клеток (SDF1α), и блок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) [87].Ингибиторы DPP4 продлевают действие GLP1, стимулирующего секрецию инсулина, и вместе с аналогами GLP1 входят в число вариантов лечения, доступных для добавления к схеме терапии, когда целевой уровень гемоглобина A1c не достигается после 3 месяцев приема метформина [88]. Их использование особенно выгодно, поскольку они вызывают низкую частоту гипогликемии и считаются нейтральными по отношению к массе тела (ингибиторы ДПП4) или даже могут вызывать потерю массы тела (аналоги ГПП1) [89]. Кроме того, широкое распространение DPP4 и его плейотропные эффекты делают эту молекулу привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства, помимо классического использования ингибиторов DPP4 в качестве сахароснижающих средств [90].

ДПП4 на самом деле экспрессируется также в эпителиальных и эндотелиальных клетках, кератиноцитах и ​​в субпопуляциях макрофагов и гемопоэтических клеток-предшественников [87]. В эндотелиальных клетках GLP1 (или его аналоги) увеличивает активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и продукцию NO, проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства [91] и стимулирует ангиогенез, способствуя пролиферации и миграции клеток [92].

ДПП4 является одной из вспомогательных молекул Т-хелперов и способствует активации Т-клеток [93].Он также взаимодействует с кавеолином-1, присутствующим в антигенных Т-клетках, с последующей активацией NF-kB и воспалительной реакцией [94]. DPP4, по-видимому, также играет основную роль в коже, где основными источниками фермента являются эпидермальные кератиноциты и дермальные фибробласты. Было показано, что его экспрессия варьирует на разных этапах процесса заживления ран, и, в частности, наличие высоких уровней DPP4 в диабетических ранах у мышей свидетельствует о сохранении воспалительного статуса, который ухудшает процесс заживления.Соответственно, мыши с нокаутом DPP4 демонстрируют ускоренное закрытие ран [95], а ингибирование активности DPP4 приводит к усиленной реэпителизации нарушенного заживления ран у животных с диабетом [96]. Это находит поддержку также в исследованиях, проведенных в кератиноцитах, культивируемых in vitro, где экспрессия DPP4 увеличивается, когда рана создается механически в монослое, а ингибирование как экспрессии, так и активности фермента приводит к улучшению заживления раны [97]. Этот эффект включает усиление миграции кератиноцитов, опосредуется активацией MMPs и, вероятно, происходит за счет увеличения HMGB1, одного из субстратов DPP4, о котором уже сообщалось, что он оказывает хемотаксическое действие [98] и ускоряет закрытие ран в кератиноцитах и ​​фибробластах [99, 100]. а также у больных диабетом животных [98].В кератиноцитах ингибирование DPP4 и последующая повышенная продукция SDF1α также были связаны с усилением перехода эпителия в мезенхиму, что, по-видимому, имеет решающее значение для заживления ран [101]. Также было показано, что повышенный уровень SDF1α в месте повреждения восстанавливает нормальный набор клеток-предшественников [102], тем самым способствуя ангиогенезу [103].

Более глубокие знания об участии DPP4 в репаративных процессах в поврежденной коже побудили исследования для изучения потенциала этой мишени в лечении диабетических ран.В иссеченной раневой ткани диабетических крыс было показано, что активация рецепторов GLP1 снижает образование анионов супероксида, улучшает закрытие раны за счет уменьшения инфильтрации цитокинов и воспалительных клеток [104] и за счет индукции ангиогенной активности за счет повышенной экспрессии VEGF и HIF1α. [105]. Помимо стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в области раны, GLP1 увеличивал также эндотелиальные клетки-предшественники, тем самым способствуя образованию капилляров и неоваскуляризации [104,106].Наконец, GLP1, по-видимому, также вмешивается в фазу ремоделирования процесса заживления, стимулируя выработку TGFβ1, что за счет повышенной пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, стимуляции активности MMP и ремоделирования внеклеточного матрикса имеет решающее значение для процесса заживления. [104]. Ускоренное и улучшенное заживление ран после ингибирования DPP4 в мышиной модели эксцизионной раны характеризовалось усилением васкуляризации, а также увеличением толщины дермы в области раны [107].Однако эти эффекты коррелировали с повышенными концентрациями SDF1α в месте раны и SDF1α-опосредованным рекрутированием клеток-предшественников, причем все явления нарушались при диабете [102].

Применение в клинической практике подтверждается несколькими, но значительными исследованиями, проведенными у больных сахарным диабетом с хроническими незаживающими язвами стопы (или голени). Ингибирование DPP4 значительно увеличивало скорость закрытия ран по сравнению с плацебо, с хорошим контролем появления побочных эффектов, связанных с язвой, включая инфекцию, остеомиелит и флегмону [108].Примечательно, что образцы язв у пациентов, получавших ингибитор DPP4, показали повышенную экспрессию HIF1α и VEGF, снижение количества радикалов кислорода и повышенную плотность капилляров, что свидетельствует о противовоспалительной и проангиогенной активности в ответ на лечение [108]. Аналогичная эффективность ингибитора DPP4 была отмечена в другом клиническом исследовании со значительным улучшением скорости заживления по сравнению с плацебо и повышением уровня SDF1α и эпителиально-мезенхимального перехода в месте повреждения [101].

7. Выводы

В последние годы концепция перепрофилирования наркотиков получила широкое распространение благодаря стремлению использовать имеющиеся у нас знания о наркотиках и в то же время попытаться использовать их в полной мере. Это, конечно, выгодно с точки зрения исследований и разработок новых молекул и связанного с ними финансового бремени. Нарушение заживления ран, связанное с диабетом, и его наиболее серьезное проявление, то есть диабетическая язва стопы, дают прекрасную возможность произойти с последовательностью клеточных и молекулярных событий, которые в настоящее время хорошо описаны и охарактеризованы, что позволяет проводить фармакологические вмешательства точным образом. .Несколько лекарств продемонстрировали способность улучшать репаративные процессы кожи, и здесь мы кратко сосредоточили наше внимание на нескольких молекулах (или классах лекарств), которые кажутся особенно многообещающими в этом отношении. Доступность клинических данных для каждого препарата (или класса препаратов) также дает представление о возможности практического терапевтического использования каждого из них ().

Таблица 2

Список препаратов, проявляющих репаративное действие при нарушении заживления ран.

Наркотики Эффект на рану Заживление Доказательства от
Человеческие исследования
Администрирование
DPP-4 Ингибиторы Антиспаличные,
Антиоксидантом
Пролиферация предшественников эндотелиальной клетки
Миграция фибробластов и кератиноцитов
Ремоделирование ран
Улучшение заживления ран и хронических язв стопы у пациентов с диабетом [101,108]. системный
метформин противовоспалительный,
антиоксидантный
предшественники эндотелиальных клеток-> ангиогенез
отложение коллагена
местно
фенитоин антибактериальный,
пролиферация фибробластов -> грануляционная ткань
увеличение высвобождения VEGF -> ангиогенез
Улучшение заживления различных ран.Доступно несколько рандомизированных клинических испытаний, но методологически они неудовлетворительны. Рассмотрено в [64]. местно
статины противовоспалительные,
ангиогенез
Мевастатин обращает несколько измененных молекулярных путей в образцах ex vivo, полученных из незаживающих краев язв стопы у пациентов с диабетом [60,61]. актуальные
β-блокаторы β-блокаторы ангиогенез, angiogeneseis,
Организация ECM
Организация ECM Только данные у животных актуальные
ACE-ингибитор антиоксидапитационный только данные у животных местно
Эстроген (ERβ) ангиогенез,
пролиферация кератиноцитов
Только данные по животным местно/системно случай фенитоина, который, хотя и исследовался в различных клинических испытаниях, дает данные, которые содержат плохой методологический подход.Совсем другая история со статинами. Эти препараты при системном введении обладают побочными эффектами и не позволяют достичь значительных концентраций на коже. Следовательно, большое внимание в настоящее время уделяется новым составам для оптимизированной местной доставки.

Препараты, которые уже используются для лечения диабета, могут представлять собой более очевидное фармакологическое вмешательство. В этом смысле, вероятно, наиболее интересными представляются ингибиторы ДПП4. Они дали хорошие результаты в доклинических исследованиях как in vitro, так и in vivo на животных моделях диабета, а также в клинических испытаниях.Если их эффективность в заживлении ран подтвердится, данные не только клинических испытаний, но, что более важно, постмаркетинговых исследований должны предоставить нам информацию о том, является ли распространенность нарушений заживления ран и/или появления диабетических язв стопы снижается у больных сахарным диабетом, получающих ингибиторы ДПП4. Кроме того, в отличие от других исследованных здесь препаратов, ингибиторы ДПП4 тестировались только после системного введения, а не в формах для местного применения, что, если возможно, может дать еще более обнадеживающие результаты.Вероятно, эффекты ингибиторов DPP4 являются многофакторными, и хотя было описано, что GLP1 проявляет несколько свойств, направленных на восстановление поврежденной ткани, также заявлена ​​основная роль SDF1α и HMGB1, других важных субстратов DPP4, и весьма вероятно, что все они играют разные роли. к улучшению заживляющей реакции.

Наконец, особенно многообещающей представляется возможность сочетания всех этих методов лечения с немедикаментозными инновационными подходами, уже опробованными с метформином и ловастатином, для достижения улучшенных результатов в отношении репаративных событий.

Как диабет влияет на заживление ран

Редакторы WoundSource

Для людей с диабетом все раны представляют собой серьезную проблему для здоровья и требуют особого внимания. Из-за диабетической периферической невропатии порезы на коже и волдыри часто остаются незамеченными, пока их заживление не становится более сложным. Кроме того, внутренние раны, такие как вросшие ногти на ногах, кожные язвы или мозоли, могут вызвать разрушение тканей и повышенный риск инфекции. Даже небольшие порезы и укусы насекомых могут вызвать трудности с заживлением ран у больных сахарным диабетом.Вот общие факторы диабета, влияющие на заживление ран:

1. Уровень глюкозы в крови

Диабет не позволяет организму эффективно справляться с глюкозой, поэтому у пациентов часто возникают проблемы с поддержанием оптимального уровня сахара в крови. Хотя болезнь можно контролировать с помощью образа жизни, диеты и инсулина, многие пациенты испытывают трудности с адаптацией своего образа жизни и диеты для эффективного контроля уровня глюкозы в крови. Результатом повышенного уровня глюкозы является поражение многих систем организма.Высокий уровень глюкозы в крови вызывает жесткость артерий, сужение кровеносных сосудов и диабетическую невропатию, которая представляет собой повреждение нервов во всем теле, особенно в конечностях. Эффект этих изменений тела вызывает повышенный риск ран, а также больше осложнений при заживлении ран диабета.

2. Невропатия

Невропатия является основной причиной травм у людей с диабетом, а также причиной осложнений при заживлении диабетических ран. Когда высокий уровень сахара в крови разрушает нервы, они не восстанавливаются; таким образом, многие пациенты с диабетом становятся все менее чувствительными к боли в конечностях.При такой потере чувствительности пациенты не чувствуют появления волдырей, инфекции или существующих изменений в ране. Это означает, что заживление ран осложняется не только тем фактом, что пациенты не чувствуют раны в момент их возникновения, но и отсутствием боли, которая сигнализировала бы им об ухудшении состояния раны или инфицировании.

У многих больных диабетом травмы замечаются только при тщательном ежедневном осмотре кожи. Тем не менее, ограниченная подвижность может затруднить для некоторых людей проверку наиболее уязвимых областей, таких как подошвы ног.По этим причинам важно, чтобы диабетики, особенно страдающие невропатией, носили удобную обувь, чтобы исключить порезы, царапины, волдыри и язвы. Из 18 миллионов человек в Соединенных Штатах, страдающих диабетом, примерно у 15 процентов разовьется язва стопы.

3. Проблемы с обращением

Циркуляция крови в месте раны имеет решающее значение для заживления ран. В результате сужения кровеносных сосудов заживление диабетических ран ухудшается, потому что к ране поступает меньше кислорода, и ткани не заживают так быстро.Кроме того, повышенный уровень глюкозы снижает функционирование эритроцитов, доставляющих питательные вещества к поврежденному участку, и ограничивает эффективность борьбы лейкоцитов с инфекциями.

4. Неэффективность иммунной системы

Высокий уровень сахара в крови также снижает способность организма бороться с инфекциями. Иммунные клетки не функционируют так же эффективно при заживлении диабетических ран, что вызывает повышенный риск бактериальных инфекций. Исследования показывают, что одна из специфических проблем при заживлении ран заключается в следующем: ферменты и гормоны, вырабатываемые организмом в ответ на высокий уровень сахара в крови, могут снизить эффективность иммунной системы.

5. Хроническое воспаление

Воспаление является одной из естественных стадий заживления ран, но при диабетическом заживлении ран стадия воспаления часто длится слишком долго, и рана может стать хронической. В хронических ранах нарушается баланс между выработкой и разрушением коллагена, и раны не заживают.

6. Увеличение заражения

Замедленное движение лейкоцитов в месте раны, наряду с менее эффективными иммунными реакциями и ранами, застрявшими на стадии воспаления, означает, что риск инфицирования выше при диабетическом заживлении ран.Кроме того, у некоторых диабетиков снижается чувствительность из-за невропатии, которая не позволяет им осознать, что их рана инфицирована и становится хуже. Поскольку диабетики заживают гораздо медленнее, рана остается открытой дольше, что увеличивает вероятность инфицирования. К сожалению, люди с диабетом имеют гораздо более высокий риск гангрены, сепсиса или инфекций костей, таких как остеомиелит. Фактически, инфицированные диабетические язвы являются основной причиной ампутации конечностей в Соединенных Штатах.

Заживление ран у больных диабетом может быть трудным, медленным и предрасположенным к серьезным инфекциям.Из-за влияния диабета на заживление ран важно проявлять особую осторожность при лечении даже незначительных ран у пациентов с диабетом и призывать их к ежедневному тщательному самообследованию.

Взгляды и мнения, выраженные в этом блоге, принадлежат исключительно автору и не отражают точку зрения WoundSource, Kestrel Health Information, Inc., ее филиалов или дочерних компаний.

Лечение диабетических ран: почему эти раны заживают дольше и что нужно знать о лечении

Незначительные порезы, царапины и волдыри — нормальные побочные эффекты активной жизни.Если в вашем организме нормально функционируют ранозаживляющие процессы, вы можете даже не заметить такие мелкие травмы, потому что они очень быстро заживают.

Однако это не относится к людям с диабетом. Если вы живете с диабетом, вы, вероятно, знаете, что даже незначительные царапины и болячки могут перерасти в опасные раны.

Точно поняв, почему диабетические раны заживают дольше, и узнав больше о лучших доступных вариантах лечения диабетических ран, вы можете быть уверены, что избежите опасных осложнений диабетических ран и сохраните высокое качество жизни.

Чем диабетические раны отличаются от обычных ран?

Что отличает диабетические раны от обычных ран? Это важный вопрос, который необходимо изучить, чтобы вы могли получить лечение диабетической раны, необходимое для защиты вашего тела от серьезных осложнений.

Нормальный процесс заживления ран в организме

Раной считается разрыв или отверстие в коже. Поскольку ваша кожа защищает остальную часть вашего тела от патогенов и бактерий, такая рана, как прокол или порез, может легко вызвать инфекцию.

В организме, не пораженном диабетом, каждая рана запускает естественный процесс заживления , который начинается в течение нескольких минут после травмы. Кровь течет и в конечном итоге сгущается, образуя струп, который служит ценной цели защиты подлежащих тканей от бактерий.

После образования струпа иммунная система борется с инфекцией, открывая близлежащие кровеносные сосуды для доставки кислорода и питательных веществ к ране. Это позволяет мощным лейкоцитам предотвращать инфекцию, бороться с микробами и поддерживать рану по мере ее заживления.

Весь этот процесс обычно занимает от двух до пяти дней, но невидимое заживление продолжается в течение нескольких недель, пока тело восстанавливает поврежденные кровеносные сосуды и выращивает новые ткани.

Процесс лечения диабета

К сожалению, диабет прерывает естественный и эффективный процесс выздоровления организма. Несбалансированный уровень глюкозы в крови, связанный с диабетом, существенно удушает лейкоциты и нарушает их функцию. Без лейкоцитов, защищающих от бактерий, инфекция может легко укорениться и распространиться по любой ране.

Диабет также связан с плохим кровообращением, что еще больше усугубляет проблему, потому что для того, чтобы эритроциты доставляли питательные вещества в рану, необходима сильная циркуляция. Это делает рану уязвимой для инфекции и испытывает дефицит питательных веществ, необходимых для заживления.

Что еще хуже, диабет также вызывает повреждение нервов. Это означает, что вы, возможно, не сможете почувствовать или ощутить инфицированную, медленно заживающую рану на своем теле. Фактически, из 15 процентов больных диабетом, страдающих диабетическими язвами стопы, почти половина госпитализируется из-за тяжелых осложнений, а почти 25 % подлежат ампутации.

Это объясняет, почему диабет является основной причиной нетравматической ампутации нижних конечностей в Соединенных Штатах! Диабет серьезно ограничивает естественные механизмы исцеления организма и создает идеальные условия для развития инфекции.

Поделитесь этим изображением на своем сайте

Пожалуйста, укажите ссылку на https://r3healing.com вместе с этим изображением.

диабетическая рана

No related posts.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.