Провоспалительные гормоны: Ошибка выполнения

21.11.1998 alexxlab

Содержание

Нейрорегуляция воспаления — центр «Меддиагностика»

Организм человека – это сложная автономная самоподдерживающаяся система. Все процессы, протекающие в нём, регулируются нервной, эндокринной и другими системами. Такая регуляция называется нейрогуморальная регуляция (или нейрорегуляция). Эта регуляция выполняет главную роль в гомеостазе, то есть она поддерживает баланс внутренней среды организма и адаптирует его к внешним условиям.

Нейрорегуляция воспаления обеспечивается с помощью эндокринной и нервной системы.

Эндокринная система продуцирует

провоспалительные гормоны – служат для усиления воспаления с целью ускорения появления жидкости в ране для экссудации
противовоспалительные гормоны – работают на ослабление воспаления

Нервная система работает следующим образом:

провоспалительное действие – выработка холинергических веществ, активизирующих выработку гормонов для воспаления с целью усиления воспаления
противовоспалительное действие – выработка адренергических веществ, блокирующих выработку факторов воспаления для, соответственно, уменьшения степени воспаления

В процессе нейрорегуляции воспаления, проявляются очевидные признаки патологии:

покраснение и повышение температуры – из-за прилива крови к месту воспаления
припухлость – в результате появления жидкости
боль – из-за воздействия медиаторов воспаления на нервные окончания

В связи с нормой или нарушениями в нейрогуморальной регуляции организма, типы воспалительной реакции могут разделяться на:

адекватный тип – воспаление будет пропорционально силе воздействия поражающего фактора
неадекватный тип – реакция организма на воспаление может быть как слабее, так и гораздо сильнее повреждающего фактора

Учет перечисленных патофизиологических факторов позволяет строить тактику для быстрого и эффективного купирования воспаления. По сути, речь идет локальной регуляции воспалительных процессов при помощи физических методов воздействия и локального медикаментозного влияния. Тактика локальной противовоспалительной терапии определяется установленным диагнозом и характером воспаления: не специфическое воспаление или специфическое.

Записаться на приём Как проехать

Заполните все поля, и мы Вам перезвоним для уточнения времени

Ожирение сопровождается скрытым воспалением организма

Сотрудники факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, Национального медицинского исследовательского центра кардиологии и Эндокринологического научного центра проанализировали перспективы противовоспалительной терапии сахарного диабета второго типа, основной причиной которого является ожирение. Работа проходила в рамках проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда, а ее результаты были опубликованы в журнале International Journal of Endocrinology.

Ожирение — основной фактор риска развития диабета второго типа — уже сейчас наблюдается у 30% жителей Земли. Его развитие отягощает течение сердечно-сосудистых заболеваний и увеличивает вероятность появления онкологических заболеваний у пациентов.

В норме клетки печени синтезируют гормон инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Инсулин способствует поглощению глюкозы клетками. Если этот гормон не выделяется (обычно из-за поражения клеток печени), у человека повышается содержание глюкозы в крови, и развивается диабет первого типа. А если инсулин выделяется в слишком большом количестве, но не воспринимается тканями, содержание глюкозы в крови также будет повышено — разовьется диабет второго типа.

Российские ученые исследовали пациентов, страдающих ожирением. Избыточные питательные вещества запасаются в форме липидов внутри клеток жировой ткани, и клетки постепенно увеличиваются в объеме. В результате они становятся насколько большими, что принесенного кровью кислорода не хватает для обеспечения всего объема клетки. Когда жировой клетке не хватает энергии, в ней развивается окислительный стресс.

Такое аномальное поведение клетки приводит к воспалению: организм пытается исправить повреждение. Жировая ткань выделяет провоспалительные цитокины — вещества, которые привлекают клетки иммунитета, способствующие воспалению. Цитокины, мигрируя в жировую ткань, не убивают ее клетки, а сами начинают выделять медиаторы воспаления. Тем самым они поддерживают высокий воспалительный фон сначала ткани, а затем и организма.

Ученые выяснили, что участник воспалительного процесса протеинкиназа IKK — фермент, способный модифицировать белки, — действует на рецепторы мембраны жировой клетки, которые активируются инсулином, и блокирует сигнал от инсулина. В результате клетка «не чувствует», что на нее действует инсулин.

«В этой статье определены «белые пятна» проблемы. В работе рассмотрено текущее состояние исследований по вопросу роли воспалительной протеинкиназы IKK в патогенезе сахарного диабета второго типа. В статье высказываются гипотезы о возможных перспективах развития противовоспалительной терапии сахарного диабета второго типа, в том числе в направлении персонализированного медицинского воздействия», — рассказал один из авторов статьи Юрий Стафеев, аспирант кафедры биохимии и молекулярной медицины факультета фундаментальной медицины МГУ.

Чтобы остановить воспалительный процесс, необходимо научиться контролировать протеинкиназу IKK. Она есть в организме всегда, во всех органах и тканях как часть сигнализационной системы врожденного иммунитета. Без протеинкиназы IKK организм не может защищаться от многих инфекций. Однако постоянная ее активация в условиях, которые этого не требуют, может вызывать заболевания, в том числе и сахарный диабет второго типа.

Основная протеинкиназа IKK, ответственная за развитие инсулиновой резистентности, — IKKbeta, однако удалять и блокировать ее нельзя, иначе это погубит иммунитет, поэтому сейчас ученые стараются найти обратные связи IKK с другими «участниками» сигнализационных систем, чтобы найти наиболее естественные, физиологические способы ее регуляции.

Ожирение сопровождается скрытым воспалением организма

Такое аномальное поведение клетки приводит к воспалению: организм пытается исправить повреждение. Жировая ткань выделяет провоспалительные цитокины – вещества, которые привлекают клетки иммунитета, способствующие воспалению. Цитокины, мигрируя в жировую ткань, не убивают ее клетки, а сами начинают выделять медиаторы воспаления. Тем самым они поддерживают высокий воспалительный фон сначала ткани, а затем и организма.

Ученые выяснили, что участник воспалительного процесса протеинкиназа IKK – фермент, способный модифицировать белки, – действует на рецепторы мембраны жировой клетки, которые активируются инсулином, и блокирует сигнал от инсулина. В результате клетка «не чувствует», что на нее действует инсулин.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес [email protected]

Острая церебральная ишемия и воспаление

В связи с широкой распространенностью проблема ишемического инсульта (ИИ) имеет исключительную медицинскую и социальную значимость [1, 2]. В большинстве экономически развитых стран ИИ занимает 2-е—3-е места в структуре общей смертности населения, уступая лишь кардиоваскулярной патологии, и является ведущей причиной инвалидизации [3, 4]. Течение острого периода ИИ, ассоциированное с риском развития воспалительных осложнений, во многом определяет прогноз заболевания.

Развитие ИИ сопровождается активацией воспалительного процесса, обеспечивающего элиминацию детрита, организацию зоны некроза, стимуляцию репаративных процессов. Избыточная активность воспалительного процесса, его персистирование становятся вредоносными факторами, приводя к расширению зоны некроза [1]. Воспалительная реакция играет исключительно важную роль в патогенезе ИИ, в значительной степени определяя его течение и исход. В крови больных ИИ обнаруживается повышение содержания неспецифических маркеров воспаления (белки острой фазы, цитокины, молекулы клеточной адгезии — САМ, лейкоциты, тканевые факторы и др.) [5]. Взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем регулирует и контролирует воспалительный процесс. Это взаимодействие осуществляется посредством биологически активных веществ (гормоны, медиаторы воспаления, сигнальные молекулы и т. д.) различными клетками этих систем, объединенных в единую сеть. Нервная и иммунная системы участвуют в регуляции гомеостаза за счет продукции сходных регуляторных молекул (пептидные гормоны, цитокины, хемокины и др.). Провоспалительные сигналы иммунных медиаторов активируют проникновение различных воспалительных клеток (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, Т-клетки и др.) в зону ишемии. Не только нейроны, но и ряд других клеток головного мозга и мигрирующих в него клеток крови участвуют в реализации воспаления в ишемизированном головном мозге.

Микроглия. Ишемия запускается каскад биохимических реакций как в нейронах, так и в клетках глии. Причиной ишемического поражения является снижение мозгового кровотока, кислорода и глюкозы ниже уровня, необходимого для поддержания жизнеспособности нейрона [6]. Область некроза формируется в течение нескольких минут, вокруг очага инфаркта располагается зона «ишемической полутени» (пенумбра). В пенумбре резко снижен энергетический метаболизм, преобладают функциональные, но не структурные изменения, и нервные клетки определенное время остаются жизнеспособными.

Сохранность зоны пенумбры в определенной степени связана с активностью микроглии, клетки которой представляют иммунную систему в центральной нервной системе (ЦНС) [7]. Под действием ишемии происходят активация микроглии и ее морфологические преобразования [8]. Активированная микроглия в условиях системного воспаления выполняет функции макрофагов, которые обладают способностью к фагоцитозу, продуцируют цитокины и матриксные металлопротеиназы (ММП), повышающие проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [9]. Клетки микроглии осуществляют местный воспалительный ответ, оказывая в том числе нейротоксическое действие. Имеются данные о том, что за счет микроглии возможно увеличение зоны некроза ткани в зоне пенумбры [10]. В условиях ишемии микроглия продуцирует не только противовоспалительные соединения, но и такие нейротоксины, как провоспалительные цитокины, протеазы, лиганды NMDA-рецепторов, эйкозаноиды, катепсин В и др. [1]. Посредством провоспалительных компонентов клетки микроглии индуцируют и поддерживают воспалительную реакцию в зоне ишемии, что в конечном итоге ведет ко вторичной утрате клеток [11]. В условиях обратимой ишемии головного мозга с последующей реперфузией ингибирование активации микроглии 2% изофлураном уменьшает объем инфаркта и ограничивает выраженность апоптоза [12]. Клетки микроглии при ИИ оказывают не только провоспалительный, но и противовоспалительный эффект [13, 14]. Установлено, что предупреждение активации микроглии путем ингибирования галектина-3 значительно увеличивает размер зоны некроза мозговой ткани [15].

Микроглия из зоны пенумбры мигрирует в область ишемического поражения и остается в тесной связи с нейронами. Этот процесс обеспечивает максимально быстрое распознавание и элиминацию детрита [16, 17]. Генетический дефицит ряда интегринов, в частности, LFA-1, связанного с функцией лимфоцитов, устраняет способность микроглии мигрировать в область ишемического повреждения [18]. Микроглия способна продуцировать нейротрофические факторы, активирующие нейрогенез и процессы нейропластичности [19].

Астроциты. Помимо микроглии, активное участие в развитии воспаления при ИИ играют астроциты, которые являются одним из структурных элементов ГЭБ. В нормальных условиях астроциты удаляют глутамат из внеклеточной среды с дальнейшим его преобразованием в глутамин, который используется нейронами в процессе функционирования. Выделяемые клетками глии в условиях ишемии, цитокины воздействуют на астроциты, вызывая их избыточную пролиферацию и экспрессию астроцитарных провоспалительных факторов (фактор некроза опухоли-α— TNF-α; ряд интерлейкинов — ИЛ; GFAP и ММП), а также виментина и нестина, ответственных за реактивный глиоз и образование глиального рубца [20]. При ишемии вследствие дисфункции Na ⁺/K ⁺-насоса происходит набухание астроцитов, что приводит повышению внутримозгового давления, затруднению церебральной перфузии и постишемической реперфузии [21]. Результаты аутопсии пациентов, умерших на 3—7-е сутки ИИ, показали повышенное содержание ИЛ-15 в астроцитах, при этом блокада в них синтеза ИЛ-15 уменьшала ишемическое повреждение головного мозга у мышей с транзиторной ишемией в бассейне средней мозговой артерии (СМА) в течение 60 мин с последующей реперфузией [22]. Установлено также, что астроциты секретируют такие нейропротекторы, как нейротрофический фактор мозга, факторы роста фибробластов-2 и нервов [23].

Гематоэнцефалический барьер. ГЭБ играет важную роль в поддержании гомеостаза в мозге, он включает эндотелиоциты, базальную мембрану и множество трансмембранных белков, обеспечивающих плотный контакт между перицитами и астроцитами. В условиях ишемии ММП-9 разрушает связь между отростками астроцитов и эндотелиоцитами, что приводит к миграции периферических воспалительных клеток в очаг повреждения [24].

Перициты представляют собой макрофагоподобные клетки, которые соприкасаются с базальной мембраной и участвуют как в ангиогенезе, так и в повреждении, также они играют важную роль в регуляции микрососудистой стабильности путем изменения диаметра микрососудов [25]. После И.И. наступает активация перицитов, что может сопровождаться развитием как защитных, так и повреждающих эффектов. Так, уже через 1 ч после окклюзии СМА перициты мигрируют из базальной мембраны, что приводит к избыточной проницаемости ГЭБ [26]. Однако через 1 нед после экспериментального ИИ у мышей сосуды в области пенумбры образовывали множественные коллатерали, что связано со способностью перицитов дифференцироваться в некоторые клетки стенки сосудов [27]. Имеются данные о том, что перициты могут выступать в роли клеток-предшественников для развития микроглии, о чем свидетельствует обнаружение на их поверхности высокой экспрессией маркеров микроглии [28, 29]. Изменения проницаемости ГЭБ вследствие ишемии обусловливают набухание эндотелия, отслойку астроцитов и перицитов, активацию микроглии и вазоконстрикцию [30].

Помимо дисфункции перицитов повышение проницаемости ГЭБ связано и с экспрессией эндотелиоцитами Р2- и P2Y2-нуклеотидных рецепторов, приводящих к повышению внутриклеточной концентрации Са²⁺[1]. Также P2Y1-рецепторы способны ингибировать аденилатциклазу и активировать фосфолипазу А, нарушая проницаемость ГЭБ за счет синтеза метаболитов арахидоновой кислоты и свободных радикалов [23]. В этих условиях ГЭБ становится проницаемым для крупных молекул белков.

Лейкоциты. Одним из глубоко изученных механизмов, осуществляющих и регулирующих процесс асептического воспаления при ИИ, является реакция периферической крови. Лейкоцитоз является маркером воспалительного ответа при И.И. Как и другие клетки воспаления, лейкоциты выделяют провоспалительные вещества. Вероятно, активация лейкоцитов периферической крови является одним из проявлений синдрома системной воспалительной реакции при ИИ [31]. Установлено, что уровень лейкоцитоза в периферической крови сопоставим при транзиторной ишемической атаке (ТИА) и ИИ [32]. Содержание лейкоцитов в периферической крови при обоих состояниях выше, чем у здоровых, причем повышение преимущественно касается моноцитов и нейтрофилов. Наиболее высокий лейкоцитоз был выявлен у пациентов с геморрагическим инсультом (ГИ) (более 10·10⁹/л), менее высокий — при атеротромботическом (8,7±2,3·10⁹/л), кардиоэмболическом (8,2±2,8·10⁹/л) и лакунарном (8,4±2,4·10⁹/л) ИИ [33].

Важным этапом развития воспалительной реакции в зоне ишемии является миграция нейтрофилов через ГЭБ, которая начинается их роллингом по поверхности эндотелия и завершается прохождением через образовавшиеся ранее щели между эндотелиоцитами. Нейтрофилы первыми мигрируют из периферической крови в зону пенумбры. Результаты экспериментальных [34—37] и клинических [38, 39] исследований показали, что во время острой ишемии, продолжающейся от нескольких минут до нескольких часов, поврежденная мозговая ткань высвобождает активные формы кислорода и провоспалительные хемокины и цитокины, которые, в свою очередь, вызывают экспрессию САМ на лейкоцитах и на эндотелиоцитах, способствующих транспорту лейкоцитов в очаг поражения [40]. После миграции в очаг первичного повреждения нейтрофилы продуцируют провоспалительные факторы, которые вызывают вторичное нейрональное повреждение и еще больше усиливают проницаемость ГЭБ, а, следовательно, и миграцию клеток периферической крови, в частности, моноцитов [41]. Первые нейтрофилы обнаруживаются в ишемизированном мозге уже через 30 мин после развития ишемии, их пиковая концентрация наблюдается в 1—3-и сутки, после чего их количество постепенно снижается [42]. В области ишемии нейтрофилы остаются более 32 сут, однако через 3 сут их концентрация становится заметно меньше по сравнению с активированной микроглией/макрофагами периферической крови в области воспаления [43]. Через 6—8 ч после ИИ нейтрофилы уже интенсивно инфильтрируют область возле сосудов области ишемии [44]. Пик содержания нейтрофилов наблюдается через 12 ч после развития экспериментального ИИ [45].

Сведения о первичности нейтрофильной инфильтрации противоречивы. Так, при использовании проточной цитометрии при экспериментальной окклюзии СМА было выявлено, что макрофаги, лимфоциты и дендритные клетки обнаруживаются в ишемизированном полушарии раньше, чем нейтрофилы [46]. В то же время концентрация нейтрофилов в первые 3 сут после ИИ была максимальной по сравнению с другими клетками [47, 48]. Локальное повышение содержания нейтрофилов может быть также связано с активацией лейкопоэза с одновременным уменьшением апоптоза нейтрофилов [49]. Поддержание баланса между некрозом ткани и активностью апоптоза нейтрофилов в определенной степени определяет объем поражения ткани головного мозга. Образующиеся при апоптозе нейтрофилов токсины усиливают процессы гибели нейронов. При этом апоптоз нейтрофилов с их последующим элиминированием уменьшает продукцию провоспалительных соединений, обеспечивая контроль воспалительной реакции и ее ограничение [1, 45]. В связи с этим избирательное воздействие на воспаление путем управляемого апоптоза может оказаться перспективной стратегией терапии ИИ.

Изучение разных терапевтических подходов, направленных на звенья нейтрофильной инфильтрации при ИИ, продолжают проводиться, однако результаты исследований носят противоречивый характер. Так, ограничение миграции нейтрофилов в зону ишемии из периферической крови показало свою неэффективность ввиду значительного увеличения летальности [50]. Однако воздействие антагонистов CXCR½-рецепторов-хемокинов, ответственных за рекрутирование нейтрофилов, уменьшало размер очага инфаркта и выраженность моторных нарушений у животных с очаговой ишемией-реперфузией мозга [51]. Рекрутирование нейтрофилов также обеспечивается рецепторами лейкоцитов TLR2 и TLR4. Так, в исследовании на модели ИИ у TLR4-дефицитных мышей было показано уменьшение выраженности признаков воспаления в зоне пенумбры [52].

В отличие от нейтрофилов количество лимфоцитов при ИИ уменьшается, и, следовательно, увеличивается соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, которое связано с размером инфаркта и летальностью при И.И. Одно из наиболее масштабных исследований уровня лейкоцитов при ИИ было проведено с целью определения прогностической значимости отношения нейтрофилов и лимфоцитов (ОНЛ) [53]. Для участия в исследовании были отобраны более 850 пациентов с различными типами инсульта (ИИ, ГИ и ТИА). В результате было выявлено, что величина ОНЛ была выше в группе пациентов с летальным исходом, при этом показатель был выше именно в группе пациентов с ИИ по сравнению с группой ГИ, а значение индекса при ТИА было значительно ниже, чем у остальных больных.

Высокий нейтрофильный лейкоцитоз в значительной степени связан с высокой степенью инвалидизации, более глубоким неврологическим дефицитом и высокой летальностью [54]. Активация нейтрофилов может быть обусловлена воспалительной реакцией неишемического происхождения (в частности, при соматической патологии), ассоциированной с неблагоприятным течением заболевания и увеличением летальности. Существуют данные о том, что чем ниже лейкоцитоз в 1-е сутки ИИ, тем лучше прогноз заболевания [55]. При исследовании больных через год после перенесенного ИИ оказалось, что у больных с исходно меньшим лейкоцитозом наблюдался лучший исход по сравнению с больными с большим уровнем лейкоцитоза. Вероятно, повышение числа лейкоцитов в крови свидетельствует о возникновении и поддержании в поврежденном сосуде воспалительной реакции, которая может сохраняться до 18 мес [56]. На данный момент не существует единой точки зрения о механизме подобного персистирующего воспаления. В крови таких больных чаще всего выявлялся повышенный уровень преимущественно полиморфноядерных лейкоцитов, однако углубленных исследований по этому вопросу не проводилось.

Лимфоциты. В отличие от нейтрофилов Т-лимфоциты проникают в область поражения на более поздних сроках ишемии [57]. Установлено, что Т-клетки мигрируют в зону пенумбры к 3-м суткам инсульта, их количество при этом постепенно увеличивается с 3-х по 7-е сут [58]. Тем не менее несколько экспериментальных исследований показали, что Т-лимфоциты обнаруживаются в головном мозге уже в первые 24 ч ишемии [59]. При И.И. в мозге выявляются все основные субпопуляции Т-лимфоцитов, однако особый интерес вызывают Т-лимфоциты ввиду их нейропротективной активности [60]. В экспериментальных моделях ИИ на мышах было обнаружено значительное накопление субпопуляции лимфоцитов Treg в пораженном полушарии через 14 и 30 сут после окклюзии с последующей реперфузией, что может свидетельствовать об отсутствии ее активного проникновения в ткань головного мозга на ранних стадиях ишемии. Функциональная недостаточность лимфоцитов Treg связана с отсроченным постишемическим повреждением мозгового вещества и нарастанием неврологического дефицита [61]. Введение Tregs в системный кровоток на ранних этапах развития ишемии приводило к значительному уменьшению объема инфаркта за счет зоны пенумбры и в последующем — к активации нейропластичности. Нейропротективное действие обусловливалось снижением проницаемости ГЭБ, уменьшением миграции лейкоцитов периферической крови в поврежденную область мозга и снижением интенсивности воспалительной реакции. Как показали исследования in vivo и in vitro, снижение проницаемости ГЭБ может быть связано с ингибирующим действием Tregs на ММП-9 нейтрофилов, которая увеличивает проницаемость ГЭБ при ишемии.

В эксперименте была показана нейропротективная роль Treg-лимфоцитов и вызывающих их индукцию регуляторных ИЛ-10-продуцирующих клеток при остром ИИ [61]. Также было установлено, что ишемическое повреждение головного мозга вызывает активацию периферической иммунной системы в остром периоде и развитие иммуносупрессии в дальнейшем. При введении Tregs не только отвечали за снижение начального системного воспаления, но и за устранение постинсультной лимфопении.

В ряде случаев ИИ и ТИА сопровождались абсолютной и/или относительной лимфопений, влияние которой на отдаленные последствия и прогноз заболевания неизвестны. Интерес к этой проблеме обусловлен риском развития инфекционных осложнений. Показано, что степень лимфопении напрямую связана с объемом зон инфаркта и пенумбры [62]. При сопоставлении показателей объема инфаркта в 1-е сутки ИИ в бассейне СМА и лабораторных показателей было выявлено, что у больных с зоной ишемии более 1/3 зоны кровоснабжения СМА определялось снижение уровня Т-лимфоцитов и эозинофилов в крови при относительном повышении содержания нейтрофилов по сравнению с пациентами с меньшим объемом поражения. Также было отмечено, что у пациентов с большим объемом ИИ чаще в первые 2 нед ИИ наблюдались инфекционные осложнения, наиболее часто бронхолегочные. Учитывая более высокое содержание в крови пациентов с крупным ИИ мета- и норметанефрина, было высказано предположение о гиперактивации симпатической нервной системы, индуцирующей иммуносупрессию.

Это предположение о связи активации симпатической нервной системы и уровня лейкоцитов при ИИ получило подтверждение в ходе дальнейших исследований. Результаты исследования PANTHERIS [63] показало, что гиперактивация симпатической нервной системы связана со снижением экспрессии mHLA-DR на моноцитах, что обусловливает повышенную восприимчивость к инфекциям. Сходные результаты были получены и в ходе других исследований [64].

Помимо инфекционных осложнений у пациентов с ИИ наблюдались аутоиммунные реакции на антигены собственной мозговой ткани, вероятность развития которых связана с тяжестью системного воспаления. Установлена предрасположенность к развитию аутоиммунного компонента воспаления у пациентов с уже имеющимся инфекционным осложнением [65]. В крови пациентов с ИИ с инфекционными осложнениями антитела к основному белку миелина и глиальному фибриллярному кислому белку выявлялись в 15-е и 90-е сутки заболевания, что было связано с неблагоприятным прогнозом.

Окислительный стресс. Острая ишемия головного мозга, вызывающая гибель нейронов, сопровождается образованием свободных радикалов, запускающих процесс окислительного стресса. Ксантиноксидаза и NADPH-оксидаза — ключевые окислительные ферменты, которые играют главную роль в образовании супероксидного аниона — одного из ключевых радикалов. В условиях модели окклюзии СМА у крыс было обнаружено, что концентрация ксантиноксидазы, NADPH-оксидазы и гидроксильных радикалов (ОН⁻) как продукта окисления значительно повышалась уже через 2 ч после ИИ [66].

Еще одним важным свободным радикалом, в значительном количестве образующимся при ИИ, является оксид азота (NO), оказывающий как негативные эффекты, так и положительное воздействие в виде ограничения зоны ишемии. Хотя NO может способствовать увеличению зоны ишемии вследствие поддержания процессов перекисного окисления липидов, он также обеспечивает восстановление кровообращения головного мозга [67]. Повреждающее действие NO в значительной степени определяется чувствительностью к нему клеток, его концентрацией, а также тем, является воспалительная фаза острой или хронической [68].

Цитокины. Важными веществами, вырабатываемыми микроглией и обусловливающими в очаге ишемии как повреждение, так и поддержание жизнеспособности клеток, являются цитокины [69]. Цитокины представлены целой группой полипептидов, обеспечивающих взаимодействие между различными клетками организма и участвующих преимущественно в защитных реакциях на чужеродные антигены. Цитокины вовлечены в процессы инициации и регуляции защитных реакций при нарушении целостности тканей и не синтезируются в интактных органах [70]. Цитокины являются иммуномодулирующими агентами и играют главную роль в активации, пролиферации и дифференцировке клеток, ответственных за воспалительные реакции. Их синтез осуществляется как иммунокомпетентными (Т-лимфоциты, макрофаги и клетки микроглии), так и неиммунокомпетентными (нейроны и астроциты) клетками [1].

Основными клетками, ответственными за синтез и секрецию цитокинов, являются лимфоциты. Именно действием лимфоцитов и цитокинов, которые в том числе обеспечивают регуляцию гемостаза, можно объяснить системность развития воспалительной реакции. Под действием цитокинов, оказывающих активирующее влияние на гемопоэз, возникает усиленная выработка лейкоцитов, необходимая для восполнения, поддержания или наращивания числа погибших лейкоцитов при иммунном ответе [61, 69].

Одним из основных этапов реализации местной воспалительной реакции и вторичного повреждения мозговой ткани при ИИ является активация провоспалительными цитокинами сосудистого эндотелия. Изначально локальная воспалительная реакция и выделяемые в ходе ее провоспалительные цитокины ввиду несбалансированной регуляции могут вызвать гибель не только поврежденных клеток в зоне пенумбры, но и здоровых, что порождает новую волну выделения провоспалительных цитокинов и установление распространяющегося самоподдерживающегося цикла, включающего гибель клеток и воспалительную реакцию. При недостаточности противовоспалительных факторов возможна трансформация локального воспаления в системное с развитием синдрома полиорганной недостаточности.

Цитокины осуществляют важную роль в усилении экспрессии САМ [71]. В частности, одним из механизмов увеличения проницаемости ГЭБ является активация цитокинами внутриклеточной САМ-1 в зоне ишемии, что, в свою очередь, способствует миграции лейкоцитов, также высвобождающих цитокины. Тремя основными провоспалительными цитокинами в ишемизированном мозге являются ИЛ-1β, TNF-α и ИЛ-6, которые усиливают воспалительный ответ при ИИ [72].

Экспериментальные исследования выявили повышение концентрации ИЛ-1, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8 в зоне локальной ишемии мозга, что сопровождается развитием местного воспалительного ответа в очаге некроза [1, 73]. Уровни провоспалительных цитокинов остаются достоверно повышенными в течение нескольких дней после развития ИИ, что свидетельствует об интенсивности воспалительных реакций [73]. Данные аутопсий показывают, что TNF-α-позитивные клетки в большом количестве начинают обнаруживаться в головном мозге пациентов, умерших от тяжелого ИИ, начиная с 3-х сут, и остаются позитивными до 15 мес [74]. Концентрация TNF-α в сыворотке крови значительно повышается уже в течение 6 ч после ИИ и остается повышенной в течение 10 сут [75].

Концентрация ИЛ-1β, так же, как и TNF-α, достигает пиковых уровней в сыворотке крови в первые 3 сут после инсульта, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), согласно нескольким исследованиям, достигает максимальной концентрации на 3-и—4-е сутки [76]. В связи с этим представляют интерес результаты исследования уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α) в крови у больных с острым ИИ в 1-е, 10-е и 21-е сутки в зависимости от тяжести заболевания [77]. Были установлены низкая концентрация ИЛ-1β и высокая — ИЛ-6 в 1-е сутки ИИ, пик концентраций пришелся на 10-е сутки. В первые часы ИИ наблюдалась иммуносупрессия, которая, по мнению авторов, является следствием нарушения регуляции церебрально-иммунных взаимодействий.

Кроме того, при ИИ было выявлено развитие системного воспалительного ответа организма. Выраженность и баланс этих противовоспалительных реакций определяют прогноз заболевания. Возможно, эти механизмы и объясняют столь низкую концентрацию ИЛ-1β и высокую — ИЛ-6 в 1-е сут И.И. Снижение уровня ИЛ-1β и ИЛ-6 к 21-м суткам, скорее всего, можно объяснить тем, что ИЛ-1β подавляет ИЛ-6, и направленностью этого процесса на угнетение системного воспалительного ответа по истечении времени с момента повреждения головного мозга. Показано, что уровень цитокинов зависит от локализации и размеров зоны повреждения [78]. Кроме того, с избыточной продукцией TNF-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β может быть связано развитие гипертермии при ИИ в условиях развивающейся воспалительной реакции.

К цитокинам, принимающим участие в противовоспалительной реакции при ИИ, относятся трансформирующий фактор роста-β и ИЛ-10 [79]. В 1-е сутки ИИ было отмечено повышение в циркулирующей крови уровня как противо-, так и провоспалительных цитокинов: ИЛ-10 — в 1,8 раза, ИЛ-6 — в 1,6, ИЛ-8 — в 1,45, TNF-а — в 1,3 раза относительно группы сравнения [80]. Имела место тесная прямая зависимость тяжести ИИ и уровня ИЛ-lβ.

Хемокины. Хемокины — небольшие белки, относящиеся к семейству цитокинов и выделенные в отдельную группу благодаря способности индуцировать направленный хемотаксис в близлежащих чувствительных к их действию клетках, преимущественно в лейкоцитах [81]. При И.И. хемокины выступают в роли сигнальных молекул, выделяемых в ЦСЖ и внеклеточную жидкость для рекрутирования нейтрофилов, моноцитов и активации микроглии [82]. Их гиперпродукция приводит к хронической инфильтрации нейтрофилов, стойкой глиальной активации и нарушению ГЭБ, в итоге — к терминальному синдрому истощения. К хемокинам, наиболее активно участвующим в реализации воспалительной реакции, относятся цитокин-индуцированный хемоаттрактант нейтрофилов (CINC), хемоаттрактант-1 моноцитов (MCP-1), фактор-1 реакции микроглии (MRF-1) и воспалительный белок-1 фракталкинов и макрофагов (MIP-1), которые активируются уже в течение первых 3 ч и остаются повышенными в течение не менее 6 ч [83]. Поскольку хемокины и их рецепторы участвуют в постишемическом повреждении головного мозга, их можно рассматривать в качестве потенциальных терапевтических мишеней. В частности, обсуждается возможность использования хемокинового лиганда-2 (CCL-2) и его рецептора CCR-2, уровни которых положительно коррелируют с размером ишемического поражения [84]. На модели церебральной ишемии при 30-минутной окклюзии СМА было продемонстрировано, что элиминация CCR-2 значимо уменьшала размер зоны некроза и отек мозговой ткани [85].

ММП. ММП, представляющие собой группу протеолитических ферментов, играют основную роль в повышении проницаемости ГЭБ вследствие разрушения базальной пластинки при И.И. Особенное значение в этом процессе имеет ММП-9, которая при взаимодействии с тканевым активатором плазминогена при разрушении ГЭБ провоцирует геморрагическую трансформацию очага [86]. ММП-9 первоначально продуцируется эндотелиальными клетками и нейтрофилами, а через 5 сут после развития ИИ — преимущественно мигрирующими макрофагами. Показано, что ингибирование ММП-9 уменьшает размер инфаркта, отек мозга и предотвращает геморрагическую трансформацию [87].

Процесс воспаления играет ключевую роль в патогенезе ИИ, обеспечивая элиминацию детрита из зоны повреждения, приводя к гибели поврежденных нейронов и клеток глии, стимулируя процессы организации зоны инфаркта и репаративные процессы. Избыточная активация воспалительных процессов является мощным повреждающим фактором, связанным с увеличением объема поражения мозгового вещества, повышением летальности, увеличением риска повторных атеротромботических событий. Продемонстрирована прогностическая значимость целого ряда маркеров воспаления в отношении раннего и отдаленного исходов И.И. Вместе с тем нуждаются в совершенствовании методы объективной диагностики воспалительного процесса и оценки его интенсивности, в частности, интерес представляет поиск надежных, воспроизводимых и доступных для практического применения маркеров. Последующие исследования, вероятно, позволят разработать терапевтические подходы к лечению пациентов с ИИ, основанные на регуляции активности воспалительного процесса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Евзельман М.А. — https://orcid.org/0000-0002-6946-030X

Митяева Е.В. — https://orcid.org/0000-0001-9964-7549

Лашхия Я.Б. — https://orcid.org/0000-0002-9155-0731

Камчатнов П.Р. — https://orcid.org/0000-0001-6747-3476

Автор, ответственный за переписку: Митяева Екатерина Вячеславовна — e-mail: [email protected]

Жировая ткань как эндокринный орган | Шварц

Адипонектин — один из немногих адипокинов, оказывающих положительное влияние на метаболизм и патологические изменения сосудов, продукция которого снижена при ожирении. Это специфический для жировых клеток гликопротеин, который синтезируется и секретируется в довольно больших количествах [2] и, вероятно, циркулирует в крови в виде гексомеров или еще больших агрегаций [3]. Концентрация адипонектина в плазме здоровых женщин составляет 12—30 мкг/мл, мужчин — 8—30 мкг/мл, что более чем в 100 раз превышает аналогичные показатели других известных адипокинов [4].

Физиологическое значение адипонектина, по- видимому, заключается в повышении чувствительности тканей к инсулину и усилении эффектов инсулина в периферических тканях, в первую очередь в мышцах, печени и жировой ткани. Подтверждается эта гипотеза изучением эффектов адипонектина на молекулярном уровне. В гепатоцитах этот адипокин угнетает ключевые энзимы глюконеогенеза — глюкозы-6-фосфатазы и фосфоэнолпиру- ваткарбоксикиназы [5, 6] и тем самым усиливает супрессорное действие инсулина на продукцию глюкозы. Кроме того, он снижает внутриклеточный уровень триглицеридов за счет усиления окисления жирных кислот в митохондриях печеночных [7] и мышечных [8—10] клеток. Реализуется этот эффект путем активации фактора транскрипции PPAR-a, регулирующего секрецию митохондриальных ферментов, окисляющих жирные кислоты и фосфорилирования ацетил-СоА-карбоксилазы и тем самым ее инактивации, что ведет к снижению внутриклеточного уровня малонил-СоА, а следовательно к увеличению поступления жирных кислот в митохондрии с последующей утилизацией. Известно, что внутриклеточное накопление триглицеридов является одной из важнейших причин ин- сулинорезистентности [11]. Поэтому уменьшение содержания триглицеридов в клетках под влиянием А представляется чрезвычайно важным для сохранения чувствительности к инсулину печени и мышц. Помимо этого, адипонектин в мышечных клетках усиливает транслокацию транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 на клеточную мембрану и тем самым обеспечивает усвоение глюкозы [10, 12].

Снижение секреции адипонектина рассматривается как ведущий фактор развития инсулиноре- зистентности при ожирении. Однако его эффекты проявляются и независимо от ожирения. Установлено, что увеличение секреции адипонектина строго коррелирует с уменьшением риска заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) независимо от других факторов [13, 14].

Этот адипокин оказывает противосклеротиче- ское действие [15, 16]. Введение рекомбинантного адипонектина мышам с моделью артериосклероза блокировало развитие атеросклеротических изменений [17, 18]. Антиатеросклеротическое действие адипонектина объясняется тем, что он является ингибитором фактора роста и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную соматотропином [16, 19]. Кроме того, данный адипокин тормозит индуцированную ФНОа адгезию моноцитов к эндотелию [20], фагоцитоз, стимулированную ФНОа продукцию макрофагов [21], образование пенистых клеток в стенке артерий [22]. Наконец, он стимулирует NO-npo- дукцию в культуре эндотелиальных клеток [23, 24], что также объясняет его защитное действие в отношении сосудистой стенки.

Опубликованные данные свидетельствуют о высокой биологической активности адипонектина. Его недостаточная секреция обусловливает развитие инсулинорезистентности, ожирения, СД-2 и атерогенеза. Соответственно велик интерес к возможности использования адипонектина с целью предотвращения и лечения указанных состояний. Его экспрессию стимулируют глитазоны [25, 26] и римонабант [27].

Резистин. Этот адипокин секретируется жировыми клетками в повышенных количествах у мышей с ожирением и СД. Секреция его растет по мере увеличения нутритивного ожирения. Введение антисыворотки к резистину инсулинорезистентным ожиревшим мышам снижало гипергликемию [28, 29]. Инфузия резистина в условиях нормогли- кемии и гиперинсулинемии вызывала печеночную инсулинорезистентность [30] и нарушение толерантности к глюкозе. Мыши без резистина имеют низкую массу тела и мало жировой ткани даже в условиях обогащенного жирами питания [31].

Все эти данные свидетельствуют о том, что увеличение секреции резистина у животных приводит к ожирению и инсулинорезистентности и может быть связующим звеном между ожирением и СД. У людей многие вышеописанные эффекты резистина не подтвердились [29, 32, 33]. В отличие от животных, у человека жировые клетки продуцируют значительно меньше резистина, и он только на 64% гомологичен резистину мышей [29].

Подводя итог, можно сказать, что роль резистина в развитии инсулинорезистентности и ожирении показана у животных (мышей), однако весьма сомнительна у человека. Секретируется ли этот адипокин жировыми клетками человека — также пока не ясно.

Лептин синтезируется адипоцитами и, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, подавляет аппетит и потребление пищи. Вне нервной системы он повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину и ограничивает накопление жира [34]. Интраперитонеальное [35] и в еще большей степени интрацеребральное [36] введение лептина грызунам способствует снижению массы тела, уменьшению приема пищи, падению уровня инсулина и глюкозы в крови, а также стимуляции основного обмена и повышению температуры тела. Он играет сигнальную роль, постоянно информируя ЦНС о состоянии энергетического статуса в организме. Повышение массы тела сопровождается увеличением секреции лептина, а его снижение — торможением [37].

У женщин, независимо от более высокого содержания жира в организме, уровень лептина в крови выше, чем у мужчин [38], особенно в пред- менопаузальном периоде [39]. На представительстве рецепторов лептина в различных периферических органах и эндокринных железах обосновывается представление о том, что он служит информативным сигналом для репродуктивной системы, показывающим, достаточно ли велико энергетическое депо для вынашивания и развития плода [40]. Полагают, что переход к пубертатному состоянию также определяется повышением продукции лептина при достижении определенной массы жировой ткани [41]. В условиях голода уровень его снижается. Это рассматривается как возможный триггерный механизм, предотвращающий беременность, снижающий уровень гормонов щитовидной железы и повышающий продукцию стрессорных гормонов [42], что в итоге обеспечивает выживание организма при голодании.

Уровень лептина в крови существенно повышен при ожирении и прямо коррелирует с массой жировой ткани [43]. В условиях ожирения его физиологические эффекты не проявляются, что связывается с развитием лептинорезистентности. Она может быть результатом дефекта в рецепторе к лептину или в его транспорте через гематоэнцефалический барьер [44, 45]. В результате лептинорезистентности развивается гиперинсулинемия и инсу- линорезистентность, что способствует снижению толерантности к глюкозе, дальнейшему ожирению и СД-2. Феномен лептинорезистентности объясняет безуспешность использования лептина для лечения алиментарного ожирения. Однако при некоторых особых формах ожирения и СД-2 доказана терапевтическая польза лептина. Так, у детей с ги- перфагией и высокой степенью ожирения на почве генетически детерминированной недостаточности лептина введение препарата ведет к очень быстрому и значительному похудению [46]. У больных с липотрофным СД применение лептина снижает инсулинорезистентность и способствует нормализации гликемии [47], недостижимой при общепринятой терапии. У женщин с гипоталамической аменореей лептин повышает чувствительность к инсулину и во многих случаях ведет к восстановлению регулярного менструального цикла.

Глитазоны и римонабант, наряду с гипоглике- мизирующим эффектом, снижают секрецию лептина, независимо от изменения массы жировой ткани [48, 49].

Фактор некроза опухоли-а известен как цитокин, синтезируемый макрофагами, способный вызывать некроз опухолей, а также снижать массу тела. Ему даже приписывалась роль «кахексина», гипотетического фактора, объясняющего чрезвычайное похудение. Представление о значимости ФНОа в регуляции энергетического обмена укрепилось после описания в 1993 г. его продукции жировыми клетками и способности снижать чувствительность тканей к инсулину [50]. Эти экспериментальные данные были позже многократно подтверждены [51—53]. Как и ряд других адипокинов, ФНОа стал рассматриваться в качестве фактора, связывающего ожирение и инсулинорезистентность: повышенная секреция ФНОа вызывает эти состояния.

Эту гипотезу подтверждают факты положительной корреляции уровня ФНОа в крови с ожирением и инсулинорезистентностью [51—53]. Экспозиция с ФНОа приводит к инсулинорезистентности как in vitro, так и in vivo [51]. Улучшение чувствительности тканей к инсулину у больных СД с повышенной массой тела под влиянием глитазонов сопровождается снижением уровня ФНОа в крови [54].

Описаны различные пути реализации эффектов ФНОа на клеточном уровне. Во-первых, ФНОа влияет на экспрессию генов в метаболически активных органах: жировой ткани и печени [55]. В жировой ткани ФНОа подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования неэсте- рифицированных жирных кислот и глюкозы и повышает экспрессию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, а также меняет секрецию жировыми клетками таких адипокинов как адипонектин и ИЛ-6 [55]. В гепатоцитах ФНОа подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и, кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холе- стерола и жирных кислот [55]. Во-вторых, ФНОа ослабляет проведение инсулинового сигнала путем активации серинкиназы, что повышает фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора-1 и 2, снижает активность тирозинкиназы рецептора инсулина и ведет к его деградации [56]. Кроме того, ФНОа ослабляет действие инсулина опосредованно, путем повышения уровня неэсте- рифицированных жирных кислот в крови [51].

В настоящее время начинает преобладать мнение о том, что ФНОа реализует свое воздействие преимущественно ауто- и паракринным путем. Концентрация ФНОа в тканях в сотни раз больше, чем в крови [53].

По-видимому, ФНОа, секретируемый в жировой ткани адипоцитами и клетками стромы, реализует свои эффекты преимущественно локально в местах синтеза: снижает чувствительность жировой ткани к инсулину, стимулирует липогенез и рост адипоцитов. Опосредованно ФНОа может давать и системные эффекты путем активации синтеза жирных кислот и повышения их концентрации в крови, за счет угнетения секреции адипонектина, а также меняя продукцию ИЛ-6.

Интерлейкин-6 — известный провоспалитель- ный белок, синтезируется активированными моно- цитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов [57, 58]. Биологическая роль ИЛ-6 заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Кроме того, ИЛ-6 ограничивает воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе ФНОа [59].

Однако до 30% циркулирующего ИЛ-6 синтезируется жировыми клетками, и этот цитокин соответственно классифицируется как адипокин [60]. Секреция ИЛ-6 в висцеральном жире в 2—3 раза выше, чем в подкожном [61, 62].

ИЛ-6, как и ряд других адипокинов, претендует на роль индуктора инсулинорезистентности. Концентрация ИЛ-6 в крови прямо коррелирует с индексом массы тела ИМТ и повышена при ожирении, инсулинорезистентности и СД-2 [53, 63—65]. Снижение массы тела при ожирении сопровождается уменьшением как секреции, так и концентрации ИЛ-6 в крови [53].

Так же как и ФНОа, ИЛ-6 ведет к фосфорилированию серина субстрата инсулинового рецептора и тем самым обусловливает снижение чувствительности к инсулину. ИЛ-6, по-видимому, также оказывает паракринное и аутокринное действие. Концентрация этого адипокина в межклеточной жидкости в 100 раз выше, чем в крови [66].

Однако имеются и принципиальные различия адипокиновых эффектов ФНОа и ИЛ-6. ИЛ-6 отличается тем, что порой оказывает, противоположное влияние на разные ткани и физиологические системы. Развитие инсулинорезистентности под действием ИЛ-6 показано лишь в отношении печеночных и жировых клеток. В нервной системе и мышечной ткани этот цитокин, скорее, повышает чувствительность к инсулину.

Еще в 1987 г. было показано, что ИЛ-6 повышает утилизацию глюкозы мышечными клетками [67], т. е. действует аналогично инсулину. Умеренная физическая активность, которая, как известно, является лучшей профилактической мерой против снижения чувствительности к инсулину и развития метаболического синдрома, ведет к довольно высокой секреции ИЛ-6 мышечными клетками [68, 69]. Секреция ИЛ-6 мышечными клетками не зависит от их типа [70]. Определяющим является содержание гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция ИЛ-6 [70—72]. По-видимому, дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6, который, подобно инсулину, активирует усвоение глюкозы мышцами.

В связи с этим интересны данные о том, что ИЛ-6 в печени стимулирует выделение глюкозы и угнетает синтез гликогена путем активации глико- генфосфорилазы [73—75]. 3-часовая инфузия ИЛ-6 здоровым людям ведет к усилению липолиза и повышению оксидации жира без изменения концентрации в плазме крови адреналина, инсулина или глюкагона [76].

Следовательно ИЛ-6 является самостоятельным регулирующим фактором, стимулируемым мышечной работой и высвобождающим энергетические резервы — глюкозу, жирные кислоты, а также способствующим их утилизации мышечными клетками. Привлекательно представление о том, что ИЛ-6 является «фактором тренировки», обеспечивающим адаптацию организма к энергетическим потребностям при физических нагрузках и спорте [77, 78].

Если ИЛ-6 снижает чувствительность к инсулину жировых и печеночных клеток и в то же время действует подобно инсулину на мышечные клетки, то можно провокативно поставить вопрос — не является ли инсулинорезистентность отдельных тканей при определенных физиологических состояниях фактором положительным, обеспечивающим оптимальную деятельность организма. Мы предлагаем термин «физиологическая инсулинорезистентность» для обозначения снижения чувствительности к инсулину жировых и печеночных клеток при нормальной чувствительности к инсулину мышечных клеток, по крайней мере в условиях физической активности организма. «Патологическая инсулинорезистентность» соответственно включает снижение чувствительности к инсулину как жировых и печеночных, так и мышечных клеток. Развивается ли временная, преходящая инсулинорезистентность мышечных клеток в физиологических условиях — неизвестно. Ответ на этот вопрос чрезвычайно важен. Если не развивается — напрашивается вывод, что переход от физиологической инсулинорезистентности к патологической определяется развитием последней в мышечной ткани. В таком случае профилактические и лечебные мероприятия должны предусматривать в первую очередь повышение чувствительности к инсулину мышечной ткани.

Представленные выше данные о метаболических эффектах адипокинов свидетельствуют о том, что нарушение их секреции ответственно за переход от «физиологической» инсулинорезистентности к «патологической». Будущие исследования должны показать, как меняется спектр адипокинов и их эффектов при этих состояниях, а также осветить вопрос о соотношении различных адипокинов между собой и с другими известными факторами регуляции энергетического обмена.

Принятие положения о наличии физиологической и патологической инсулинорезистентности по-новому представляет значение первичности снижения чувствительности организма к инсулину в развитии таких заболеваний, как ожирение, метаболический синдром, СД-2, артериосклероз, и ставит вопрос о способах терапевтического стимулирования чувствительности организма к инсулину еще до развития указанных болезней. Разумеется, это не отрицает общепринятой точки зрения о том, что, например, ожирение является патогенетическим фактором снижения чувствительности к инсулину, т. е. ведет к вторичной, патологической инсулинорезистентности.

Адипсин и стимулирующий ацилирование протеин (САП). Адипсин (фактор комплемента) — один из вырабатываемых жировой тканью комплементов, необходимый для энзиматической продукции САП, который положительно влияет и на жировой и на углеводный обмен [79]. САП способствует усвоению жирных кислот за счет повышения активности липопротеиновой липазы, усиливает синтез триглицеридов путем повышения активности диа- цилглицеролацилтрансферазы, а также снижает липолиз и выделение неэстерифицированных жирных кислот из адипоцитов. САП повышает усвоение глюкозы адипоцитами путем стимуляции транслокации транспортера глюкозы, а также усиления глюкозостимулированной секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы [79]. Адипсин и САП коррелируют с ожирением, инсулино- резистентностью, дислипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями [79]. Соответственно, как и другие адипокины, адипсин и САП могут быть связующим звеном между ожирением и инсулино- резистентностью.

Ингибитор активатора плазминогена-1. Жировые клетки секретируют тканевой фактор и ИАП-1 [79], влияющие на гомеостаз и фибринолитическую систему. ИАП-1 первично тормозит фибринолиз и, кроме того, опосредованно участвует в других биологических процессах, включая ангиогенез и атерогенез. Синтез ИАП-1 в висцеральных жировых клетках превышает таковой в подкожной жировой ткани [61, 62]. Уровень ИАП-1 в плазме крови повышен при ожирении и инсулинорезистентности, прямо коррелирует с выраженностью метаболического синдрома и является предиктором СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний [80, 81].

При висцеральном ожирении уровень ИАП-1 строго определяется массой висцерального жира и не зависит от чувствительности к инсулину, возраста и общей массы жировой ткани [62, 89]. Снижение массы тела, равно как и повышение чувствительности к инсулину под влиянием метформина или глитазонов, понижает уровень ИАП-1 в крови [61]. ФНОа участвует в повышении уровня ИАП-1 при ожирении и инсулинорезистентности [61, 80, 81]. Мыши с дефектом секреции ИАП-1, несмотря на высокожировую диету, имеют сниженную массу тела, повышенный энергетический расход, улучшенную толерантность к глюкозе и высокую чувствительность к инсулину [82, 83]. Следовательно ИАП-1 может участвовать в развитии ожирения и инсулинорезистентности и быть связующим звеном как между этими состояниями, так и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ренинангиотензиновая система (РАС). Многие протеины РАС синтезируются жировыми клетками: ренин, ангиотензиноген (АТГ), ангиотензин-1 (АТ-1), ангиотензин-2 (АТ-2), рецепторы к ангио- тензиногенам, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Наряду с известной ролью РАС в развитии артериальной гипертонии также установлено ее значение для жировой ткани и энергетического метаболизма. АТ-2 стимулирует рост и дифференцировку адипоцитов, усиливает липогенез и угнетает липолиз, активирует гликонеогенез и гликогенолиз [84]. В жировой ткани АТ-2 связывается с рецепторами адипоцитов, а также с рецепторами стромы и нервных окончаний, а следовательно влияет не только на метаболизм жировой ткани, но и на кровообращение в ней и реакции на нервные импульсы [84, 85]. Кроме того, РАС в жировой ткани регулирует секрецию простациклина, NO, ИАП-1 и лептина [84, 85].

Изменения РАС могут способствовать ожирению и развитию инсулинорезистентности. В крови людей с ожирением повышен уровень АТГ, ренина, АПФ. При голодании содержание АТГ снижается и вновь растет с началом приема пищи, причем эти изменения коррелируют с изменениями артериального давления [84, 85].

К настоящему времени сложилось представление о том, что компоненты РАС, синтезирующиеся в жировой ткани, могут играть важную аутокринную, паракринную и эндокринную роль в патогенезе ожирения, инсулинорезистентности и гипертонии [31].

Висфатин секретируется адипоцитами. Подобно адипокину, он обладает протективными свойствами. Его уровень повышен при ожирении [86] и СД- 2 [87], при этом он отрицательно коррелирует с маркерами воспаления и выраженностью артериосклероза [86, 88]. Висфатин играет физиологическую роль в регуляции инсулинпродуцирующих клеток [89] и метаболизма мышечных клеток [90]. При введении мышам рекомбинантный висфатин действует на инсулиновый рецептор аналогично инсулину [91].

Апелин секретируется эндотелиальными и жировыми клетками. Его уровень повышен при ожирении, особенно в сочетании с гиперинсулинемией [92] и гиперхолестеринемией [93]. Апелин регулирует диаметр кровеносных сосудов при ангиогенезе [94]. Повышенная секреция апелина ассоциирована с воспалительной реакций [95]. Секреция апелина угнетается при голодании и вновь увеличивается при последующем приеме пищи. Инсулин способен непосредственно регулировать секрецию апелина, по-видимому, путем контроля в адипоцитах экспрессии генов, ответственных за его синтез [92].

Эти данные представляют новый аспект механизма действия инсулина. Тот факт, что инсулин способен контролировать секрецию адипокинов, по крайней мере некоторых, указывает на весьма сложные пути влияния этого гормона на метаболизм, на наличие не только широко известных прямых эффектов, но и опосредованных.

Оментин синтезируется адипоцитами висцерального жира. Уровень его повышен при ожирении и инсулинорезистентности [96]. Полагают, что физиологическое значение этого адипокина сводится к модуляции периферических эффектов инсулина [97, 98].

Васпин также в основном продуцируется висцеральным жиром [99]. Секреция его повышена при ожирении, инсулинорезистентности [99] и СД-2 [19, 100]. Физиологическая роль этого адипокина пока не выяснена.

Ретинолсвязывающий протеин-4 вырабатывается при ожирении в повышенных количествах адипоцитами и печеночными клетками [101, 102]. В опытах на грызунах показано, что избыток РСП-4 ведет к инсулинорезистентности, а недостаток — к повышению чувствительности к инсулину. У людей повышенный уровень РСП-4 ассоциируется с ин- сулинорезистентностью, метаболическим синдромом и развитием артериосклероза [102, 103]. Это послужило поводом для спекулятивного обсуждения роли витамина А при этих состояниях [104]. Введение фенретинида — синтетического ингибитора ретиноида — животным способствует снижению уровня РСП-4 в крови и повышает чувствительность к инсулину [105].

Заключение

Исследования последних 10 лет свидетельствуют об эндокринной функции жировой ткани. Секретирующиеся жировыми клетками адипокины играют разностороннюю роль в регуляции метаболизма: от приема пищи до утилизации нутриентов на молекулярном уровне. Нарушения гормональной функции жировой ткани играют важную, если не определяющую, роль в развитии инсулинорезистентности и связанных с нею метаболического синдрома и СД. Данные о значении отклонений секреции адипокинов для развития эндотелиальных поражений и артериальной гипертонии расширяют проблему. Появились сведения о канцерогенном действии адипокинов. Возможно, это объясняет известный факт учащения раковых заболеваний при ожирении и СД-2.

Исследование гормональной функции жировой ткани находится только на самом начальном этапе. Будущие исследования призваны выяснить патогенетическое значение и причину патологических изменений гормональной функции жировой ткани, возможные неадекватные реакции периферических тканей на действие адипокинов, изменение чувствительности к ним. Наконец, стоит задача поиска путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов и их влияния на метаболизм и функции физиологических систем и отдельных клеток.

1. Панков Ю. А. // Биохимия. — 1999. — Т. 64, № 6. — С. 725-734

2. Maeda K., Okubo K., Shimomura J. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1996. — Vol. 221. — P. 286-289.

3. Tsao T. S., Murrey H. E., Hug C. et al. // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 29359-29362.

4. Staiger H., Steiger K., Stefan N., Haring H.-U. // Diabetes und Stoffwechsel. — 2005. — Bd 14. — S. 289-298.

5. Berg A. H., Combs T. P., Du X. et al. // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — P. 947-952.

6. Combs T. P., Berg A. H., Obici S. et al. // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 198. — P. 1875-1881.

7. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — P. 941-946.

8. Freubis J., Tsao T. S., Javorshi S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98. — P. 2005-2010.

9. Tomas E., Tsao T. S., Saha A. K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99. — P. 16309-16313.

10. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y. et al. // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 1-8.

11. Ravussin E., Smith S. R. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 367. — P. 363-378.

12. Ceddia R. B., Somwar R., Maida A. et al. // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48. — P. 132-139.

13. Lindsay R. S., Funahashi T., Hanson R. L. et al. // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 57-58.

14. Spanger J., Kroke A., Mohlig M. et al. // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 226-228.

15. Kuboto N., Terauchi Y., Yamauchi T. et al. // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 25863-25866.

16. Matsuda M., Shimomura J., Sata M. et al. // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 37487-37491.

17. Okamoto Y., Kroke A., Mohlig M. et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2767-2770.

18. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 2462-2468.

19. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 2893-2898.

20. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 2473-2476.

21. Yokota T., Oritani K., Takahashi I. et al. // Blood. — 2000. — Vol. 96. — P. 1723-1732.

22. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1057-1063.

23. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 45021-45026.

24. Tan K. C. B., Xu A., Chow W. S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 765-769.

25. Combs T. P., Wagner J. A., Berger J. et al. // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143. — P. 998-1007.

26. Yang W. S., Jeng C. Y., Wu T. J. et al. // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 376-380.

27. Guerre-Millo M. // Diabet. Metab. — 2008. — Vol. 34. — P. 12-18.

28. Steppan C. M., Balley S. T., Bhat S. et al. // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 307-312.

29. Banerjee R. R., Lazar M. A. // J. Mol. Med. — 2003. — Vol. 81. — P. 218-226.

30. Rajala M. W., Obici S., Scherer P. E., Rosseti L. // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111. — P. 225-230.

31. Kershaw E. E., Flier J. S. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 2548-2556.

32. Nagaev J., Smith U. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 285. — P. 561-564.

33. Kielstein J. T., Becker B., Graf S. et al. // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 42. — P. 62-66.

34. Unger R. A. // Biochemie. — 2005. — Vol. 87. — P. 57-64.

35. Campfield L. A., Smith F. J., Guisez Y. et al. // Science. — 1995. — Vol. 269. — P. 546-548.

36. Cusin I., Rohner-Jeanrenaud F., Stricker-Krongrad A. et al. // Diabetes. — 1966. — Vol. 45. — P. 446-450.

37. Franks P. W., Brage S., Luan J. et al. // Obes. Res. — 2005. — Vol. 13. — P. 1476-1484.

38. Caprio S., Tamborlane W. V., Silver D. et al. // Am. J. Physiol. — 1966. — Vol. 271. — P. 626-630.

39. Rosenbaum M., Nicolson M., Hirsch J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1966. — Vol. 81. — P. 3424-3427.

40. Barash I. A., Cheung C. C., Weigle D. S. et al. // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137. — P. 3144-3147.

41. Kaplowitz P. B. // Pediatrics. — 2008. — Vol. 121. — Suppl. 3. — P. S208-S217.

42. Ahima R. S., Prabakaran D., Mantzoros C. et al. // Nature. — 1996. — Vol. 382. — P. 250-252.

43. Considine R. V., Considine E. L., Williams C. J. et al. // Diabetes. — 1966. — Vol. 19. — P. 992-994.

44. Bjorbaek C., Kahn B. B. // Recent Prog. Horm. Res. — 2004. — Vol. 59. — P. 305-331.

45. Flier J. S. // Cell. — 2004. — Vol. 116. — P. 337-350.

46. Farooqi I. S., Jebb S. A., Langmack G. et al. // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 879-884.

47. Oral E. A., Simha V., Ruiz E. et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 570-578.

48. Watanabe S., Takeuchi Y., Fukumoto L. et al. // J. Bone Miner. Metab. — 2003. — Vol. 21. — P. 166-171.

49. Kunos G. // Am. J. Med. — 2007. — Vol. 120, N 9. — Suppl. 1. — P. S18-S24.

50. Hotamisligil G. S., Shargill N. S., Spiegelman B. M. // Science. — 1993. — Vol. 259. — P. 87-91.

51. Ruan H., Lodisch H. F. // Cytokine Growth Factor Rev. — 2003. — Vol. 14. — P. 447-455.

52. Hotamisligil G. S. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2003. — Vol. 27. — Suppl. 3. — P. 553-555.

53. Fernandez-Real J. M., Ricart W. // Endocr. Rev. — 2003. — Vol. 24. — P. 278-301.

54. Katsuki A., Sumida Y., Murata K. et al. // Diabet. Obes. Metab. — 2000. — Vol. 2. — P. 189-191.

55. Ruan H., Miles P. D., Ladd C. M. // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 3176-3188.

56. De Alvaro C., Teruel T., Hernandez R., Lorenzo M. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 17070-17078.

57. Akira S., Taga T., Kishimoto T. // Adv. Immunol. — 1993. — Vol. 54. — P. 1-78.

58. Naka T., Nishimoto N., Kishimoto T. // Arthr. Res. — 2002. — Vol. 4. — Suppl. 3. — P. S233-S242.

59. Steensberg A. // Exerc. Immunol. Rev. — 2003. — Vol. 9. — P. 40-47.

60. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 4196-4200.

61. Fain J. M., Madan A. K., Hiler M. L. et al.// Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 2273-2282.

62. Wajchenberg B. L. // Endocr. Rev. — 2000. — Vol. 21. — P. 697-738.

63. Rickup J. C., Mattock M. B., Chusney G. D., Burt D. // Diabetologia. — 1997. — Vol. 40. — P. 1286-1292.

64. Vozarova B., Weyer C., Hanson K. et al. // Obes. Res. — 2001. — Vol. 9. — P. 414-417.

65. Carrey A. L., Bruce C. R., Sacchetti M. et al. // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47. — P. 1029-1037.

66. Soposakis V. R., Sandquist M., Gustafson B. et al. // Obes. Res. — 2004. — Vol. 12. — P. 454-460.

67. Lee M. D., Zentella A., Vine W. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1987. — Vol. 84. — P. 2590-2594.

68. Ostrowski K., Rohde T., Asp S. et al. // J. Physiol. — 1999. — Vol. 515, pt 1. — P. 287-291.

69. Febbraio M. A., Pedersen B. K. // FASEB J. — 2002. — Vol. 16. — P. 1335-1347.

70. Hiscock N., Chan M. H., Bisucci T. et al. // FASEB J. — 2004. — Vol. 18. — P. 992-994.

71. Steensberg A., Febbraio M. A., Osada T. et al. // J. Physiol. — 2001. — Vol. 537. — P. 633-639.

72. Febbraio M. A., Steensberg A., Keller C. et al. // J. Physiol. — 2003. — Vol. 549. — P. 607-612.

73. Tsigos C., Papanicolaou D. A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 4167-4170.

74. Kanemaki T., Kitade H., Kaibori M. et al. // Hepatology. — 1998. — Vol. 27. — P. 1296-1303.

75. Stouthard J. M., Oude Elferink R. P., Sauerwein H. P. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1996. — Vol. 220. — P. 241-245.

76. van Hall G., Steensberg A., Sacchett M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 3005-3010.

77. Pedersen B. K., Steensberg A., Fischer C. et al. // J. Muscle Res. Cell. Motil. — 2003. — Vol. 24. — P. 113-119.

78. Weigert C., Schleicher E. D. // Diabetes und Stoffwechsel. — 2005. — Bd 14. — S. 141-149.

79. Cianflone K., Xia Z., Chen I. Y. // Biochim. Biophys. Acta. — 2003. — Vol. 1609. — P. 127-143.

80. Mertens I., Van Gaal L. F. // Obes. Rev. — 2002. — Vol. 3. — P. 85-101.

81. Juhan-Vague I., Alessi M. C., Mavri A., Morange P. // J. Thromb. Haemost. — 2003. — Vol. 1. — P. 1575-1579.

82. Ma I. J., Mao S. L., Taylor K. L. et al. // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 336-346.

83. Schafer K., Fujisawa K., Konstantindes S., Loskuytoff D. J. // FASEB J. — 2001. — Vol. 15. — P. 1840-1842.

84. Engeli S., Schling P., Gorzelniak K. et al. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2003. — Vol. 35. — P. 807-825.

85. Goossens G. H., Blaak E. E., van Baak M. A. // Obes. Rev. — 2003. — Vol. 4. — P. 43-55.

86. Araki S., Dobashi K., Kubo K. et al. // Obesity. — 2008. — Vol. 16. — P. 384-388.

87. Algasham A. A., Barakat Y. A. // Saudi Med. J. — 2008. — Vol. 29. — P. 185-192.

88. Moschen A. R., Kaser A., Enrich B. et al. // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 1748-1758.

89. Tanaka T., Nabescima Y. // Cell Metab. — 2007. — Vol. 6. — P. 341-343.

90. Krzysaik-Walker S. M., Ocoh-Grove O. M., Maddineni S. R. et al. // Endocrinology. — 2007. — Vol. 12.

91. Sethi J. K., Vidal-Puig A. // Trends Mol. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 344-347.

92. Boucher J., Masri B., Daviaud D. et al. // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146. — P. 1764-1771.

93. Tasci I., Dogru T., Naharci I. et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. — 2007. — Vol. 115. — P. 428-432.

94. Kidoya H., Ueno M., Yamada Y. et al. // EMBO J. — 2008. — Vol. 27. — P. 522-534.

95. Garcia-Diaz D., Campion J., Milagro F. I. et al. // Mol. Cell. Biochem. — 2007. — Vol. 305. — P. 87-94.

96. de Souza Batista C. M., Yang R. Z., Lee M. J. et al. // Diabetes. — 2007. — Vol. 56. — P. 1655-1661.

97. Yang R. Z., Lee M. J., Hu H. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 290. — P. E1253-E1261.

98. Wurm S., Neumeier M., Weigert J. et al. // Cardiovasc. Diabetol. — 2007. — Vol. 6. — P. 7-18.

99. Youn B. S., Kloting N., Kratzsch J. et al. // Diabetes. — 2008. — Vol. 57. — P. 372-377.

100. Kloting N., Berndt J., Kralisch S. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2006. — Vol. 339. — P. 430-436.

101. Zugaro A., Pandolfi C., Barbonetti A. et al. // Endocrine. — 2007. — Vol. 32. — P. 166-169.

102. Lee J. W., Im J. A., Lee H. R. et al. // Obesity. — 2007. — Vol. 15. — P. 2225-2232.

103. Qi Q., Yu Z., Ye X. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 4827-4834.

104. Warner J. E., Larson A. J., Bhosale P. et al. // J. Neuroophthalmol. — 2007. — Vol. 27. — P. 258-262.

105. Eindrucke deutscher Diabetologen vom ADA-Kongress in San Diego // Diabetes und Stoffwechsel. — 2005. — Bd 14. — S. 383-398.

Современные клинико-лабораторные и гендерные особенности рожи Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Л.И. Ратникова, С.А. Шип

СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ТЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РОЖИ

ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64

Изучены клинико-лабораторные показатели у больных рожей в зависимости от пола. Обследовано 145 больных с рожей в возрасте от 18 до 64 лет. Женщины среди обследованных лиц составили 65,9%, мужчины — 34,1%. Клиническая картина рожи у женщин характеризовалась большей степенью тяжести. Возрастные дисгормональные изменения у женщин отягощают заболевание. Продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а и ФНОа) у больных рожей не имеет гендерныхразличий.

Представленные данные раскрывают современные клинико-лабораторные и гендерные особенности рожи. Ключевые слова: рожа, гендерные различия, клиника, гормоны, провоспалительные цитокины

L. I. Ratnikova, S. A. Ship

CURRENT CLINICAL, LABORATORY AND GENDER FEATURES OF ERYSIPELAS

South Ural State Medical University, 64, Vorovskogo Str., Chelyabinsk, Russian Federation, 454092

There were investigated clinical and laboratory parameters in patients with erysipelas in dependence on the gender. There were examined 145 patients with erysipelas, aged 18 to 64 years. Among the examined cases females consisted 65.9%, males -34.1%. The clinical picture of erysipelas in females was characterized by a greater degree of severity. Age-related dishormonal changes in females burden the disease. Production ofpro-inflammatory cytokines (IL-1a and TNF-a) in patients with erysipelas has no gender differences.

The presented data revealed the modern clinical laboratory and gender characteristics of erysipelas. Key words: erysipelas, gender differences, clinic, hormones, pro-inflammatory cytokines

В структуре первичных форм стрептококко-зов одно из доминирующих положений занимает рожа [1, 2]. Наблюдается увеличение доли тяжелых геморрагических форм с замедленной репарацией в очаге воспаления и развитием гнойно-воспалительных осложнений. В настоящее время отмечена более частая регистрация заболевания у женщин [3, 4].

Известно, что половые гормоны влияют на продукцию биологически активных веществ, в том числе и провоспалительных цитокинов, имеющих важное значение в патогенезе рожи [5, 6]. В ранее проведенных исследованиях было установлено, что клетки иммунной системы снабжены рецепторами, взаимодействующими со стероидными половыми гормонами [7].

Целью исследования явилось изучение клинико-лабораторных показателей у больных рожей в зависимости от пола.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 145 больных рожей в возрасте от 18 до 64 лет. Диагноз рожи устанавливался с учетом клинической классификации В.Л. Черкасова [8]. Среди пациентов женщины со-

Для корреспонденции: Ратникова Людмила Ивановна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней ЮУГМУ, e-mail: [email protected]

ставили 65,9%, мужчины — 34,1%. Средний возраст женщин 47,8±0,32 года, мужчин 50,6±0,56 года.

В сыворотке крови больных определялось содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ФНОа), гонадотропных гормонов гипофиза: фолли-кулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизи-рующего гормона (ЛГ), а также стероидных половых гормонов: тестостерона (ТС) и прогестерона (ПС). Полученные данные сравнивали с аналогичными показателями 60 практически здоровых доноров, не отличавшихся по полу и возрасту от больных. Использовались тест-системы для иммуноферментного анализа, произведенные ЗАО «Алкор Био» (Екатеринбург).

С целью изучения влияния дисгормональных изменений в организме женщин в пери- и постмено-паузальном периоде все пациентки были поделены на 3 подгруппы:

1-я подгруппа — 37 женщин репродуктивного периода в возрасте до 45 лет (средний возраст 38,2±1,2 года).

2-я подгруппа — 30 женщин перименопаузально-го периода в возрасте 46-50 лет (средний возраст 48,0±0,4 года).

3-я подгруппа — 41 женщина постменопаузально-го периода в возрасте старше 50 лет.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась с использованием прикладных статистических пакетов Statistica 6.0, SPSS 10.5.5, Epiinfo 3.5.1.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 3, 2013

Результаты и обсуждение

Обнаружены тендерные различия в выраженности интоксикационного синдрома. У женщин достоверно чаще наблюдались следующие проявления интоксикационного синдрома: миалгия, озноб, тошнота и рвота (р < 0,05), причем выявлена тенденция к большей регистрации этих симптомов у женщин постменопаузального периода (р = 0,081).

При анализе местных воспалительных проявлений рожи в зависимости от пола нами было установлено, что более тяжелые геморрагические формы рожи чаще развивались у женщин в сравнении с мужчинами: 31,7 и 28,6% соответственно (р < 0,05). При этом среди пациенток с геморрагической рожей преобладали женщины постменопаузального периода (3-я подгруппа) (р < 0,05). Также у пациенток 3-й подгруппы определялась тенденция (р = 0,112) к более частому развитию неблагоприятных исходов рожи, например гнойных осложнений, рецидивов, длительно сохраняющихся остаточных явлений.

Имеются половые различия в зависимости от локализации очага местного воспаления. У мужчин в сравнении с женщинами в 1,64 раза чаще встречалась локализация рожи на лице (р < 0,05), а рожа верхних конечностей в 100% случаев наблюдалась у женщин.

При анализе гормонального профиля у женщин различных подгрупп наблюдения нами были получены следующие результаты.

У пациенток 1-й подгруппы (репродуктивного возраста) в отношении ФСГ, ЛГ, ТС, ПС не выявлено статистически значимых различий в зависимости от клинической формы инфекции (р > 0,05).

Гормональный профиль пациенток 2-й подгруппы (перименопаузального периода) представлен в таблице. Установлено, что наиболее выраженные изменения гормонального профиля имеются при эритематозно-буллезной форме рожи (р < 0,05).

В 3-й подгруппе пациенток (постменопаузаль-ного периода) концентрация ТС при эритематозной форме (3,2±0,1 нмоль/л) и геморрагических (3,3±0,1 нмоль/л) формах инфекции достоверно выше, чем при эритематозно-буллезной форме (2,4±0,1 нмоль/л) (р < 0,05). Установлены также статистически значимые различия в отношении фСГ: при геморрагических формах — 68,5±2,1 мМЕ/мл, при эритематозно-буллезном варианте — 48,3±2,1 мМЕ/мл (р < 0,05).

При изучении уровня провоспалительных ци-токинов (ИЛ-1а, ФНОа) у женщин в зависимости от репродуктивного периода и характера местного воспалительного процесса было установлено, что наиболее выраженные изменения в продукции изучаемых цитокинов регистрировались у женщин пе-рименопаузального периода (р < 0,05) и при геморрагических формах рожи (р < 0,05).

У больных рожей обоего пола при сопоставлении уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а и ФНОа) с соответствующими показателями практически здоровых доноров наблюдалось выраженное (более чем в 2 раза) и статистически значимое (р < 0,05) повышение продукции провоспалительных

Гормональный фон у женщин 2-й подгруппы (перименопау-зального периода) в зависимости от характера местного воспаления

Гормональный показатель Формы рожи

эритематозная («=15) эритематозно-буллезная (я=9) геморрагические (я=6)

ФСГ, мМЕ/мл р1-2 15,1±2,1 р<0,05 р2-3 23,6±3,3 р<0,05 р2 3 8,4±0,5 р<0,05

ЛГ, мМЕ/мл р1-2 11,8±0,8 р2-3 14,3±1,6 р2-3 9,1±0,3

р<0,05 р<0,05 р<0,05

ПС, нмоль/л 1,7±0,4 р = 1,9±0,5 р = 2,7±0,2

р<0,05 р<0,05 р<0,05

ТС, нмоль/л 1,5±0,2 р2-3 2,1±0,3 р<0,05 р,3 1,2±0,1 р<0,05

Примечание. р — достоверность различий между показателями больных с эритематозной и эритематозно-буллезной формами; р — достоверность различий между показателями больных с эритематозной и геморрагическими формами; р2-3 — достоверность различий показателей больных с эритематозной и геморрагическими формами.

цитокинов. Вместе с тем не было выявлено статистически значимых различий в зависимости от пола (р = 0,38).

На рисунке представлен график, отражающий содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от характера местного воспаления. Наиболее высокий уровень ИЛ-1а и ФНОа определялся при геморрагических формах рожи.

Исходя из полученных нами данных можно сделать ряд выводов, раскрывающих современные кли-нико-лабораторные и гендерные особенности рожи.

Установлены различия в клиническом течении рожи в зависимости от пола: у женщин более выражен интоксикационный синдром и чаще развиваются геморрагические формы инфекции.

Дисгормональные изменения у женщин в пери- и постменопаузальном периоде отрицательно влияют на клиническое течение рожи, что выражается в более частом развитии тяжелых геморрагических форм заболевания, а также в повышении

пг/мл 250 -1

200150100500

ИЛ-1а

ФНОа

Условно здоровые лица Д Эритематозная форма Ш Эритематозно-буллезная форма

Содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от характера местного воспаления.

вероятности развития неблагоприятных исходов инфекции.

В остром периоде заболевания у больных рожей имеется выраженное повышение продукции провос-палительных цитокинов (ИЛ-1а и ФНОа), однако при этом не установлены гендерные различия.

Для оценки достоверности различий использован критерий Даннета.

ЛИТЕРАТУРА

1. Покровский В.И., Брико Н.И., Клейменов Д.А. Распространенность и клинико-эпидемиологическая характеристика заболеваний, вызываемых стрептококком группы А в России. Терапевтический архив. 2009; 11: 5-9.

2. Еровиченков А.А., Потекаева С.А., Анохина Г.И. Лечение рожи: современные аспекты. Фарматека. 2010; 4: 48-51.

3. Ратникова Л.И., Жамбурчинова А.Н., Лаврентьева Н.Н. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика рожи. Российский медицинский журнал. 2007; 4: 33-4.

4. Krasagakis K., Valachis A., Maniatakis P., Krüger-Krasagakis S. et al. Analysis of epidemiology, clinical features and management of erysipelas. Int. J. Dermatol. 2010; 49(9): 1012-7.

5. ЖамбурчиноваА.Н. Влияние особенностей состояния репродуктивной системы женщин на клиническое течение первичной рожи: Автореф. дис. …канд. мед. наук. Челябинск; 2005.

6. Жукова Л.И., Ковтун Э.А., Манаева Д.А., Кулбужева М.И. Динамика содержания цитокинов сыворотки крови в оценке характера течения рожи. Клиническая лабораторная диагностика. 2010; 2: 39-42.

7. McClelland E.E., Smith J.M. Gender specific differences in the immune response to infection. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2011. DOI 10.1007/s00005-011-0124-3.

8. ЧеркасовВ.Л. Рожа. Л.: Медицина; 1986.

Поступила 29.04.13

Сведения об авторах:

Шип Степан Александрович, канд. мед. наук, ассистент каф. инфекционных болезней ЮУГМУ

уДК 616.21/.28-002.2-06:616.98:578.828.6]-092:672.017-1]-07 П.А. Затолока

влияние хронической воспалительной патологии лор-органов на качество жизни больных вич-инфекцией

Белорусский государственный медицинский университет, Минск, 220116, Беларусь, Минск, пр. Дзержинского, 83

Исследованы показатели качества жизни у 259 ВИЧ-инфицированных респондентов на разных стадиях заболевания. Определены средние интегральные показатели физического компонента здоровья (PH=67,6) и психологического компонента здоровья (MH=59,1). Выявлено негативное влияние хронической воспалительной патологии ЛОР-органов на самооценку качества жизни ВИЧ-инфицированных лиц, что привело к снижению уровня как физического (PH с 80,5 до 65,3), так и психологического (MH с 71,7 до 55,5) компонентов здоровья. Максимальное негативное влияние хронической воспалительной оториноларингологической патологии выявлено у респондентов, у которых диагностирована II стадия ВИЧ-инфекции (снижение PH с 79,3 до 52,4; MH с 64,0 до 41,6). Ключевые слова: качество жизни, ВИЧ-инфекция, ЛОР-патология

Р. A. Zatoloka

IMPACT OF CHRONIC INFLAMMATORY PATHOLOGY OF ENT ORGANS ON THE QUALITY OF LIFE OF HIV-INFECTED PATIENTS

Belarusian State Medical University, 83, Dzerzinski Ave, Minsk, Republic of Belarus, 220116

Indices of the quality of life were analyzed in 259 HIV-infected re—spondents at different stages of disease. There were detected average integral in—dices of physical component of health (PH=1-67,7) and psychological (mental) compon—ent of health (MH=59,1). There was detected negative impact of chronic inflam—matory pathology of ENT organs on self-assessment of the quality of life of HIV-infectedpeople, that led to the decline in the level of both physical (PH -from 80,5 to 65,3), andpsychological (MH — from 71,7 to 55,5) components of health. The most negative impact of chronic inflammatory otorhinolaryngological pathology was detected among respondents with the 2nd stage of HIV-infection (decline of PH- from 79,3 to 52,4; MH- from 64,0 to 41,6).

Key words: quality of life, HIV-infection, ENT pathology.

Качество жизни (КЖ) — это показатель, под которым понимают степень удовлетворения человека своим физическим, психическим и социальным со-

Для корреспонденции: Затолока Павел Александрович, канд. мед. наук, доцент каф. болезней уха, горла, носа БелГМУ, e-mail: [email protected]

стоянием. В настоящее время КЖ изучается специалистами многих отраслей науки (экология, медицина, социология, психология и др.), так как этот параметр отражает благоприятное или неблагоприятное воздействие на человека внешней и внутренней среды [2, 3, 6, 7]. Показатель качества жизни следует оценивать как интегральную характеристику физического, психологического и социального функционирования

что это за гормон, за что он отвечает и как действует эстроген на организм женщины?

Эстрогены начинают «контролировать» женский организм с момента полового созревания. Их уровень влияет на все важнейшие периоды: от менструации и беременности до менопаузы. Эти гормоны справедливо считаются женскими, ведь они тесно связаны с репродуктивной функцией. Но влияние эстрогенов не ограничивается подготовкой к зачатию. Прочная костная система, стабильная психика, красивая кожа, иммунитет — все это и многое другое зависит от их баланса. В статье мы поговорим о том, какими могут быть последствия дефицита эстрогенов и как его восполнить.

За что отвечает эстроген?

Гормоны — это особые химические посредники, которые регулируют работу практически всех систем организма. Эстрогены — основополагающие стероидные гормоны, отвечающие за половое развитие, репродуктивную функцию, костную систему, устойчивость к заболеваниям и состояние женщины в целом.

Во время и после полового созревания яичники начинают выделять эстрогены. Их количество меняется в соответствии с фазами менструального цикла. В первые две недели уровень этих гормонов постепенно растет, а затем начинает снижаться, что приводит к менструальному кровотечению. В течение жизни количество эстрогенов тоже меняется, достигая своего максимума в репродуктивном возрасте (до 480 пг/мл) и уменьшаясь с наступлением менопаузы (18–138 пг/мл). Во время беременности уровень эстрогенов резко увеличивается, иногда достигая 30 000 пг/мл в третьем триместре. Все это влияет на здоровье, активность, внешний вид и качество жизни женщины.

Эстрогены — собирательное название целой группы родственных гормонов. Познакомимся с тремя основными представителями:

Эстрадиол — гормон у женщин детородного возраста, самый активный из группы эстрогенов. Он оказывает влияние на формирование женских половых признаков (груди в подростковом возрасте, влагалища, матки и фаллопиевых труб), отвечает за нормальное сексуальное влечение и успешное наступление беременности. Дисбаланс эстрадиола приводит к возникновению многих гинекологических проблем, включая эндометриоз и различные новообразования.
Эстрон — более слабый представитель эстрогенов, однако именно он выходит на первый план в период менопаузы, когда уровень эстрадиола начинает снижаться.
Эстриол — уступает в активности другим типам эстрогенов, но имеет большое значение для нормального течения беременности. Основное его количество синтезируется плацентой, поэтому больше эстриола наблюдается только во время вынашивания плода.

Все три представителя эстрогенов важны для организма и оказывают влияние на здоровье женщины в разные периоды жизни. Итак, за что отвечают гормоны-эстрогены у женщин, какие органы и системы находятся под их «контролем»?

Репродуктивная система. Эстрогены способствуют фертильности женщины, играют ключевую роль для репродуктивной функции и нормального менструального цикла. Они участвуют в сложном функциональном комплексе, который позволяет женщине забеременеть и выносить ребенка: подготавливают слизистую оболочку матки, стимулируют сокращение маточных труб и, тем самым, обеспечивают транспортировку сперматозоидов к яйцеклетке. Если беременность не наступает, начинается менструация.
Сердечно-сосудистая система. До менопаузы высокая активность эстрогенов позволяет сохранять кровеносные сосуды эластичными и прочными, «контролировать» холестерин и предотвращать многие воспалительные процессы. Затем уровень этих гормонов резко падает, как следствие, стремительно вырастает риск развития атеросклероза и вместе с ним гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний.
Костная система. Точный механизм воздействия женских стероидов на костную ткань до сих пор не раскрыт, но существуют доказательства как прямого (через эстрогенные рецепторы), так и косвенного (посредством различных биологических стимуляторов и блокаторов) воздействия на процессы синтеза, разрушения и перераспределения остеоцитов — костных клеток. Например, увеличивается выведение кальция почками и уменьшается его усвоение кишечником, растет выработка паратиреоидного гормона (ПТГ) и падает синтез кальцитонина, а в результате — снижается минеральная плотность костной ткани. Скорость разрушения костных клеток в этом случае начинает превалировать над синтезом новых остеоцитов. Поэтому женщины после 40 лет особенно подвержены риску развития остеопороза, который может привести к переломам.
Кожа. Эстрогены — женские гормоны красоты и молодости, которые стимулирует выработку коллагена и гиалуроновой кислоты. Это способствует поддержанию не только костного матрикса, но также здоровья и красоты кожного покрова — плотности, тонуса, увлажнения и защиты кожи от фотостарения.
Мозг. Эстрогены опосредованно участвуют в формировании новых нейронных связей, поэтому влияют на концентрацию, память, обучаемость и нормальный сон.

Это интересно

Научные исследования показали, что эстрогены и их рецепторы играют важнейшую роль в защите центральной нервной системы, уменьшая выраженность некроза (отмирания) нервных клеток и стимулируя образование новых нейронов, повышая их выживаемость и подавляя провоспалительные сигналы. Благодаря своей нейропротекторной активности эстрогены стали кандидатами для клинического использования при различных заболеваниях и повреждениях головного мозга[1].

А как проявляют себя эстрогены в организме женщины на разных этапах беременности? В первом триместре они вступают в активное взаимодействие с другим женским стероидом — прогестероном, усиливают кровоток, подготавливают молочные железы к лактации и поддерживают нужное состояние эндометрия, что имеет жизненно важное значение для развития ребенка. Во втором триместре уровень гормонов продолжает расти, что может проявляться усиленным ростом волос и пигментацией. В третьем триместре наблюдается пиковое количество эстрогенов: они помогают подготовить матку и весь организм к родам. Но после уровень эстрогенов резко снижается. Нужно быть готовым к тому, что в этот период женщина будет подвержена «гормональным качелям». Это естественное состояние, ведь для восстановления требуется время. Позже менструальный цикл восстановится и гормоны придут в норму.

Чем грозит недостаток гормонов в организме женщины

Органы и системы, за которые отвечают эстрогены, как раз и являются «мишенями» для заболеваний и патологических состояний и попадают в зону риска, когда функция этих гормонов снижена. Вот к чему еще приводит падение уровня эстрогенов у женщин:

Повышенная восприимчивость к боли. Исследования болевой чувствительности у женщин в различные фазы менструального цикла показали, что самый низкий болевой порог отмечается в предменструальную фазу, когда уровень эстрогенов меньше[2].
Нарушение терморегуляции — одна из самых распространенных проблем в период менопаузы. Проявляется в виде резких приливов жара и потливости.
Повышенный риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Снижение выработки эстрогенов приводит к истончению стенок в мочеиспускательном канале и ухудшению его защитных свойств. Атрофические уретриты и циститы, дрожжевые кольпиты и дисбиоз влагалища становятся постоянными спутниками женщины.
Болезненный половой акт. При недостаточной функции эстрогенов наблюдается сухость слизистой оболочки влагалища.
Снижение настроения и полового влечения, ухудшение памяти. Эстрогены влияют на выработку серотонина и поддержание нейронных связей в головном мозге. Нехватка гормона объясняет частые эмоциональные перепады, депрессивное настроение, потерю интереса к противоположному полу, когнитивные нарушения, тяжело протекающий предменструальный синдром у женщин старше 40 лет.
Формирование фигуры по мужскому типу. Кроме того, у женщин подросткового возраста дефицит эстрогенов приводит к задержке полового развития, нарушениям менструального цикла и даже к гипоплазии (неразвитости) матки — причине бесплодия.
Проблемы во время беременности. Низкие значения эстрадиола в крови матери могут приводить к задержке родов — перевынашиванию. Кроме того, иногда нехватка гормона становится причиной неправильного формирования органов у плода и даже развития синдрома Дауна.
Преждевременное старение. На фоне эстрогенной недостаточности развивается истончение волос и расслоение ногтей, повышается чувствительность кожи к ультрафиолету, появляется морщинистость, обостряются другие дерматологические проблемы — одновременно могут возникнуть сухость кожи, акне и перхоть.

Это интересно

Эксперименты с грызунами, проведенные в США (Augusta University), показали, что при нарушении выработки эстрогена у подопытных мышей появились трудности с пространственными ощущениями в привычной среде, распознаванием опасных объектов и другие когнитивные нарушения. После нормализации уровня эстрогенов все функции восстановились.

Что же может снижать выработку эстрогена у женщин?

Период менопаузы — естественная причина, проявления которой можно сгладить безопасными методами.
Дисфункция яичников, в том числе синдром Шерешевского-Тернера, — патологические состояния, при которых эстрогены не могут вырабатываться должным образом.
Нарушения в работе гипофиза.
Нарушение пищевого поведения. К гормональному дисбалансу и нарушению обмена веществ могут привести как ожирение, так и недостаток жировой ткани на фоне диет.
Злоупотребление силовыми видами спорта.
Стрессы, неправильный образ жизни.

Итак, когда эстрогены вырабатываются в женском организме в нормальном количестве, они напрямую и опосредованно укрепляют костный матрикс, благоприятно сказываются на работе сердца, замедляют старение, нормализуют обмен веществ и аппетит, повышают либидо и уровень «гормона счастья» — серотонина. Эстрогены — одни из важнейших соединений — регулируют экспрессию более тысячи генов и считаются маркером здоровья женщины в целом.

Что делать при нехватке эстрогенов?

Расстройствам менопаузального периода подвержена большая часть женщин — около 85%. Самые частые проявления — это приливы жара, резкая смена настроения, развитие ишемической болезни сердца, гипертония, проблемы с лишним весом. Бывает так, что некоторые заболевания, например сердечно-сосудистые, которые возникли или ухудшились во время менопаузы и не поддавались лекарственной терапии, проходят после нормализации уровня гормонов.

Менопауза — это естественный период, которого не стоит бояться. Тем не менее, менопаузальные расстройства, связанные с нарушением функции эстрогенов, могут сильно подорвать здоровье женщины и ухудшить качество ее жизни. Если известна причина проблемы, то почему бы не начать с ней бороться? Тем более что современная медицина может предложить женщинам не только традиционную гормонозаместительную терапию, которая имеет множество противопоказаний и побочных эффектов, но и более мягкий способ — применение фитоэстрогенов.

Фитоэстрогены — это природные биологически активные вещества, которые похожи по своей молекулярной структуре на естественные эстрогены в организме женщины. «Обманывая» эстрогенные рецепторы, они способны смягчать проявления гипоэстрогении. Самым изученным и действенным среди фитоэстрогенов является генистеин, который в последнее время все чаще применяется не только в США и Европе, но также и в России. На фоне курсового лечения генистеином в клинически значимых дозах удается без побочных эффектов добиться эстрогеноподобного действия:

торможения резорбции костной ткани и суставов;
снижения риска сердечно-сосудистых и других соматических заболеваний;
нормализации липидного обмена и профилактики ожирения;
восстановления нормального режима сна;
улучшения настроения, памяти и концентрации внимания;
стимуляции синтеза коллагена и защиты от фотостарения.

Для комплексного подхода к устранению последствий менопаузы стоит также позаботиться о содержании в организме кальция и витамина D3, которые необходимы для поддержания нормальной минерализации костных тканей, для здоровья зубов, ногтей и волос.

Баланс гормонов — залог красоты и хорошего самочувствия женщины любого возраста. Но если в силу объективных и естественных причин пришло время столкнуться с дефицитом эстрогенов — не впадайте в панику. В наше время умеренные проявления гипоэстрогении можно компенсировать безопасно и эффективно — так, что вскоре вы заметите, как здоровье и ощущение молодости возвращаются. Главное — не игнорируйте самые первые признаки гормонального спада.

Вся информация, касающаяся здоровья и медицины, представлена исключительно в ознакомительных целях и не является поводом для самодиагностики или самолечения.

Провоспалительные цитокины – обзор

15.4 Индукция провоспалительных цитокинов с помощью углеродных наноматериалов

Провоспалительные цитокины продуцируются преимущественно активированными макрофагами и участвуют в усилении воспалительных реакций. Важные провоспалительные цитокины включают IL-1β, IL-6 и TNF-α. Индукция, продукция, стимуляция и ингибирование различных цитокинов взаимосвязаны в сложном пути, контролирующем иммунологическую, воспалительную и репаративную реакцию хозяина на повреждение.Хотя низкие уровни ИЛ-1 вырабатываются конститутивно, большинство нормальных клеток необходимо индуцировать различными агентами для выработки ИЛ-1, который дополнительно стимулируется выработкой ФНО. Как ИЛ-1, так и ФНО увеличивают выработку других медиаторов воспаления, таких как простагландины и ИЛ-6, что указывает на то, что эти цитокины совместно работают для модуляции провоспалительного каскада (Oppenheim et al., 1991; Khan et al., 2016, 2017). . Хотя провоспалительный ответ является частью естественной иммунной защиты, важно отметить, что непрекращающийся провоспалительный каскад в течение более длительного времени может привести к клеточному повреждению из-за чрезмерного образования АФК (Khan et al., 2016).

Легочное воздействие ОУНТ у мышей вызывало значительное истощение антиоксидантов и повышение биомаркеров воспаления, что проявлялось рекрутированием воспалительных клеток и увеличением провоспалительных цитокинов в легких, развитием мультифокальной гранулематозной пневмонии, интерстициальным фиброзом и угнетением функции легких (Шведова и др.). др., 2014). Воздействие ОУНТ вызвало образование липидных радикалов с углеродным центром сразу в легких, но позже (на 7-й день после воздействия) в сердце и печени, что свидетельствует о том, что свободные радикалы липидного происхождения вносят решающий вклад в повреждение тканей, вызванное ОУНТ в организме. легкие и отдаленные органы (Шведова и соавт., 2014). Хелатор металлов дефероксамин (ДФО) значительно ингибировал SWCNT-индуцированные провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, TNT-α) в легких (рис. 15.4), демонстрируя важную роль катализируемых металлами соединений в повреждении легких, вызванном ОУНТ (Шведова и др., 2014). Введение растворимых функционализированных SWCNT индуцировало острое повреждение легких (ALI) посредством передачи сигналов провоспалительного цитокинового шторма через путь NF-kB, которое улучшалось при лечении кортикостероидами, но почти полностью исчезало в течение 14 дней, в то время как фиброз от легкой до умеренной степени, гранулема и повреждение ДНК оставались в мышей на 14-й день (Zhang et al., 2013). Фарингеальная аспирация SWCNT у мышей вызывала раннее повышение уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β; день 1) с последующим повышением уровня фиброгенного трансформирующего фактора роста (TGF)-β1 (пик на 7 день), что приводило к образованию гранулем, которые в основном ассоциировались с гипертрофированными эпителиальные клетки, окружающие агрегаты ОУНТ. Принимая во внимание, что диффузный интерстициальный фиброз и утолщение альвеолярной стенки, вероятно, были связаны с диспергированными ОУНТ. Однако равные дозы ультрадисперсных частиц CB или мелкокристаллического кремнезема (SiO2) не индуцировали гранулемы или утолщение альвеолярной стенки, а вызывали лишь более слабое воспаление и повреждение легких (Shvedova et al., 2005). Воздействие SWCNT на лейкоциты периферической крови человека приводило к высвобождению TNF-α через 24 часа, однако это явление не было связано с образованием АФК, поскольку антиоксидант NAC не влиял на повышенный уровень провоспалительных цитокинов (Kim and Yu, 2014). Чжан и др. (2007) показали, что более низкая концентрация (0,000005 мг/мл) одностенных УНТ, дериватизированных 6-аминогексановой кислотой (AHA-SWCNT), поддерживала жизнеспособность клеток и вызывала умеренную цитотоксичность, тогда как высокая концентрация (0,05 мг/мл) AHA-SWCNT продемонстрировали реакцию раздражения за счет увеличения IL-8 в эпидермальных кератиноцитах человека (HEK).

Рисунок 15.4. Влияние ОУНТ на уровни провоспалительных цитокинов и их модификацию дефероксамином (ДФО). Мышей предварительно обрабатывали ДФО (100 мг/кг, внутрибрюшинно) за 2 и 24 часа до аспирации ОУНТ из глотки (40 мкг/мышь). Накопление провоспалительных цитокинов в гомогенатах легких на 1-е сутки после аспирации ОУНТ из глотки оценивали по изменению уровней ИЛ-1α, ИЛ-6, ИФН-γ и ФНО-α. αp <0,001, достоверно отличается от контроля и * p <.001, значительно отличается от группы только SWCNT.

Источник: Перепечатано из Шведова, А.А., Кисин, Э.Р., Мюррей, А.Р., Муитхис-Микалад, А., Стадлер, К., Мейсон, Р.П. и др., 2014. Данные ЭПР для образования свободных радикалов in vivo в тканях мышей, подвергшихся воздействию одностенных углеродных нанотрубок. Свободный Радик. биол. Мед. 73:154–165 с разрешения Elsevier.

Ридман и др. (2015) исследовали разницу между двумя разными УНТ (длинными запутанными и длинными стержнями) и асбестом в индукции провоспалительных реакций у мышей после однократного аспирационного воздействия из глотки в дозе 10 или 40 мкг/мышь; жертвуя ими в период от 4 часов до 28 дней после воздействия.Их результаты показали, что палочковидные УНТ и, в меньшей степени, асбест вызывают сильную легочную нейтрофилию, сопровождающуюся провоспалительными цитокинами и хемокинами через 16 часов после воздействия. Через 7 дней нейтрофилия исчезла, но сильная легочная эозинофилия достигла максимума в группах с стержнеобразными УНТ и в группах, подвергшихся воздействию асбеста. Как у мышей, получавших IL-1R-/-, так и у мышей, получавших антагонисты, через 16 часов наблюдалось значительное снижение нейтрофилии и экспрессии провоспалительных цитокинов (Rydman et al., 2015). Крузье и др.(2010) интраназально вводили 1,5 мг/кг УНТ с двойными стенками (ДУНТ) мышам и оценивали воспаление и локализацию ДУНТ в легких через 6, 24 и 48 часов. Результаты гистопатологии показаны на рис. 15.5. Исследование легких и повышение уровня провоспалительных цитокинов в плазме (лептина и ИЛ-6 через 6 часов) подтвердили индукцию воспалительной реакции, которая сопровождалась снижением локального окислительного стресса, возможно, из-за способности УНТ к удалению.

Рисунок 15.5. (A) Электронно-микроскопическое изображение ДУНТ в линейных структурах и шаровидных массах, масштаб 0,2 мкм. (B) Более высокое увеличение ДУНТ, показывающее их веревкообразный вид, масштаб 20 нм. (C) Микроскопический вид легких, 24 часа после закапывания, плотные скопления ДУНТ (*) и область воспаления (стрелка) (D) Просвет долевого бронха через 6 часов после закапывания ДУНТ, скопление плотного материала, отложенного в слизи (стрелки) ). (E) ДУНТ откладываются в просвете терминирующих бронхиол и в соседних легочных альвеолах (стрелки) через 24 часа после закапывания.(F) Легкие Через 48 ч после закапывания в альвеолах можно отметить макрофаги (стрелка). (G) Контрольные легкие в периферической долевой области (H) Периферическая долевая область легкого через 24 часа после закапывания, демонстрирующая утолщение альвеолярных стенок и уменьшение альвеолярного пространства. E-H (*) показывают ограничивающую плевру.

Источник: Перепечатано из Crouzier, D., Follot, S., Gentilhomme, E., Flahaut, E., Arnaud, R., Dabouis, V., et al., 2010. Углеродные нанотрубки вызывают воспаление, но уменьшают образование активных форм кислорода в легких.Токсикология. 272:39–45 с разрешения Elsevier.

Введение MWCNT индуцировало повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов TNFα, IL1α, IL1β, IL6 и CCL2 в тканях легких, а также в жидкости бронхоальвеолярного лаважа в зависимости от дозы и времени (Dong et al., 2015). Длинные МУНТ (размер 50 мкм, 62,5 мкг/мл в течение 4 часов) увеличивали высвобождение провоспалительного цитокина IL-1β, которое снижалось под действием антиоксиданта тролокса, что указывает на роль окислительного стресса в усилении регуляции этого цитокина в моноцитарном THP- 1 клетки (Браун и др., 2010). Хирано и др. (2010) наблюдали, что MWCNT дозозависимо увеличивает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8), активирует NF-κB и усиливает фосфорилирование компонентов MAP-киназного пути и в бронхиальных эпителиальных клетках человека. Арнольдуссен и др. (2015) оценили роль IL-1 в клеточных реакциях MWCNT в клетках мышей дикого типа IL-1α/β (IL1-WT) и клетках со сниженным воспалительным потенциалом мышей с дефицитом IL-1α/β (IL1-KO). , после воздействия двух МУНТ, содержащих либо длинные и толстые волокна, либо короткие и тонкие волокна.Результаты показали усиление экспрессии мРНК TNFα и IL-1α в клетках IL1-WT. Однако уровень белка-предшественника IL-1α снижался через 24 часа, что позволяет предположить, что IL-1 способствует клеточным и молекулярным эффектам воздействия УНТ и что тип УНТ оказывает важное влияние на клеточный ответ (Arnoldussen et al., 2015). ). Как неизмельченные, так и измельченные МУНТ стимулировали выработку ФНО-α в легких крыс, тогда как in vitro измельченные МУНТ индуцировали перепроизводство ФНО-α макрофагами (Muller et al., 2005). Воздействие HEK на MWCNT (0,1–0,4 мг/мл) в течение до 48 часов показало их присутствие в цитоплазматических вакуолях HEK во все моменты времени и индуцировало высвобождение провоспалительного цитокина (IL-8) в зависимости от времени. (Монтейро-Ривьер и др., 2005).

Фейто и др. (2014) исследовали влияние нанолистов ГО с 1 плечом (1-ГО) и 6 плечами (6-ГО) полиэтиленгликоля на макрофаги Raw264.7 и первичные спленоциты (как приближение к ситуации in vivo). Воздействие 6-ГО значительно увеличивало секрецию TNF-α макрофагами без изменения уровней IL-6 и IL-1β.Обработка первичных спленоцитов 1-ГО и 6-ГО в присутствии конканавалина А, анти-CD3-антитела и липополисахарида вызывала значительное дозозависимое снижение клеточной пролиферации и уровней ИЛ-6, обнаруживая слабые воспалительные свойства ГО, которые благоприятны для гипертермическая терапия рака (Feito et al., 2014). Интраназальное закапывание CB (14 нм, 250 мкг) значительно увеличивало экспрессию мРНК IL-1β и TNF-α в обонятельных луковицах мышей через 11 часов после воздействия (Tin-Tin-Win-Shwe et al., 2008). Воздействие нано- (50 нм) и микронных (500 нм) частиц CB показало зависящее от размера и концентрации снижение жизнеспособности клеток и значительное увеличение высвобождения провоспалительных цитокинов IL-1 β, TNF-α и IL-6 у человека. моноциты, клетки THP-1 (Sahu et al., 2014). Камата и др. (2011) отметили, что, хотя наночастицы 14-нм CB сами по себе не вызывали какого-либо значительного воспаления или окислительного стресса, они значительно усугубляли вызванный блеомицином воспалительный ответ (хемоаттрактант кератиноцитов и IL-6) и фиброзные изменения в легких, что свидетельствует о потенциальном воздействии наночастиц на воспаление легких и фиброз.Воздействие наночастиц CB на макрофаги активировало каспазу 1, увеличивало высвобождение IL-1β после примирования LPS и индуцировало провоспалительную гибель клеток, пироптоз. Было обнаружено, что идентификация пироптоза как клеточной реакции на воздействие углеродных наночастиц является новой и связана с воздействием углеродсодержащих частиц на окружающую среду и здоровье (Reisetter et al., 2011).

Водорастворимый фуллерен (C60), сильный поглотитель свободных радикалов, значительно ингибировал TNF-α-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов в синовиальных фибробластах, синовиальных инфильтрирующих лимфоцитах и макрофагах in vitro (Yudoh et al., 2009). Высокотемпературно прокаленные фуллереновые нановискеры (HTCFNW) представляют собой игольчатые нановолокна, состоящие из аморфного углерода, имеющие размеры, аналогичные МУНТ, без примесей металлов и трубчатых структур. При воздействии макрофагов THP-1 длинные HTCFNW демонстрировали устойчивую продукцию IL-1β, как и длинные и игольчатые MWCNT, но короткие HTCFNW оказывали очень небольшой эффект. Высвобождение IL-1β, индуцированное long-HTCFNW, а также MWCNT, было отменено ингибитором каспазы-1 или нокдауном NLRP3 с помощью siRNA, что указывает на опосредованную NLRP3-инфламмасомой продукцию IL-1β этими углеродными нановолокнами.Эти данные свидетельствуют о том, что игольчатая форма и длина, но не металлические примеси или трубчатые структуры MWCNT, были критическими для надежной активации NLRP3 (Cui et al., 2014). Мастрофранческо и др. (2014) собрали углеродсодержащие наночастицы из выхлопных газов новых (Евро 5) и старых (Евро 4) дизельных двигателей и изучили их влияние на кератиноциты и фибробласты кожи при СС путем оценки экспрессии мРНК воспалительных цитокинов (ИЛ-1 α, ИЛ -6, ИЛ-8 и ФНО-α). Они обнаружили, что наночастицы дизельных выхлопных газов стимулировали экспрессию генов цитокинов в большей степени в кератиноцитах SSc по сравнению с нормальными клетками, что указывает на возможную роль углеродных наноматериалов в аутоиммунных заболеваниях (Mastrofrancesco et al., 2014).

Влияние острого стресса на гормоны и цитокины и то, как на их восстановление влияет позитивное настроение, вызванное музыкой

Glaser, R. & Kiecolt-Glaser, J. K. Стресс-индуцированная иммунная дисфункция: последствия для здоровья. Nature Reviews Immunology 5, 243–251 (2005).

КАС Статья пабмед Google ученый

Himmerich, H. et al. Депрессия, сопутствующие заболевания и система tnf-α. Европейская психиатрия 23, 421–429 (2008).

КАС Статья пабмед Google ученый

Чжан, К. и др. Нейропептид y (npy): генетическая вариация промотора человека изменяет передачу сигналов глюкокортикоидов, вызывая повышенную секрецию npy и реакцию на стресс. Журнал Американского колледжа кардиологов 60, 1678–1689 (2012).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Альберс Р.и другие. Мониторинг иммуномодуляции питанием в общей популяции: выявление и обоснование влияния на здоровье человека. Британский журнал питания 110, S1 – S30 (2013 г.).

КАС Статья пабмед Google ученый

Glaesmer, H., Braehler, E., Riedel-Heller, S.G., Freyberger, H.J. & Kuwert, P. Связь травматического опыта и посттравматического стрессового расстройства с обращением за медицинской помощью у пожилых людей – немецкое популяционное исследование .Общая больничная психиатрия 33, 177–184 (2011).

Артикул пабмед Google ученый

Викерс, К., Джафарпур, С., Мофиди, А., Рафат, Б. и Возница, А. Тест с 35%-ным диоксидом углерода в исследованиях стресса и паники: обзор эффектов и интеграция результатов. Обзор клинической психологии 32, 153–164 (2012).

Артикул пабмед Google ученый

Уэзерелл, М.А. и др. Четырехмерный стресс-тест: психологические, симпатико-адреналово-медуллярные, парасимпатические и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые реакции после вдыхания 35% СО2. Psychoneuroendocrinology 31, 736–747 (2006).

КАС Статья пабмед Google ученый

Алеффи, С. и др. Активация провоспалительных и проангиогенных цитокинов лептином в звездчатых клетках печени человека. Гепатология 42, 1339–1348 (2005).

КАС Статья пабмед Google ученый

Пинтер, Э., Пожгаи, Г., Хайна, З., Хейес, З. и Солчаньи, Дж. Нейропептидные рецепторы как потенциальные мишени лекарственных средств при лечении воспалительных состояний. Британский журнал клинической фармакологии 77, 5–20 (2014).

Артикул КАС пабмед Google ученый

Еленков И. Дж. и Хрусос Г.P. Гормоны стресса, провоспалительные и противовоспалительные цитокины и аутоиммунитет. Анналы Нью-Йоркской академии наук 966, 290–303 (2002).

КАС Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

Дхабхар, Ф. С. Влияние стресса на иммунную функцию: хорошее, плохое и красивое. Иммунологические исследования 58, 193–210 (2014).

КАС Статья пабмед Google ученый

Кельш, С., Офферманнс, К. и Францке, П. Музыка в лечении аффективных расстройств: предварительное исследование нового метода музыкально-терапевтических исследований. Восприятие музыки 27, 307–316 (2010).

Артикул Google ученый

Кельш, С. Мозговые корреляты эмоций, вызванных музыкой. Nature Reviews Neuroscience 15, 170–180 (2014).

КАС Статья пабмед Google ученый

Кройц, Г., Бонгард С., Рорманн С., Ходапп В. и Гребе Д. Влияние хорового пения или прослушивания на секреторный иммуноглобулин а, кортизол и эмоциональное состояние. Журнал поведенческой медицины 27, 623–635 (2004).

Артикул пабмед Google ученый

Чанда М.Л. и Левитин Д.Дж. Нейрохимия музыки. Тенденции в когнитивных науках 17, 179–193 (2013).

Артикул пабмед Google ученый

Фэнкорт, Д., Окелфорд А. и Белай А. Психонейроиммунологические эффекты музыки: систематический обзор и новая модель. Мозг, поведение и иммунитет 36, 15–26 (2014).

Артикул Google ученый

Линнеманн А., Дитцен Б., Стралер Дж., Дорр Дж. М. и Натер У. М. Прослушивание музыки как средство снижения стресса в повседневной жизни. Психонейроэндокринология 60, 82–90 (2015).

Артикул пабмед Google ученый

ВандерАрк, С.Д. и Эли, Д. Биохимические и кожно-гальванические реакции на музыкальные раздражители у студентов колледжей, изучающих биологию и музыку. Перцептивные и моторные навыки 74, 1079–1090 (1992).

КАС Статья пабмед Google ученый

МакКинни, С. Х., Антони, М. Х., Кумар, М., Тимс, Ф. К. и Маккейб, П. М. Влияние управляемых образов и музыкальной (гим) терапии на настроение и кортизол у здоровых взрослых. Психология здоровья 16, 390–400 (1997).

КАС Статья пабмед Google ученый

Натер, У.M., Abbruzzese, E., Krebs, M. & Ehlert, U. Половые различия в эмоциональных и психофизиологических реакциях на музыкальные раздражители. Международный журнал психофизиологии 62, 300–308 (2006).

Артикул пабмед Google ученый

Ле Ру, Ф. Х., Буик, П. Дж. и Бестер, М. М. Влияние магнификата Баха на эмоции, иммунные и эндокринные параметры во время физиотерапевтического лечения пациентов с инфекционными заболеваниями легких.Журнал музыкальной терапии 44, 156–168 (2007).

Артикул пабмед Google ученый

Уэст, Дж., Отте, К., Гехер, К., Джонсон, Дж. и Мор, Д.К. Влияние хатха-йоги и африканских танцев на воспринимаемый стресс, аффект и кортизол слюны. Анналы поведенческой медицины 28, 114–118 (2004).

Артикул пабмед Google ученый

Найт, У. Э. и Рикард, Н.S. Расслабляющая музыка предотвращает вызванное стрессом повышение субъективной тревожности, систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений у здоровых мужчин и женщин. Журнал музыкальной терапии 38, 254–272 (2001).

КАС Статья пабмед Google ученый

Хальфа С., Белла С. Д., Рой М., Перец И. и Люпиен С. Дж. Влияние расслабляющей музыки на уровень кортизола в слюне после психологического стресса. Анналы Нью-Йоркской академии наук 999, 374–376 (2003).

Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

Thoma, M.V. et al. Влияние музыки на реакцию человека на стресс. PloS one 8, e70156 (2013 г.).

КАС Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Суда М., Моримото К., Обата А., Коидзуми Х. и Маки А. Эмоциональные реакции на музыку: к научным взглядам на музыкальную терапию.Нейроотчет 19, 75–78 (2008).

Артикул пабмед Google ученый

Брэдт Дж., Дилео К. и Шим М. Музыкальные вмешательства при предоперационной тревоге. Кокрановская система базы данных, ред. 6, 1–81 (2013 г.).

Google ученый

Кельш, С. и Стегеманн, Т. Мозг и положительные биологические эффекты у здоровых и клинических групп населения. Макдональд Р., Кройц Г.и Митчелл, Л., редакторы, Music, Health and Well-Being 436–456. Оксфорд, издательство Оксфордского университета (2012).

McCraty, R., Atkinson, M., Rein, G. & Watkins, A.D. Музыка усиливает влияние положительных эмоциональных состояний на IgA слюны. Медицина стресса 12, 167–175 (1996).

Артикул Google ученый

Коста-Пинто, Ф. А., Кон, Д. У. Х., Са-Роча, В. М., Са-Роча, Л. К. и Палермо-Нето, Дж. Поведение: соответствующий инструмент для изучения взаимодействия мозг-иммунная система.Анналы Нью-Йоркской академии наук 1153, 107–119 (2009).

Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

Kiecolt-Glaser, JK Стресс, пища и воспаление: психонейроиммунология и питание на переднем крае. Психосоматическая медицина 72, 365 (2010).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Химмерих, Х.и другие. Стресс-индуцированные изменения цитокинов у крыс. Европейская цитокиновая сеть 24, 97–103 (2013).

КАС пабмед Google ученый

Carpenter, L.L. et al. Связь между реакцией плазменного IL-6 на острый стресс и неблагоприятными условиями в раннем возрасте у здоровых взрослых. Нейропсихофармакология 35, 2617–2623 (2010).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Келлер, М.и другие. Циркадные часы в макрофагах контролируют воспалительные иммунные реакции. Труды Национальной академии наук 106, 21407–21412 (2009).

КАС Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ Google ученый

Береловиц, М., Перлоу, М.Дж., Хоффман, Х.Дж. и Фроман, Л.А. Суточные колебания иммунореактивного тиреотропин-рилизинг гормона и соматостатина в спинномозговой жидкости макаки-резус. Эндокринология 109, 2102–2109 (1981).

КАС Статья пабмед Google ученый

Tomiyama, A.J. et al. Концентрации лептина в ответ на острый стресс предсказывают последующее потребление комфортных продуктов. Физиология и поведение 107, 34–39 (2012).

КАС Статья Google ученый

Shacham, S. Сокращенная версия профиля состояний настроения. Журнал оценки личности 47, 305–306 (1983).

КАС Статья пабмед Google ученый

Weckesser, L. J. et al. Вызывают ли процедуры венепункции реакции кортизола? обзор, исследование и синтез для исследования стресса. Психонейроэндокринология 46, 88–99 (2014).

КАС Статья пабмед Google ученый

Мюллер, К. и др. Исследование динамики реакции мозга на музыку: центральная роль вентрального полосатого тела / прилежащего ядра.НейроИзображение 116, 68–79 (2015).

Артикул пабмед Google ученый

Кельш С., Фриц Т., Крамон Д. Ю., Мюллер К. и Фридеричи А. Д. Исследование эмоций с помощью музыки: исследование фМРТ. Картирование человеческого мозга 27, 239–250 (2006).

Артикул пабмед Google ученый

Steptoe, A., Hamer, M. & Chida, Y. Влияние острого психологического стресса на циркулирующие воспалительные факторы у людей: обзор и метаанализ.Мозг, поведение и иммунитет 21, 901–912 (2007).

КАС Статья Google ученый

Van Duinen, M.A. et al. Влияние экспериментальной паники на нейроиммунологическое функционирование. Журнал психосоматических исследований 64, 305–310 (2008).

Артикул пабмед Google ученый

Брайдон, Л. и др. Стресс-индуцированные реакции цитокинов и центральное ожирение у молодых женщин.Международный журнал ожирения 32, 443–450 (2008).

КАС Статья пабмед Google ученый

Jéquier, E. Сигнализация лептина, ожирение и энергетический баланс. Анналы Нью-Йоркской академии наук 967, 379–388 (2002).

Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

Синха, М.К. и др. Ночной подъем уровня лептина у худых, тучных и инсулиннезависимых пациентов с сахарным диабетом.Журнал клинических исследований 97, 1344 (1996).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Lord, G.M. et al. Лептин модулирует иммунный ответ Т-клеток и обращает вспять вызванную голоданием иммуносупрессию. Природа 394, 897–901 (1998).

КАС Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

Яник, Дж. Э. и др. Интерлейкин 1α увеличивает концентрацию лептина в сыворотке крови человека.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 82, 3084–3086 (1997).

КАС Google ученый

Сюй Л. Действие лептина в среднем мозге: от вознаграждения к стрессу. Журнал химической нейроанатомии 61, 256–265 (2014).

Артикул КАС пабмед Google ученый

Торрес, С.Дж. и Ноусон, К.А. Связь между стрессом, пищевым поведением и ожирением.Питание 23, 887–894 (2007).

Артикул пабмед Google ученый

Ward, M.M. et al. Реакция адреналина и норадреналина в непрерывно собираемой плазме человека на ряд стрессоров. Психосоматическая медицина 45, 471–486 (1983).

КАС Статья пабмед Google ученый

Nater, U.M. et al. Стресс-индуцированные изменения активности альфа-амилазы слюны человека – ассоциации с адренергической активностью.Психонейроэндокринология 31, 49–58 (2006).

КАС Статья пабмед Google ученый

Роледер, Н., Натер, У. М., Вольф, Дж. М., Элерт, У. и Киршбаум, К. Индуцированная психосоциальным стрессом активация слюнной альфа-амилазы: показатель симпатической активности? Анналы Нью-Йоркской академии наук 1032, 258–263 (2004).

КАС Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

Гольдштейн Д.С., Маккарти Р., Полински Р. Дж. и Копин И. Дж. Связь между норадреналином плазмы и активностью симпатических нервов. Гипертензия 5, 552–559 (1983).

КАС Статья пабмед Google ученый

Bockting, C.L. et al. Более низкие уровни кортизола предсказывают рецидив у пациентов с ремиттирующей депрессией: 5,5-летнее проспективное исследование. Психиатрические исследования 200, 281–287 (2012).

КАС Статья пабмед Google ученый

Киллингсворт, М.А. и Гилберт, Д. Т. Блуждающий ум — несчастный ум. Наука 330, 932–932 (2010).

КАС Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

Баланс между эстрогенами и провоспалительными цитокинами регулирует выработку хемокинов, участвующих в формировании зародышевого центра тимуса

Распространенность, клинические корреляты и диагностическая ценность. Неврология 26 , 1054–1059 (1976).

ПабМед КАС Google ученый

Синмаз, Н., Нгуен, Т., Теа, Ф., Дейл, Р. К. и Брилот, Ф. Картирование эпитопов аутоантигена: молекулярный взгляд на связанные с аутоантителами расстройства нервной системы. Journal of neuroinflammation 13 , 219, doi:10.1186/s12974-016-0678-4 (2016).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Трюффо, Ф. и др. . Зародышевые центры тимуса и кортикостероиды при миастении гравис: иммунопатологическое исследование 1035 случаев и критический обзор. Клинические обзоры по аллергии и иммунологии 52 , 108–124, doi:10.1007/s12016-016-8558-3 (2017).

Артикул КАС Google ученый

Вулф, Г.I. и др. . Рандомизированное исследование тимэктомии при миастении. Медицинский журнал Новой Англии 375 , 511–522, doi: 10.1056/NEJMoa1602489 (2016).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Kuks, J. B., Oosterhuis, H. J., Limburg, P. C. & The, T. H. Антитела к рецепторам ацетилхолина уменьшаются после тимэктомии у пациентов с миастенией. Клинические корреляции.Журнал аутоиммунитета 4 , 197–211 (1991).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Беррих-Акнин, С. и др. . Роль тимуса при миастении: иммуногистологические и иммунологические исследования в 115 случаях. Анналы Нью-Йоркской академии наук 505 , 50–70 (1987).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед КАС Google ученый

Лепринс, К. и др. . В-клетки тимуса у пациентов с миастенией представляют собой активированные В-клетки. Фенотипический и функциональный анализ. J Immunol 145 , 2115–2122 (1990).

ПабМед КАС Google ученый

Мерауна, А. и др. . Хемокин CXCL13 является ключевой молекулой при аутоиммунной миастении. Кровь 108 , 432–440 (2006).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Ле Панс, Р., Cizeron-Clairac, G., Bismuth, J. & Berrih-Aknin, S. Микрочипы выявили различные сигнатуры генов в тимусе серопозитивных и серонегативных пациентов с миастенией и роль CC хемокинового лиганда 21 в гиперплазии тимуса. J Immunol 177 , 7868–7879 (2006).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Вайс, Дж. М. и др. . SDF-1/CXCL12 рекрутирует В-клетки и антигенпрезентирующие клетки в тимусе пациентов с аутоиммунной миастенией. Immunobiology 218 , 373–381, doi:10.1016/j.imbio.2012.05.006 (2013).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Baggiolini, M. Хемокины и движение лейкоцитов. Природа 392 , 565–568 (1998).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед КАС Google ученый

Банисор И., Лейст Т. П. и Калман Б.Участие бета-хемокинов в развитии воспалительной демиелинизации. Journal of neuroinflammation 2 , 7, doi:10.1186/1742-2094-2-7 (2005).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Ellingsen, T., Buus, A. & Stengaard-Pedersen, K. Хемоаттрактантный белок моноцитов плазмы 1 является маркером воспаления суставов при ревматоидном артрите. Журнал ревматологии 28 , 41–46 (2001).

ПабМед КАС Google ученый

Наруми, С., Такеучи, Т., Кобаяши, Ю. и Кониши, К. Уровни в сыворотке ИФН-индуцируемого БЕЛКА-10, связанные с активностью системной красной волчанки. Цитокин 12 , 1561–1565 (2000).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Лютер С.А., Лопес Т., Бай В., Ханахан Д.& Cyster, JG. Экспрессия BLC в островках поджелудочной железы вызывает рекрутирование В-клеток и лимфотоксин-зависимый лимфоидный неогенез. Иммунитет 12 , 471–481 (2000).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Вайс, Дж. М. и др. . Новая трансгенная мышь CXCL13: воспаление вызывает патогенный эффект CXCL13 при экспериментальной миастении гравис. Oncotarget 7 , 7550–7562, doi:10.18632/oncotarget.6885 (2016).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Cizeron-Clairac, G. и др. . Тимус и миастения: что мы можем узнать из ДНК-микрочипов? Журнал нейроиммунологии 201-202 , 57–63, doi:10.1016/j.jneuroim.2008.06.028 (2008).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Амур, с., Парех А. и Мумманени П. Половые различия и геномика при аутоиммунных заболеваниях. Журнал аутоиммунитета 38 , J254–265, doi:10.1016/j.jaut.2011.12.001 (2012).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Драгин Н. и др. . Опосредованное эстрогенами подавление AIRE влияет на половой диморфизм при аутоиммунных заболеваниях. Журнал клинических исследований 126 , 1525–1537, doi:10.1172/JCI81894 (2016).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Эртельт-Пригионе, С. Влияние пола и пола на иммунный ответ. Обзоры аутоиммунных заболеваний 11 , A479–485, doi:10.1016/j.autrev.2011.11.022 (2012).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Ллео А., Баттеццати П. М., Селми К., Гершвин, М. Е. и Подда, М. Является ли аутоиммунитет вопросом пола? Обзоры аутоиммунных заболеваний 7 , 626–630, doi:10.1016/j.autrev.2008.06.009 (2008).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Леуцци, Г. и др. . Тимэктомия при миастении: предложение по прогностической оценке послеоперационного миастенического криза. Европейский журнал кардиоторакальной хирургии: официальный журнал Европейской ассоциации кардиоторакальной хирургии 45 , e76–88, doi:10.1093/ejcts/ezt641 (2014 г.).

Артикул Google ученый

Нэнси П. и Беррих-Акнин С. Дифференциальная экспрессия рецепторов эстрогена при аутоиммунной миастении. Эндокринология 146 , 2345–2353, doi:10.1210/en.2004-1003 (2005).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Мюллер Г., Хопкен У.Э. и Липп М. Влияние CCR7 и CXCR5 на развитие лимфоидных органов и системный иммунитет. Иммунологические обзоры 195 , 117–135 (2003).

Артикул пабмед Google ученый

Allen, C.D. и др. . Организация темной и светлой зоны зародышевого центра опосредована CXCR4 и CXCR5. Природа иммунологии 5 , 943–952 (2004).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Ваккач, А. и др. . Экспрессия генов рецептора ацетилхолина в эпителиальных клетках тимуса человека: значение для миастении. J Immunol 157 , 3752–3760 (1996).

ПабМед КАС Google ученый

Alexandropoulos, K. & Danzl, N.M. Эпителиальные клетки тимуса: антигенпрезентирующие клетки, которые регулируют репертуар Т-клеток и развитие толерантности. Иммунологические исследования 54 , 177–190, doi:10.1007/с12026-012-8301-у (2012).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Глейс, Л. и др. . Экспрессия эстроген-индуцированного стромального клеточного фактора-1 (SDF-1/Cxcl12) подавляется прогестероном и селективными модуляторами рецепторов эстрогена через альфа-рецептор эстрогена в клетках и тканях матки крыс. Стероиды 74 , 1015–1024, doi:10.1016/j.steroids.2009.07.011 (2009).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Чжан Ф., Kang, H. & Xu, Q. Эстроген увеличивает секрецию фактора-1, полученного из стромальных клеток, в клетках рака молочной железы человека. Международный журнал клинической и экспериментальной медицины 7 , 5529–5534 (2014).

ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

Градолатто, А. и др. . Дефекты иммунорегуляторных механизмов при миастении: роль ИЛ-17. Анналы Нью-Йоркской академии наук 1274 , 40–47, doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06791.x (2012).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед КАС Google ученый

Берри С. и др. . Интерферон-гамма модулирует экспрессию антигена HLA класса II на культивируемых эпителиальных клетках тимуса человека. J Immunol 135 , 1165–1171 (1985).

ПабМед КАС Google ученый

Куфи, П. и др. .Центральная роль интерферона-бета в событиях тимуса, приводящих к миастении. Journal of autoimmunity 52 , 44–52, doi:10.1016/j.jaut.2013.12.016 (2014).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Шен, Х. и др. . Гендерно-зависимая экспрессия мышиного гена Irf5: последствия предвзятого отношения к полу при аутоиммунитете. Журнал молекулярной клеточной биологии 2 , 284–290, doi:10.1093/jmcb/mjq023 (2010 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Гурди, П. и др. . Актуальность полового диморфизма для регуляторных Т-клеток: эстрадиол способствует выработке IFN-гамма инвариантными естественными Т-киллерами. Blood 105 , 2415–2420, doi: 10.1182/blood-2004-07-2819 (2005).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Пратап, У.стр. и др. . Эстроген усиливает воспалительные сигналы посредством NF-kappaB, IFN-гамма и оксида азота посредством пути Akt/mTOR в лимфоцитах лимфатических узлов самок крыс среднего возраста. Int Immunopharmacol 29 , 591–598, doi:10.1016/j.intimp.2015.09.024 (2015).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Донг, Г. и др. . 17бета-эстрадиол усиливает активацию передачи сигналов IFN-альфа в В-клетках путем подавления экспрессии let-7e-5p, miR-98-5p и miR-145a-5p, нацеленных на IKKepsilon. Biochimica et biophysica acta 1852 , 1585–1598, doi: 10.1016/j.bbadis.2015.04.019 (2015).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Choubey, D., Panchanathan, R., Duan, X., Liu, H. & Liu, H. Новые роли интерферон-индуцируемых белков семейства p200 в предвзятом отношении к полу при системной красной волчанке. Журнал исследований интерферонов и цитокинов: официальный журнал Международного общества исследований интерферонов и цитокинов 31 , 893–906, doi:10.1089/jir.2011.0073 (2011).

Артикул КАС Google ученый

Panchanathan, R., Liu, H. & Choubey, D. Экспрессия мышиного Unc93b1 активируется интерфероном и передачей сигналов эстрогена: последствия предвзятого отношения к полу в развитии аутоиммунитета. Международная иммунология 25 , 521–529, doi:10.1093/intimm/dxt015 (2013).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Чжу М.Л. и др. . Предвзятость пола при аутоиммунных заболеваниях ЦНС, опосредованных андрогенным контролем аутоиммунного регулятора. Связь с природой 7 , 11350, doi:10.1038/ncomms11350 (2016).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Лян Ю. и др. . Сеть генов, регулируемая фактором транскрипции VGLL3, как промотор аутоиммунных заболеваний, обусловленных полом. Природная иммунология . doi: 10.1038 / ni.3643 (2016).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Кутоло М., Солли А. и Штрауб Р. Х. Метаболизм эстрогенов и аутоиммунитет. Обзоры аутоиммунных заболеваний 11 , A460–464, doi:10.1016/j.autrev.2011.11.014 (2012).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Ковац С.Рецепторы эстрогена регулируют клетки врожденного иммунитета и сигнальные пути. Клеточная иммунология 294 , 63–69, doi:10.1016/j.cellimm.2015.01.018 (2015).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Марет, А. и др. . Эстрадиол усиливает первичные антиген-специфические ответы Т-клеток CD4 и развитие Th2 in vivo . Существенная роль экспрессии альфа-рецептора эстрогена в гемопоэтических клетках. Европейский журнал иммунологии 33 , 512–521, doi:10.1002/immu.200310027 (2003).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Лелу, К. и др. . Альфа-сигнализация рецептора эстрогена в Т-лимфоцитах необходима для опосредованного эстрадиолом ингибирования дифференцировки клеток Th2 и Th27 и защиты от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J Immunol 187 , 2386–2393, doi:10.4049/иммунол.1101578 (2011).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Медина, К. Л. и др. . Идентификация очень ранних лимфоидных предшественников в костном мозге и их регуляция эстрогеном. Природа иммунологии 2 , 718–724 (2001).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Salem, M.L. Эстроген, палка о двух концах: модуляция Th2- и Th3-опосредованного воспаления путем дифференциальной регуляции продукции цитокинов Th2/Th3. Текущие цели по наркотикам. Воспаление и аллергия 3 , 97–104 (2004).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Prieto, G. A. & Rosenstein, Y. Эстрадиол усиливает супрессивную функцию регуляторных Т-клеток CD4 CD25 человека, способствуя их пролиферации. Immunology 118 , 58–65, doi:10.1111/j.1365-2567.2006.02339.x (2006).

Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Поланчик М.J., Hopke, C., Vandenbark, A.A. & Offner, H. Супрессивная активность Treg включает эстроген-зависимую экспрессию запрограммированной смерти-1 (PD-1). Международная иммунология 19 , 337–343, doi:10.1093/intimm/dxl151 (2007).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Luo, C.Y., Wang, L., Sun, C. & Li, D.J. Эстроген усиливает функции CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) регуляторных Т-клеток, которые подавляют дифференцировку остеокластов и резорбцию кости в витро . Клеточная и молекулярная иммунология 8 , 50–58, doi:10.1038/cmi.2010.54 (2011).

Артикул КАС Google ученый

Табибзаде С.С., Сивараджа А., Карпентер Д., Олссон-Вильгельм Б.М. и Сатьясваруп П.Г. Модуляция экспрессии HLA-DR в эпителиальных клетках с помощью интерлейкина 1 и эстрадиола-17 бета. J Clin Endocrinol Metab 71 , 740–747, doi:10.1210/jcem-71-3-740 (1990).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Wira, C.R., Rossoll, R.M. & Kaushic, C. Антигенпрезентирующие клетки в женских половых путях: влияние эстрадиола на презентацию антигена вагинальными клетками. Эндокринология 141 , 2877–2885 (2000).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Адамски, Дж., Ma, Z., Nozell, S. & Benveniste, E.N. 17бета-эстрадиол ингибирует экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II: влияние на модификации гистонов и рекрутирование cbp на промотор MHC класса II. Молекулярная эндокринология Балтимор, Мэриленд 18 , 1963–1974, doi:10.1210/me.2004-0098 (2004).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Kyewski, B. & Feuerer, M. Любовь витает в воздухе: mTEC делятся своими активами. Immunity 41 , 343–345, doi:10.1016/j.immuni.2014.08.013 (2014).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Straub, R.H. Сложная роль эстрогенов в воспалении. Эндокринные обзоры 28 , 521–574, doi:10.1210/er.2007-0001 (2007).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Панчанатан Р.& Choubey, D. Экспрессия мышиного BAFF регулируется эстрогеном и интерферонами: значение предвзятого отношения к полу в развитии аутоиммунитета. Молекулярная иммунология 53 , 15–23, doi:10.1016/j.molimm.2012.06.013 (2013).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Бар, F. и др. . Воспалительные заболевания кишечника влияют на компартменты главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC I) и II в эпителиальных клетках кишечника. Клиническая и экспериментальная иммунология 172 , 280–289, doi:10.1111/cei.12047 (2013).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Куфи, П. и др. . Значение передачи сигналов двухцепочечной РНК в этиологии аутоиммунной миастении. Анналы неврологии 73 , 281–293, doi: 10.1002 / ana.23791 (2013).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Адамски Дж.& Benveniste, E.N. Активация 17бета-эстрадиолом пути N-концевой киназы c-Jun приводит к подавлению экспрессии главного комплекса гистосовместимости класса II. Молекулярная эндокринология Балтимор, Мэриленд 19 , 113–124, doi:10.1210/me.2004-0270 (2005).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Беррих-Акнин, С. и др. . Сверхэкспрессия CCL21 в лимфатических сосудах вызывает гиперплазию тимуса при миастении. Анналы неврологии 66 , 521–531, doi: 10.1002 / ana.21628 (2009).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Дельпи, Л. и др. . Эстроген повышает восприимчивость к экспериментальной аутоиммунной миастении, стимулируя поляризованный иммунный ответ 1-го типа. J Immunol 175 , 5050–5057 (2005).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Ван Кемпен, Г.T. & Molenaar, P.C. Влияние эстрадиола и прогестерона на мышечную массу и ацетилхолиновые рецепторы у «миастенических» крыс. Журнал нейронной передачи. Общий раздел 87 , 193–197 (1992).

Артикул пабмед Google ученый

Лекер Р.Р., Карни А., Бреннер Т., Вайденфельд Дж. и Абрамски О. Влияние половых гормонов на экспериментальную аутоиммунную миастению. Европейский журнал неврологии: официальный журнал Европейской федерации неврологических обществ 7 , 203–206 (2000).

Артикул КАС Google ученый

Ци, Х. и др. . Генетический дефицит рецептора эстрогена альфа не влияет на патогенез экспериментальной аутоиммунной миастении. Журнал нейроиммунологии 234 , 165–167, doi:10.1016/j.jneuroim.2011.03.002 (2011).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Шим Г.J., Kis, L.L., Warner, M. & Gustafsson, J.A. Аутоиммунный гломерулонефрит со спонтанным образованием зародышевых центров селезенки у мышей, лишенных альфа-гена рецептора эстрогена. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 , 1720–1724, doi:10.1073/pnas.03070 (2004).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Шим Г.J. и др. . Нарушение бета-гена рецептора эстрогена у мышей вызывает миелопролиферативное заболевание, напоминающее хронический миелоидный лейкоз с лимфоидным бластным кризом. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 , 6694–6699, doi:10.1073/pnas.0731830100 (2003).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Шим Г.J. и др. . У мышей с дефицитом ароматазы спонтанно развивается лимфопролиферативное аутоиммунное заболевание, напоминающее синдром Шегрена. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 , 12628–12633, doi:10.1073/pnas.0405099101 (2004).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

Poea-Guyon, S. и др. . Влияние цитокинов на экспрессию ацетилхолиновых рецепторов: значение для миастении. J Immunol 174 , 5941–5949 (2005).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Li, Y., Xiao, B., Xiao, L., Zhang, N. & Yang, H. Миастения, сопровождающаяся преждевременной недостаточностью яичников и обострением под действием эстрогенов. Внутренняя медицина (Токио, Япония) 49 , 611–613 (2010).

Артикул Google ученый

Дюпон, С. и др. . Влияние одиночных и составных нокаутов рецепторов эстрогена альфа (ERalpha) и бета (ERbeta) на репродуктивные фенотипы мышей. Development (Кембридж, Англия) 127 , 4277–4291 (2000).

КАС Google ученый

Градолатто, А. и др. . И клетки Treg, и клетки Tconv дефектны в тимусе Myasthenia gravis: роли IL-17 и TNF-альфа. Journal of autoimmunity 52 , 53–63, doi:10.1016/j.jaut.2013.12.015 (2014).

Артикул пабмед КАС Google ученый

Возможный процесс изменения воспалительных цитокинов при длительном хроническом стрессе и его последствия для здоровья

Длительный стресс вызывает ряд изменений в мозге и теле. На ранней стадии стресса активированная ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) и ось симпатической нервной системы (СНС) могут повышать уровень глюкокортикоидов (ГК) и катехоламинов (КА) соответственно, а затем они, в свою очередь, ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов прямо или косвенно, одновременно стимулируя секрецию противовоспалительных цитокинов.На пролонгированной стадии устойчиво активированная ГГН демонстрирует устойчивость к кортизолу. В то же время может быть ингибирован путь транскрипции, связанный с воспалением, такой как передача сигналов ядерного фактора каппа-B (NF- κ B). Кроме того, воспалительные цитокины сами по себе опосредуют регуляцию с отрицательной обратной связью. В совокупности эти регуляции могут увеличивать провоспалительные цитокины при одновременном снижении противовоспалительных цитокинов. Это может дополнительно активировать NF- κ B и увеличить провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, уменьшают воспалительные реакции, способствуя развитию различных заболеваний.

1. Введение

Хронический стресс приводит к различным заболеваниям, в основном за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и симпатической нервной системы (СНС) с активацией глюкокортикоидов (ГК) (кортизола у человека) и катехоламины (КА) (норадреналин и адреналин) соответственно. Затем эти секретируемые молекулы функционируют через отдельные рецепторы на разных типах клеток, включая как нервные, так и иммунные клетки [1–9]. Кроме того, предполагается, что хронический стресс ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, которые опосредуют клеточный иммунитет, а стресс может также активировать секрецию противовоспалительных цитокинов, активирующих гуморальный иммунитет [3–6, 8, 10, 11].Это привело к общей гипотезе о том, что хронический стресс приводит к болезненному статусу через иммуносупрессию [6, 12].

Интересно, что воспаление является ключевым патогенетическим механизмом многих заболеваний [13–16]. Действительно, нейровоспаление было признано одним из важных аспектов хронической депрессии, вызванной стрессом, как в моделях на животных, так и в клинических исследованиях на людях. Следовательно, влияние хронического стресса на сигнализацию воспаления, особенно на цитокины, сложно на разных стадиях заболевания в разных органах.В настоящем обзоре обобщена роль цитокинов в связи хронического стресса с заболеванием.

2. Хронический стресс приводит к подавлению провоспалительных цитокинов

Хронический стресс оказывает влияние на паравентрикулярное ядро (PVN) и центр норадреналина голубого пятна (LC-NA) гипоталамуса, а также ствол мозга. В ответ гипоталамус секретирует кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и аргинин-вазопрессин (AVP), которые активируют ось HPA и, в конечном итоге, активируют GCs из коры надпочечников.В то же время активированный locus coeruleus-secreted-норадреналин может дополнительно стимулировать симпатико-адреналово-медуллярную (SAM) ось и тем самым провоцировать высвобождение катехоламинов (главным образом норадреналина и адреналина) из мозгового вещества надпочечников в головной мозг и периферическую кровь.

ГК и КА действуют соответственно на глюкокортикоидные рецепторы (ГР) и адренорецепторы ( α -AR и β -AR) на поверхности или в цитоплазме иммунных клеток; в основном включены моноциты и нейтрофилы, которые, в свою очередь, ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 β , IL-6, TNF- α и INF- γ , одновременно стимулируя секрецию противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 [7, 17].Комплексы, такие как кортизол и ГР, проникают в ядро и ингибируют пути контроля транскрипции, в том числе ядерный фактор каппа-В (NF- κ B), белок-активатор 1 (AP-1), факторы JAK-STAT, митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK), преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) и другие пути [12, 18–20], которые, в свою очередь, снижают провоспалительные цитокины. Кроме того, моторные блуждающие нервы секретируют ацетилхолин (АХ), который также может ингибировать IL-1 β , IL-6 и TNF- α [7, 21].

Сдвиг Th2 в Th3 также участвует в регуляции воспалительных цитокинов. В частности, клетки Th2 в первую очередь секретируют IL-2, IL-6, TNF- α и INF- γ , которые активируют цитотоксические Т-клетки, естественные клетки-киллеры и макрофаги и дополнительно способствуют клеточному иммунитету, тогда как клетки Th3 секретируют другой набор цитокинов, прежде всего ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые способствуют гуморальному иммунитету. Все вышеперечисленные пути могут усиливать сдвиг Th2 в Th3 [3, 6, 10, 17, 18, 22].Другие исследования переключения Th2 на Th3 предполагают, что ГК и КА также действуют на свои классические цитоплазматические/ядерные рецепторы на АПК, чтобы подавить выработку основного индуктора Th2 ответов, IL-12, а инвазия патогенов также подавляет секрецию IL-12. БТРы; Итак, все они способствуют смещению Th2 в Th3; то есть они подавляют секрецию провоспалительных цитокинов, тогда как они усиливают противовоспалительные цитокины [17, 18, 22] (показано на рисунке 1).

Таким образом, ГК и КА ингибируют провоспалительные цитокины [23, 24], что служит основной причиной того, что активированная ось HPA и ось SNS ингибируют провоспалительные факторы.In vitro была обнаружена отрицательная дозозависимая связь между ГК и провоспалительными цитокинами, такими как ИЛ-6 и ИЛ-8 [25]. Некоторые исследователи обнаружили, что ГК подавляли продукцию IL-1 β , IL-6 и TNF- α как у родителей, ухаживающих за больным ребенком, так и у родителей здоровых детей [23]. На уровне передачи сигнала гормоны стресса, такие как GC и CA, ингибируют пути, связанные с воспалением, включая NF- κ B, AP-1, JAK-STAT, MAPK и т. д. (см. выше).Тем не менее, несколько исследований недавно показали, что глюкокортикоид способствует секреции IL-1 β , IL-6 и TNF- α , но они не исключали другие потенциальные сигнальные пути ниже по течению от активации GR, которые участвуют в воспалительный процесс [26]. Кроме того, хорошо известно, что хронический стресс активирует различные гормоны, такие как КРГ, АКТГ, ГК и КА [1–3, 10], подтверждая, что хронический стресс подавляет провоспалительные цитокины.

3.Хронический стресс может также повышать уровень провоспалительных цитокинов

Существует меньше исследований о влиянии хронического стресса на цитокины по сравнению с исследованиями о хроническом воздействии гормонов, особенно в связи с тем, что вовлеченные цитокины относительно ограничены, включая IL-1, IL-2, IL- 6, TNF- α , INF- γ , EGF, VEGF, TGF- α и так далее, в то время как другие цитокины менее вовлечены. Это может быть связано с небольшим количеством цитокинов, циркулирующих в крови in vivo, по сравнению с другими гормонами стресса, особенно у бессимптомных людей.Например, ИЛ-6, циркулирующие уровни которого часто выше, чем уровни других цитокинов у бессимптомных лиц, надежно выявляется только с использованием высокочувствительных наборов для анализа [4].

В настоящее время исследования по этому поводу включали стресс у опекунов, стресс на работе и выгорание, низкий социально-экономический статус (СЭС), невзгоды детства и жизненные события, отсутствие социальной поддержки, одиночество и так далее. Эти исследования показали, что хронический стресс увеличивает провоспалительный цитокин [1–3, 11, 27–32].Например, некоторые исследователи провели метаанализ более 300 исследований хронического стресса и обнаружили повышенную выработку IL-6 и INF- γ во время хронического стресса по сравнению с контрольными группами. Хотя принимаются различные парадигмы, выводы вполне согласуются [10].

Таким образом, очевидно, что существует конфликт между механизмом действия хронического стресса на воспалительные цитокины и результатами, наблюдаемыми во многих исследованиях.Предполагается, что эти несоответствия являются результатом типа, продолжительности и интенсивности стрессоров, методов обнаружения и индивидуальных различий [3, 33].

Ганс Селье описал «общий адаптационный синдром», активируемый организмом для преодоления различных трудностей [34, 35]. Хотя он и не исключал некоторых ответов на угрозы, которые являются специфическими, он считал, что большинство из них неспецифичны; то есть реакции организма, активируемые различными стрессорами, сходны.Это подтверждалось наблюдениями, что разные стрессоры могут вызывать в организме одинаковую биохимическую реакцию, например, изменения уровня кортизола. Его точка зрения вызвала значительные споры, но главным аргументом было определение стресса (Селье считал стрессом неспецифический ответ организма на любое воздействующее на него требование с триадой реакции) [36]. Между тем, некоторые превосходные шкалы измерения стресса, такие как шкала оценки социальной адаптации [37], шкала воспринимаемого стресса [38], шкала удовлетворенности жизнью [39] и модифицированная версия профиля состояний настроения [40], и т. д. cetera, чье определение стрессоров основано на необходимости активировать и корректировать психические и физические ресурсы для борьбы с ними, до сих пор широко используются для оценки позитивных и негативных стрессовых событий и состояний настроения [12, 41].Таким образом, в какой-то мере принимается мнение, что «одинаковую реакцию могут вызывать разные психологические нагрузки».

Здесь больше не обсуждается, вызывает ли хронический стресс неспецифические реакции, но основным фактом, основанным на настоящих исследованиях, является то, что во многих исследованиях хронического стресса наблюдалось постоянное увеличение провоспалительных цитокинов; по этой причине мы считаем, что одинаковые реакции в определенной степени могут активироваться разными стрессорами. Соответственно, исключая индивидуальные различия, что в основном вызывает противоречия в этих исследованиях? Влияет ли хронический стресс на повышение или понижение уровня провоспалительных цитокинов? Мы считаем, что длительный стресс можно разделить на последовательные стадии, и на каждой стадии воспалительные цитокины по-разному влияют.В основном мы обсудим эту проблему далее.

4. Повышающая/понижающая регуляция зависит от стадии при хроническом стрессе

На основании всего вышеизложенного (противоречие между механизмом воздействия хронического стресса на цитокины и наблюдалось в текущих исследованиях на людях (рис. 2)). (i) На ранней стадии хронический стресс снижает уровень провоспалительных цитокинов, одновременно повышая уровень противовоспалительных цитокинов (подробнее см. Механизм выше).(ii) Длительный стресс может привести к «усталости» оси ГГА, то есть реакция оси ГГА на продолжительный стресс может быть притуплена [18]. Между тем, длительный стресс также вызывает глюкокортикоидную резистентность; то есть при длительном воздействии гормонов стресса происходит подавление глюкокортикоидных рецепторов и снижается чувствительность иммунной системы к кортизолу [18, 42, 43]. Доказательства этого явления получены из клинических исследований, согласно которым длительное введение синтетических глюкокортикоидных препаратов пациентам с воспалительными заболеваниями вызывает синдром резистентности к глюкокортикоидам, при котором первоначальные терапевтические дозы не обеспечивают эффективную дозу, и огромное количество научных исследований. для устойчивости к глюкокортикоидам, при которой было показано, что хронические стрессоры снижают способность глюкокортикоидов подавлять продукцию цитокинов, например, некоторые исследователи обнаружили, что способность синтетического глюкокортикоида (дексаметазона) подавлять IL-1 β , IL -6, TNF- α и т. д. секреция снижается [12, 44, 45].Недавние исследования показывают, что множественные механизмы способствуют этой устойчивости [20], такие как репрессия экспрессии гена GR за счет индуцированного глюкокортикоидами связывания GR с элементом отрицательного ответа на глюкокортикоиды (nGRE) в репрессионном комплексе, содержащем GR-NCoR1-гистондеацетилазу 3. NR3C1) [46], GR β , противодействующий действию GR α [47], и фосфорилирование GR p38 MAPK [48]. Кроме того, исследования показывают, что адреналин и норадреналин могут подавлять экспрессию глюкокортикоидных рецепторов [7].Так что же произошло на клеточном уровне? Транскрипция I каппа B альфа (I κ B) , , индуцированная стимуляцией глюкокортикоидами для блокирования активации NF- κ B, снижается с притуплением оси HPA и резистентностью к глюкокортикоидам. Соответственно активируются пути, связанные с воспалением, которые, в свою очередь, активируют гены, ответственные за продукцию провоспалительных цитокинов [12, 18]. Кроме того, отрицательная обратная связь организма также объясняется перерегуляцией воспалительных цитокинов [18].Прежде всего активируются провоспалительные цитокины, что согласуется с основными результатами, полученными во многих исследованиях, и подразумевает, что воспалительные цитокины вступают во вторую стадию процесса изменений при хроническом стрессовом воздействии. Большинство исследований хронического стресса на людях может быть проведено на этой стадии, поскольку начальные исследования проводятся не с начала воздействия стресса; напротив, до участия в исследованиях они могли постоянно или часто находиться в стрессовых условиях.Другая поддержка этого предположения исходит из многочисленных исследований, демонстрирующих, что у многих испытуемых даже наблюдается депрессивно-подобное поведение [23, 49–52]. Кроме того, депрессивноподобное поведение может быть вызвано провоспалительными цитокинами (см. ниже) [52, 53]. (iii) За второй стадией следует следующая стадия, если не будет устранено длительное воздействие стресса. Длительное воздействие «усталости» оси ГГН, устойчивости к глюкокортикоидам и активированного NF- κ B на цитокины вызывает дальнейшее увеличение провоспалительных цитокинов, которые до определенного уровня вызывают воспалительную реакцию.Кроме того, IL-1 β , IL-6, TNF- α и другие цитокины, в свою очередь, активируют NF- κ B, в котором механизм включает провоспалительные цитокины, приводящие к фосфорилированию и потере I-. κ B [54], окислительный стресс и провоспалительные цитокины, индуцирующие ацетилирование гистонов и активацию NF- κ B/AP-1 [55]. Все этапы вызывают постоянное увеличение провоспалительных цитокинов и, наконец, воспаление, которое может вызывать различные заболевания. В настоящее время вторая и третья стадии в нашей презентации в некоторой степени приравниваются к «вялотекущему воспалению» в некоторых исследованиях.Это «вялотекучее воспаление» представляет собой не острое воспаление, сопровождающее симптомы острого воспаления, такие как лихорадка, отек и острая инфекция, а систематическое вялотекущее воспаление с более длительным явлением и повышением циркулирующих уровней воспалительных маркеров. и это состояние более чувствительно и восприимчиво к острому стрессу и другим раздражителям [56, 57].

5. От воспаления к болезни

Все больше данных свидетельствует о том, что воспалительные реакции играют важную роль в патофизиологии различных заболеваний, включая депрессию, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и рак.

Воспаление характеризуется клеточным ответом, при котором провоспалительные цитокины врожденного иммунного ответа способствуют экспрессии и высвобождению хемокинов и молекул клеточной адгезии (САМ) в локальной среде. Иммунные клетки, связанные с воспалительной реакцией, включают макрофаги, нейтрофилы и NK-клетки, а также активированные Т-хелперы и Т-цитотоксические клетки, которые привлекаются провоспалительными медиаторами в область воспаления. Провоспалительные медиаторы также попадают в периферическое кровообращение и способствуют выработке клетками печени острофазовых реактивных белков (таких как С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин), активируют ось HPA, взаимодействуют с нервными передатчиками и индуцируют поведенческие нарушения. изменения: «болезненное поведение» (например, усталость, депрессия и когнитивная дисфункция).И все вышеперечисленные реакции служат метаболическим потребностям воспаления [30, 31, 58]. На клеточном уровне NF- κ B активируется различными путями (такими как Toll-подобные рецепторы, IL-1, el at.) для усиления секреции провоспалительных медиаторов, включая провоспалительные цитокины (IL-1 β , IL-6, TNF- α , IFN- γ ), хемокины, САМ и АРР [31].

5.1. Воспаление и депрессия

Провоспалительные цитокины в периферической крови проходят через слабые участки гематоэнцефалического барьера или с помощью своих специфических транспортных белков на эндотелиальных клетках головного мозга (околовентрикулярные органы) или передают сигналы в определенные области мозга путем волокна блуждающего нерва [31].В ЦНС провоспалительные цитокины изменяют метаболические процессы нейротрансмиттеров, таких как серотонин (5-ht) и дофамин (DA) [59], подавление секреции которых и блокировка обратного захвата играют роль в патогенезе депрессии и дают рекомендации терапия. Затем провоспалительные цитокины активируют CRH PVN и активируют АКТГ и кортизол, и многочисленные исследования показывают, что избыточная экспрессия CRH является ключевой связью между хроническим стрессом и депрессией [60].Кроме того, провоспалительные цитокины нарушают синаптическую пластичность, изменяя соответствующие факторы роста, такие как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) [61]. И многие доказательства получены в результате клинического лечения инфекционных заболеваний, при которых они представляют депрессивный симптом, индуцированный IFN- α , а IFN- α является индуктором IL-6, TNF- α и IL-1. β [31].

5.2. Воспаление и диабет

Диабет считается разновидностью воспалительных и метаболических заболеваний, поэтому у людей с диабетом наблюдается перепроизводство ИЛ-6, ФНО- α и ИЛ-1 β [62, 63]. .Механизм воспалительной реакции, приводящей к диабету, полностью не описан, при этом накапливаются данные, подтверждающие, что отсутствие TNF- α или ингибирование его рецептора индуцирует повышенную чувствительность к инсулину [62]. Недавние исследования также показали, что воспалительные цитокины, включая TNF- α , могут вызывать резистентность к инсулину-8 [62, 64]. Механизм резистентности к инсулину включает активированный путь NF- κ B и несколько соответствующих серин/треониновых киназ, таких как N-концевая киназа c-Jun (JNK) и ингибитор NF- κ B (IKK). 65].Фактически инсулин работает как провоспалительный фактор и участвует в анаболическом пути, тогда как основная воспалительная реакция благоприятствует катаболическому состоянию и подавляет анаболические пути, такие как сигнальный путь инсулина [58]. Кроме того, бета-клетки, секретирующие инсулин, могут быть повреждены активированным NF- κ B или повреждены индуцируемой синтазой оксида азота (iNOS), которая стимулируется провоспалительными цитокинами [66].

5.3. Воспаление и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе атеросклеротическая болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца (ИБС), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) и другие сердечно-сосудистые заболевания, связаны с повышенным уровнем IL-1 β , IL- 6, TNF- α и IFN- γ [67–69].Считается, что эти провоспалительные цитокины способствуют образованию атеросклеротических бляшек и раздражительности сердца. Атероме предшествует жировая полоска, скопление нагруженных липидами клеток, макрофагов и некоторых Т-клеток под эндотелием. Затем активированные макрофаги приводят к высвобождению воспалительных цитокинов, хемокинов, радикалов кислорода и азота и других воспалительных молекул и, в конечном счете, к воспалению и повреждению тканей, которые способствуют образованию атеросклеротических бляшек.Кроме того, активированный NF- κ B вызывает гипертрофию сердца [67, 69].

Кроме того, хорошо известно, что воспалительные процессы способствуют возникновению и прогрессированию иммунных заболеваний, включая аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания и инфекции; появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что воспалительные реакции играют роль в других заболеваниях. Например, они могут вызывать остеопороз. Провоспалительные цитокины могут блокировать рецепторы витамина D, нарушая роль витамина D в формировании костей, а между тем активированный NF- κ B способствует активности остеокластов и реабсорбции кости [70].Кроме того, в неопластический процесс вовлечены сигнальные пути воспаления, такие как NF- κ B, поскольку они играют роль в росте и пролиферации опухолевых клеток, а также в резистентности к химиотерапевтическим агентам [13]. Наконец, в последние годы возникли опасения по поводу связи между воспалением и старением. IL-6, TNF- α и IL-1 β , а также другие провоспалительные цитокины сверхэкспрессируются при различных возрастных заболеваниях и положительно связаны с возрастом.Исследования показывают, что повышенный уровень IL-6 приводит к высокой смертности пожилых людей [71]. Кроме того, ИЛ-6 может ингибировать активность теломеразы и ускорять укорочение длины теломер, что может быть связано с преждевременным старением клеток [1, 72].

6. Резюме

В заключение следует отметить ряд изменений провоспалительных цитокинов при длительном стрессе. На ранней стадии хронический стресс активирует ось HPA, ось SAM и волокна блуждающего нерва, которые, в свою очередь, секретируют GCs, CAs и Ach, чтобы нарушить воспалительные цитокины в их гомеостазе и снизить уровень провоспалительных цитокинов, одновременно повышая уровень противовоспалительных цитокинов. ; на втором этапе длительное стрессовое воздействие вызывает «усталость» ГГН, резистентность к глюкокортикоидам, активацию NF- κ B и отрицательную обратную связь, которые, в свою очередь, стимулируют провоспалительные цитокины; на третьем этапе продолжающийся стресс еще больше увеличивает провоспалительные цитокины и в конечном итоге вызывает воспаление, которое может вызывать различные заболевания.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Благодарность

Эта работа была поддержана Обществом улучшения философии науки (зарегистрировано на Британских Виргинских островах).

Могут ли гормоны, регулирующие кальций, противодействовать пагубному влиянию молекулярных паттернов, связанных с провоспалительными повреждениями, в развитии сердечной недостаточности?

Сердечная недостаточность и врожденный иммунитет

Различные сердечно-сосудистые патологии часто завершаются сложным состоянием — сердечной недостаточностью (СН).СН часто сочетается с различными сопутствующими заболеваниями. Общим для таких сопутствующих заболеваний является системное воспаление, чаще всего связанное с окислительным стрессом и эндотелиальной дисфункцией.1

Широкий спектр сердечно-сосудистых заболеваний, заканчивающихся СН, сильно различается по времени и степени активации иммунитета. Таким образом, ишемическое повреждение, артериальная гипертензия и различные метаболические синдромы, а также врожденные кардиомиопатии, клапанные дисфункции и аортальный стеноз характеризуются вторичным ответом иммунной системы, тогда как миокардиты различного генеза, аутоиммунные и инфекционные (вирусные и бактериальные) запускают первичную активацию систем врожденного и адаптивного иммунитета.2 Специфические характеристики иммунного ответа при СН, вызванной различными этиологическими триггерами, широко обсуждаются в литературе и представлены в нескольких превосходных обзорах.3–5

До недавнего времени считалось, что сердечная мышца, будучи высокодифференцированной тканью, имеет ограниченную способность к регенерации. Однако показано, что повреждение тканей может приводить к активации иммунных, регенеративных процессов в миокарде. Начавшись как приспособительная реакция, направленная на восстановление поврежденной ткани, воспалительные процессы могут, однако, при определенных обстоятельствах переходить в хронический процесс, способствующий развитию сердечной недостаточности.

Если в первой, острой фазе повреждения иммунный (преимущественно врожденный) ответ, направленный на восстановление тканей, опосредуется преимущественно резидентными и инфильтрирующими иммунными клетками, то в более стрессовые или поврежденные клетки инициируют вторую волну врожденного иммунного ответа.

Ткани сердца экспрессируют все основные компоненты системы передачи сигнала, ответственной за врожденный иммунитет в ткани сердца.Они могут активироваться как экзогенными, так и эндогенными сигналами тревоги, молекулярными паттернами, ассоциированными с патогенами (PAMP), и молекулярными паттернами, связанными с повреждением (DAMP). В то время как PAMP имеют экзогенное, то есть бактериальное или вирусное происхождение (например, компоненты бактериальной стенки, липополисахариды (LPS)), DAMP представляют собой эндогенные молекулы, большинство из которых выполняют важные внутриклеточные функции, не связанные с иммунитетом. Ключевыми членами этой группы являются блок группы высокой подвижности 1 (HMGB1), вездесущий структурный компонент хроматинового комплекса с множественными регуляторными функциями, молекулярный шаперон HSP70, цитокин S100 A8/A9 и др.6 7

Высвобождение этих молекул из поврежденных клеток во внеклеточное пространство/кровообращение активирует защитный аппарат врожденного иммунитета в различных тканях паракринным или эндокринным образом. Механически это происходит за счет взаимодействия DAMP с группой рецепторов распознавания образов (PRR), из которых наиболее распространено семейство толл-подобных рецепторов (TLR) с TLR4 в качестве ключевого члена, а также рецептором для продвинутых конечные продукты гликирования (RAGE).8 9

Растущий объем данных свидетельствует о функциональной важности этих молекул для развития хронического воспаления при СН. Было обнаружено, что активация PRR с помощью HMGB1 и других DAMP в острой фазе повреждения сердечной ткани оказывает в основном благотворное цитопротекторное действие (обзор в Mann10). Например, однократное введение HMGB1 в периинфарктную зону (модель на грызунах) опосредует регенерацию ткани, вызывающую пролиферацию и дифференцировку кардиомиоцитов.11 Аналогично, сверхэкспрессия HMGB1 у трансгенных мышей уменьшала некроз и общий размер инфаркта после инфаркта миокарда.12

В то же время пролонгированные эффекты DAMP носят более негативный характер13. Косвенным свидетельством этого является существенное снижение уровня HMGB1 при восстановлении кровоснабжения ишемизированных кардиомиоцитов, тогда как ингибирование высвобождения HMGB1 существенно снижает интенсивность иммунного ответа. .13 У пациентов с СН было обнаружено, что повышенный уровень HMGB1 связан с тяжестью заболевания.14-18 Повышение уровня HMGB1 в сыворотке крови при сепсисе приводит к отрицательному инотропному эффекту.19

Это также было показано на многих животных моделях сердечных заболеваний. Таким образом, ингибирование HMGB1 ускоряет ремоделирование кардиомиоцитов в модели индуцированного ишемического повреждения у крыс.20 Введение геранилгеранилацетона, специфического ингибитора HMGB1, приводит к уменьшению зоны инфаркта и снижению уровней лактатдегидрогеназы и креатинкиназы в миокарде. .21 Лечение мышей дикого типа рекомбинантным HMGB1 увеличило размер инфаркта мышиной модели I/R повреждения.22

DAMP и регуляция кальция в миокарде

Молекулярные механизмы эффектов HMGB1 очень сложны и зависят от окислительно-восстановительного состояния HMGB1, рецепторов, с которыми он взаимодействует, и, что наиболее важно, эффекторной ткани. Однако широко признано, что в большинстве тканей, включая миокард, путь передачи сигнала, запускаемый HMGB1, начинается с взаимодействия с PRR с последующей активацией ядерного рецептора NF-κβ.23 Последний трансактивирует промоторы нескольких генов, в частности провоспалительные цитокины и хемокины.

Однако, в дополнение к провоспалительным эффектам HMGB1, оказывается, что в сердечной мышце HMGB1 может также нарушать жизненно важную сократительную функцию кардиомиоцитов, которая зависит прежде всего от строго регулируемого гомеостаза кальция.

Токи кальция имеют первостепенное значение для формирования потенциала действия в кардиостимуляторных миоцитах, для фазы плато потенциала действия и, в конечном счете, для сопряжения сердечного возбуждения и сокращения.24-26 Таким образом, нарушения гомеостаза кальция могут индуцировать или усугублять развитие сердечной патологии.27 Гипокальциемия, например, может лежать в основе этиологии кардиомиопатий и СН, тогда как гиперкальциемия приводит к кальцификации сердечных клапанов, сосудов, вызывающих фиброз миокарда.28 –30

Похоже, что DAMP могут нарушать гомеостаз кальция в сердечной мышце. Таким образом, лиганд-опосредованная активация группы толл-подобных рецепторов в цельном сердце и кардиомиоцитах мыши параллельно с воспалительной реакцией (экспрессия ИЛ-6, различных хемокинов) также была связана со снижением сократительной способности кардиомиоцитов.31

Обработка HMGB1 изолированных кошачьих сердечных миоцитов in vitro привела к уменьшению укорочения саркомера на 70% и уменьшению высоты пика Ca ²⁺ на 50%. Был сделан вывод, что отрицательные инотропные эффекты HMGB1 вызваны снижением доступности кальция в сердечных миоцитах посредством модуляции притока кальция через мембрану.32

Также было показано, что HMGB1 увеличивает частоту разрядов Са ^{2 +}, снижает содержание Са ²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме (СР), уменьшает амплитуду систолического транзиторного Са ²⁺ и сократимость миоцитов (отрицательная инотропный эффект) дозозависимым образом в желудочковых миоцитах взрослых крыс.33 Авторы предполагают, что эти эффекты связаны с ранее продемонстрированной HMGB1/TLR4-зависимой активацией NAD(P)H-оксидазы и повышенной продукцией активных форм кислорода (АФК) с окислительно-восстановительной модификацией сердечного рианодинового рецептора (RyR2). Последний, как известно, играет существенную роль в сопряжении сердечного возбуждения и сокращения, направляя высвобождение Ca ²⁺ из SR. Кроме того, было показано, что окислительный стресс активирует Ca ²⁺ /кальмодулин-зависимую протеинкиназу II путем окисления фермента и, следовательно, повышения активности RyR.В целом, авторы заключают, что такие АФК-зависимые эффекты HMGB1 на утечку кальция и, следовательно, на сократительную способность могут способствовать различным патологиям, ведущим к сердечной недостаточности.33

HMGB1 также может активироваться в кардиальных миоцитах крыс при введении ЛПС с последующим снижением сердечной функции. Специфичность этого эффекта HMGB1 была подтверждена перфузией рекомбинантного HMGB1 с результирующим отрицательным инотропным эффектом на левый желудочек.34

Интересно, что инкубация еще одного DAMP, HSP70, с первичными кардиомиоцитами мыши также приводит к снижению сократимости; однако авторы связывают это с NF-kβ-опосредованной активацией провоспалительных медиаторов и, следовательно, с воспалением кардиомиоцитов, а не с измененным гомеостазом кальция.3

Кальций-регулирующие факторы и сердечно-сосудистые заболевания

Каковы основные факторы, регулирующие гомеостаз кальция, и потенциально ли они вовлечены в опосредованные врожденным иммунитетом кальциевые нарушения?

Уровень кальция в крови регулируется преимущественно гормональной системой, регулирующей кальций, которая включает паратиреоидный гормон (ПТГ), белок, родственный паратиреоидному гормону (ПТГрП), витамин D и кальцитонин. Основными органами-мишенями для всех этих гормонов/витаминов являются почки, костный мозг и желудочно-кишечный тракт.ПТГ, ПТГрП и витамин D стимулируют повышение уровня кальция в крови, тогда как кальцитонин оказывает противоположное действие.35

Из-за их важной роли в гомеостазе кальция механизмы действия гормонов, регулирующих кальций, изучались в основном применительно к физиологии костей. Однако эффекты ПТГ/ПТГрП также зарегистрированы для ряда других органов и тканей, включая сердце.

ПТГ, а также ПТГрП считаются в основном кардиопротекторными, поскольку они способствуют увеличению частоты сердечных сокращений, положительному инотропному и хронотропному эффектам и коронарной вазодилатации.36–41 Интересно, что наши неопубликованные данные демонстрируют повышенный уровень циркулирующего ПТГ у пациентов с кардиомиопатиями, и этот сдвиг коррелирует с повышенным уровнем HMGB1.

Хотя ПТГ-опосредованные изменения уровня кальция в крови могут косвенно влиять на сердечную проводимость, появляется все больше данных, указывающих на прямое воздействие ПТГ/ПТГрП на кардиомиоциты (Palmeri and Walker42 и ссылки в этой работе). Это подтверждается открытием экспрессии рецептора ПТГ/ПТГрП, PTh2R, в кардиомиоцитах.Так, мРНК PTh2R была обнаружена в ткани сердца мышей, а также в миоцитах желудочков человека, которые оказались повышенными после ишемического повреждения.43, 44

Положительные инотропные эффекты ПТГ в кардиомиоцитах опосредованы PTh2R и ассоциированными G-белками с последующей активацией кальциевых каналов L-типа, что увеличивает внутриклеточный кальций.45–47 Было показано, что хронотропные эффекты зависят от активации аденилатциклазы и нижестоящая передача сигналов цАМФ, которая увеличивает токи кардиостимулятора I _f, особенно в синоатриальном узле сердца.48 49

Суммируя кальций-регулирующие свойства системы ПТГ/ПТГрП и кальциевую дисрегуляцию, сопровождающуюся гиперактивацией элементов врожденной иммунной системы при многих заболеваниях сердца, можно предположить, что предполагаемые кардиопротекторные свойства кальций-регулирующих гормонов может играть важную роль в восстановлении функции сердечной мышцы.

Кальций-регулирующие гормоны и гиперактивация врожденного иммунного ответа в сердце

Среди различных кальций-регулирующих факторов ПТГрП представляется наиболее интересной молекулой-кандидатом.В отличие от ПТГ, ПТГрП не секретируется паращитовидной железой; тем не менее, он экспрессируется и секретируется во многих различных типах клеток при физиологических, а также патологических состояниях и, как полагают, действует в основном паракринным или аутокринным образом. 50 Хотя физиологическая функция ПТГрП до конца не изучена, первичные молекулярные механизмы по своему действию напоминают, по крайней мере, частично, ПТГ, поскольку оба гормона являются активирующими лигандами PTh2R,51 рецептора, связанного с G-белком, который может активировать как аденилциклазу, так и фосфолипазу C с инициацией путей передачи сигнала, достигающих кульминации в экспрессии различных генов-мишеней.52 ПТГрП-опосредованная активация фосфолипазы С приводит к образованию инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3), который инициирует высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума.

ПТГрП является единственным гормоном, регулирующим кальций, который экспрессируется в тканях сердца. Белок PTHrP был обнаружен как в развивающемся, так и в сердце взрослого человека.53,54 Более конкретно, его экспрессия была обнаружена в эндотелиальных клетках и предсердных миоцитах.55 Однако он также был обнаружен в желудочковых кардиомиоцитах.56

Было высказано предположение, что функционально ПТГрП действует как механочувствительная регуляторная молекула, которая участвует в контроле сосудистого тонуса (и, следовательно, артериального давления), хронотропии и инотропии, что привело к концепции ПТГрП как эндокринного кардиозащитного «кондиционирующего миметика».50 57

Действительно, было показано, что его экспрессия индуцируется при ишемическом повреждении56 и застойной сердечной недостаточности54, а сократительная функция оглушенного миокарда у крыс и свиней улучшалась при введении рекомбинантного ПТГрП.58 Точно так же ПТГрП улучшал сократительную способность кардиомиоцитов взрослых крыс. 59

Как было показано ранее, воспалительный компонент многих заболеваний сердца, по крайней мере частично, ответственен за нарушение регуляции кальциевого гомеостаза, что заставляет предположить, что адаптивный острый ответ может включать индукцию ПТГрП для восстановления сократительной функции кардиомиоцитов.

Какие доказательства подтверждают эту гипотезу? Было показано, что активация иммунной системы, вызванная ЛПС, индуцирует мРНК ПТГрП в различных органах, включая сердце, после увеличения локальной экспрессии провоспалительных цитокинов, TNF-α и IL-1β.Было высказано предположение, что локальные паракринные или аутокринные действия этих цитокинов могут быть ответственны за индуцируемую экспрессию ПТГрП во время ответа хозяина.60

Другой пример гиперэкспрессии PTHrP, индуцированной цитокинами, был продемонстрирован в мезангиальных клетках мыши. Было высказано предположение, что ПТГрП может действовать как фактор выживания через механизм петли отрицательной обратной связи, который включает активацию циклооксигеназы-2.61 Более того, экспрессия гена ПТГрП может активироваться NF-κβ, который является основным ядерным рецептором, управляющим различными нижестоящими эффектами DAMP. .Таким образом, было показано, что один из двух различных промоторов гена PTHrP, P2, содержит сайты связывания NF-κβ. Анализы иммунопреципитации хроматина подтвердили связывание in vivo субъединиц p50 и c-Rel NF-κβ с промотором P2, в то время как генный репортерный подход продемонстрировал активацию промотора P2 PTHrP, управляемую NF-κβ.62

Общим мотивом в таких путях передачи сигнала, завершающихся активацией/репрессией транскрипционных генов, является строго ограниченное временное окно, которое обычно регулируется петлями отрицательной обратной связи.63 Это эволюционно консервативный механизм, который предотвращает избыточное накопление продуктов целевых генов, которые часто могут оказывать вредное воздействие на нормальную клеточную физиологию. Иммуноопосредованная активация экспрессии ПТГрП в сердце, по-видимому, следует такому временному паттерну, например, уровни мРНК ПТГрП достигают пика через 1–2 часа после инъекции эндотоксина с последующим возвращением к исходным уровням. так же недолговечны.50

Все эти данные говорят в пользу гипотезы о том, что одним из последствий гиперактивации врожденного иммунитета при сердечных патологиях может быть индукция экспрессии ПТГрП, запускающая спектр внутриклеточных эффектов, ограничивающих вредное воздействие различных иммуномодуляторов, таких как ПАМП. и DAMP на гомеостаз кальция и, следовательно, восстанавливают сократительные свойства кардиомиоцитов.Можно также предположить, что из-за специфического временного паттерна сигнального каскада, инициируемого ПТГрП, такие кардиопротекторные эффекты могут играть важную роль на ранних (острых) стадиях иммуноопосредованных кардиальных патологий. Учитывая огромное количество данных, подтверждающих эту гипотезу, она, безусловно, заслуживает дальнейших тщательных исследований, которые могли бы помочь в разработке новых терапевтических подходов с использованием факторов, регулирующих кальций, для профилактики и/или терапии иммунных осложнений сердечной недостаточности.

Заявления об этике

Согласие пациента на публикацию

Не требуется.

Профиль кишечных гормонов, гормонов поджелудочной железы и провоспалительных цитокинов у новозеландских маори | Cervantes

Профиль гормонов кишечника, гормонов поджелудочной железы и провоспалительных цитокинов у новозеландских маори

Aya Cervantes, Ruma G. Singh, Sayali A. Pendharkar, Sakina H. Bharmal, Maxim S. Petrov

Аннотация

Исходная информация: Маори, коренные жители Новой Зеландии, имеют как минимум в два раза более высокую распространенность ожирения и диабета по сравнению с населением страны в целом.Различия в профилях гормонов кишечника и поджелудочной железы, а также провоспалительная среда могут способствовать этому несоответствию. Цель состояла в том, чтобы исследовать различия в гормонах кишечника, гормонах поджелудочной железы и провоспалительных цитокинах между людьми маори и немаори.

Методы: Это было перекрестное исследование. Образцы крови натощак собирали для измерения холецистокинина, грелина, желудочного ингибирующего пептида, глицентина, глюкагоноподобных пептидов-1 и -2, оксинтомодулина, секретина, амилина, С-пептида, глюкагона, инсулина, панкреатического полипептида, соматостатина, интерлейкина-6, моноцитный хемоаттрактантный белок-1 и фактор некроза опухоли-альфа.Бинарный логистический регрессионный анализ был проведен в одной нескорректированной и четырех скорректированных статистических моделях с поправкой на факторы, связанные с пациентом, метаболическими процессами и панкреатитом.

Результаты: Всего было включено 8 маори и 85 лиц, не принадлежащих к маори. Циркулирующие уровни грелина, панкреатического полипептида и уровни интерлейкина-6 были значительно выше у маори (P = 0,005, P = 0,003 и P = 0,011 соответственно) как в нескорректированном, так и во всех четырех скорректированных анализах. Другие сигнальные молекулы не демонстрировали последовательно значимых ассоциаций с этнической принадлежностью.

Заключение: Профиль кишечных гормонов, гормонов поджелудочной железы и провоспалительных цитокинов, по-видимому, различается между маори и немаори, независимо от ожирения, диабета и других сопутствующих факторов. Это может в некоторой степени объяснить повышенную склонность к ожирению и диабету среди населения маори.

Гастроэнтерол Рез. 2018;11(4):280-289
doi: https://doi.org/10.14740/gr1042w

Ключевые слова

Грелин; панкреатический полипептид; интерлейкин-6; Ожирение; Этническая принадлежность

Провоспалительные цитокины Обзор | Термо Фишер Сайентифик

Что такое провоспалительные цитокины?

Цитокин — это общий термин, используемый для малых секретируемых белков, которые являются ключевыми модуляторами воспаления.Цитокины вырабатываются в ответ на вторжение патогенов для стимуляции, рекрутирования и пролиферации иммунных клеток. Цитокины включают интерлейкины (IL), хемокины, интерфероны и факторы некроза опухоли (TNF). Цитокины подразделяются в зависимости от характера иммунного ответа и источника их продукции ( Таблица 1 ) [1].

Существуют как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. Провоспалительные цитокины секретируются клетками Th2, клетками CD4 ⁺, макрофагами и дендритными клетками.Они характеризуются продукцией нескольких интерлейкинов (ИЛ), ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИФН-γ и ФНО-α. Ключевыми провоспалительными цитокинами являются ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α. Эти цитокины передают сигнал через цитокиновые рецепторы I типа (CCR1), которые структурно отличаются от других типов цитокиновых рецепторов. Они имеют решающее значение для координации клеточно-опосредованного иммунного ответа и играют важную роль в модуляции иммунной системы. Провоспалительные цитокины обычно регулируют рост, активацию клеток, дифференцировку и возвращение иммунных клеток к местам инфекции с целью контроля и уничтожения внутриклеточных патогенов, включая вирусы [1].

Ключевые провоспалительные цитокины

ИЛ-1

ИЛ-1 подразделяется на ИЛ-1α и ИЛ-1β. IL-1β является мощным провоспалительным цитокином, индуцируемым в основном лимфоцитами, макрофагами и моноцитами в ответ на микробные молекулы. При вирусной инфекции экспрессируются рецепторы распознавания образов (PPR) и толл-подобные рецепторы (TLR), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии IL-1β. IL-1β стимулирует клетки CD4 ⁺ и дифференцирует их в сторону клеток Th27.В дополнение к стимулирующему эффекту семейства IL-1 существуют также члены (IL-1R, а и 2), которые могут ингибировать или подавлять экспрессию цитокинов IL-1. IL-1Ra секретируется нейтрофилами, макрофагами, моноцитами и гепатоцитами с целью уменьшения воспаления. Однако экспрессия IL-Ra должна быть увеличена до 1000 раз, чтобы эффективно ингибировать или подавлять экспрессию IL-1β [1].

IL-6

IL-6 представляет собой плейотропный цитокин, который не только влияет на иммунную систему, но также действует на другие биологические системы и многие физиологические процессы, такие как регуляция роста клеток, а также активация генов, пролиферация, выживание, и дифференциация.ИЛ-6 продуцируется различными типами клеток, включая моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. При стимуляции ИЛ-6 секретируется многими дополнительными типами клеток, включая макрофаги, Т-клетки, В-клетки, тучные клетки, глиальные клетки, эозинофилы, кератиноциты и гранулоциты. ИЛ-6 стимулирует несколько типов лейкоцитов и продукцию белков острой фазы в печени. Это особенно важно для индукции дифференцировки В-клеток в антителообразующие клетки (плазматические клетки). Связывание IL-6 с его рецептором инициирует клеточные события, включая активацию киназ JAK (янус-киназы) и активацию Ras-опосредованной передачи сигналов.

TNF-α

Как и другие провоспалительные цитокины Th2, TNF-α играет важную роль, включая местный воспалительный ответ и циркуляцию. TNF-α запускает экспрессию сосудистых эндотелиальных клеток, а также усиливает молекулы адгезии лейкоцитов, которые стимулируют инфильтрацию иммунных клеток. Он играет решающую роль в раннем ответе на вирусную инфекцию, усиливая инфильтрацию лимфоцитов в очаг инфекции [3, 4].

Хемокины

Хемокины представляют собой цитокины с хемотаксической активностью.Они подразделяются на четыре основных подсемейства, включая хемокины CXC, CC, CX3C и XC со структурными и функциональными различиями. Они играют решающую роль в регуляции движения и локализации лимфоцитов и субпопуляции дендритных клеток. Хемокины CXC в основном участвуют в рекрутировании иммунных клеток в очаг воспаления, а гомеостатические хемокины опосредуют гомеостатическую миграцию и возвращение лимфоцитов. Однако некоторые хемокины также имеют двойную функцию и могут быть воспалительными и/или противовоспалительными в зависимости от места экспрессии и концентрации [3].

Нажмите, чтобы увеличить изображение

Рисунок 1. Сеть цитокинов. Иммунные клетки взаимодействуют с другими иммунными клетками с помощью цитокинов, которые контролируют пролиферацию, дифференцировку и функцию. Кроме того, они участвуют в процессах воспаления, кроветворения, нейрогенеза, эмбриогенеза и онкогенеза. В отличие от гормонов, цитокины не накапливаются в железах в виде заранее сформированных молекул, а быстро синтезируются и секретируются в основном после стимуляции.Цитокины часто влияют на действие других цитокинов аддитивным, синергическим или антагонистическим образом.

Таблица 1. Краткое описание некоторых цитокинов и их функций.
5 CDw 9150 0

цитокинового Классификация Основные источники Receptor Target Cell Основные функции

Эритропоэтин эндотелий Epor Стволовые клетки производство эритроцитов

G-CSF Pro-воспаление фибробласты, эндотелий CD114 стволовые клетки в BM Granulocyte Production
GM-CSF адаптивный иммунитет T клетки, макрофаги, фибробласты CD116, CDW131 стволовые клетки рост и дифференциация моноцитов и эозинофила, гранулоцитов

IL-1 Pro-воспалительные MacroОфаги, B клетки, DCS CD121A B клетки, NK клетки, т -клетки Пирогенные, провоспалительные, пролиферационные и г IFFERENTIATION, BM CELE RECRIFERALIFER

IL-2 TH2 клетки CD25 CD25 Активированные T и B клетки NK, NK-клетки Пролиферация ячейки B, активированные Т-клетки, NK Cell

IL-3 Adaptive Imagunity T CD123, CDW131 стволовые клетки HOMATOPOIETIC IL-4 00 IL-4 адаптивный иммунитет ячейки CD124 B клетку , Т-клетки, макрофаги Пролиферация В- и цитотоксических Т-клеток, усиление экспрессии МНС класса II, стимуляция продукции IgG и IgE

ИЛ-5 Адаптивный иммунитет Th3-клетки и тучные клетки Эозинофилы, В-клетки Пролиферация и созревание В-клеток, стимулирует продукцию IgA и IgM
IL-6 Pro-воспалительные -я клетки, макрофаги, фибробласты CD126, 130 B-клетки, плазменные клетки B-клеточные дифференцировки

IL-7 адаптивный иммунитет BM Стромальные клетки, эпителиальные клетки CD127 CD127 CD127 CD127 B и T-фактор роста клеток

IL-8 Pro-воспалительные MacroОфаги IL-8R Neutrofils Chemotaxis для нейтрофилов и Т-клетки

IL-9 Адаптивный иммунитет Т-клеток IL-9R, CD132 T Cible Рост и пролиферация

IL-10 противовоспалительные T клетки, В-клетки, макрофаги CDw210 В-клетки, макрофаги Ингибирует продукцию цитокинов и функцию мононуклеарных клеток

ИЛ-11 91 516 PRO-воспалительные BM Стромальные клетки IL-11RA, CD130 B клетки Дифференциация, индуцирует острые фазы белков

IL-12 Анти воспалительные T клетки, макрофаги, моноциты CD212 NK-клетки, макрофаги, опухолевые клетки активирует NK-клетки, активация ячейки фагоцитов, эндотоксический шокий, опухоль цитотоксичность, Cachexia

IL-17 Pro-воспаление TH27 клетки IL-17R IL-17R IL-17R IL-17R Моноциты, нейтрофилы Рекрутирует моноциты и нейтрофилы в очаг инфекции.Активация IL-17, в свою очередь, активирует последующие многие цитокины и хемокины, такие как IL-1, IL-6, IL-8, IL-21, TNF-β и MCP-1

IL-18 Провоспалительные Макрофаги, дендритные клетки и эпителиальные клетки CD218a (IL-18Ra) Моноциты и Т-клетки Рекрутирует моноциты и Т-лимфоциты. Синергист с IL-12 в индукции продукции IFN-γ и ингибировании ангиогенеза.

IL-22 Антиспалочные Активированные Т-клетки и Nk клетки IL-22R Стромальные и эпителиальные клетки Стимуляция выживания клеток, пролиферация

IL-37 (1L- 1F7) Противовоспалительные В-клетки, NK-клетки и моноциты CD218a (IL-18Ra) и потенциально SIGGR Считается, что он действует как негативный регулятор внутри клетки
, где он взаимодействует с SMAD3 активируется после активности TGFβ.

IL-38 (IL-1F10) BTO-воспаление B клетки и макрофаги IL-1R1 неизвестен IFN-α Pro-воспалительные макрофаги, нейтрофилы , а некоторые соматические клетки CD118 (ifnar1, ifnar2) различные антивирусный

IFN-β Pro-воспалительные Fibroblasts CD118 (IFNAR1, IFNAR2) различные -вирусный, антипролиферативный

IFN-γ Провоспалительный Т-клетки и NK-клетки CDw119 (IFNG R1) Различные Различные Экспрессия MHC-I и -II на клетках

M-CSF Адаптивный иммунитет Фибробласты, эндотелий CD115 Стволовые клетки Monocy производство и активация te

TGF-β Противовоспалительные Т-клетки и В-клетки TGF-βR1, 2, 3 Активированные Т- и В-клетки Ингибирует пролиферацию Т- и В-клеток Продвигайте заживление ран

TNF-α Pro-воспаление MacroОфаги CD120A, B MacroОфаги Phagocyte Cell Activation, эндотоксический шок

TNF-β Pro-воспалительные T Клетки CD120a,b Фагоциты, опухолевые клетки Хемотактические, фагоцитозные, онкостатические, индуцирующие другие цитокины

Сокращения: ИЛ; интерлейкин, TNF; фактор некроза опухоли, IFN; интерферон, Г-КСФ; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, GM-CSF; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, M-CSF; макрофагальный колониестимулирующий фактор, TGF; трансформирующий фактор роста CD; кластер дифференциации; КДв; кластер дифференцировки, обозначаемый только одним моноклональным антителом, ВМ; костный мозг, ДК; дендритные клетки

Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе вирусной инфекции
При вирусных инфекциях, таких как SARS-CoV-2, RSV, парвовирус B19 и грипп, уровень провоспалительных цитокинов повышается и снижается при элиминации вируса [1, 5].Вирусные инфекции гриппа А и SARS-CoV-2 приводят к высокой репликации вируса в клетках респираторного эпителия. Кроме того, сама инфекция опосредует агрессивную воспалительную реакцию, которая сама по себе может вызывать повреждение клеток легких. Это способствует большому количеству апоптотических клеток, которые фагоцитируются резидентными макрофагами. При фагоцитозе макрофаги выделяют провоспалительные цитокины, которые привлекают другие иммунные клетки и вызывают острое воспаление в тканях легких, провоцируя лихорадку и усиление фиброза.

Известно также, что апоптотические клетки высвобождают ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMP) и связываются с рецепторами распознавания паттернов (PRR), что приводит к активации TLR2, TLR3 или TLR4 [7, 8]. Это связывание увеличивает уровни местных IL-1β и IL-8 и привлекает макрофаги и моноциты для удаления оставшихся фрагментов апоптотических клеток, но одновременно это будет привлекать другие иммунные клетки к месту инфекции. Макрофаги представляют вирусные пептиды Т-хелперным клеткам, которые активируются и дифференцируются с образованием провоспалительных цитокинов Th2, связанных с субпопуляциями клеток Th27.Это, в свою очередь, высвобождает в кровоток волну местных IL-6, IFN-γ, MCP1 и IP-10 (CXCL10).

ИЛ-12 и ИЛ-8 — это другие цитокины, которые вырабатываются для усиления продукции IFN-γ, который привлекает моноциты и Т-лимфоциты, но не нейтрофилы (при SARS-CoV-2), чтобы вызвать апоптоз и уничтожить инфицированные клетки . Привлеченные цитотоксические Т-лимфоциты устраняют инфекцию, и иммунный ответ отступает к состоянию гемостаза [2].

Регуляторные Т-клетки (Treg, CD4 ⁺, CD25 ⁺, Foxp3 ⁺ клетки) входят в число Т-клеток, рекрутируемых в очаг инфекции.Они являются важными медиаторами иммунной регуляции и контролируют уровень клеточного иммунного ответа на вирусные инфекции. Treg секретирует IL-10, важный регуляторный цитокин, который ингибирует чрезмерный ответ Т-клеток и уравновешивает иммунный ответ [8].

Регуляция провоспалительных цитокинов
Как описано выше, первичная вирусная инфекция связана с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов Th2, хемокинов и интерферонов. Однако регуляция секреции цитокинов имеет решающее значение для поддержания гемостаза иммунной системы.Неправильное регулирование продукции цитокинов может привести к тяжелому воспалению. Было высказано предположение, что аномальный профиль провоспалительных цитокинов или сдвиг баланса цитокинового ответа Th2/Th3 играют роль в контроле вирусной инфекции и приводят к персистенции вируса [парвовирус]. Не только экспрессия, но и баланс кинетики провоспалительного и Th2/Th3 цитокинового паттерна является ключом к элиминации вируса и гемостазу иммунной системы.

Некоторые интерлейкины участвуют в регуляции воспаления путем подавления врожденного и приобретенного иммунитета.IL-10, IL-37 и IL-38 входят в число тех, которые регулируют активацию и пролиферацию Т-клеток путем связывания с ингибирующими рецепторами, такими как IL-18Ra (IL-R5) и IL-1R6. ИЛ-38 продуцируется В-клетками и макрофагами и ингибирует ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-22 и ФНО [1, 11].

Нарушение регуляции иммунного ответа может привести к резкому увеличению уровней цитокинов и хемокинов, что называется синдромом высвобождения цитокинов или цитокиновым штормом. Это явление характеризуется агрессивной провоспалительной реакцией в сочетании с недостаточной противовоспалительной реакцией, что приводит к потере гомеостаза иммунного ответа [11].

Несколько причин могут привести к цитокиновому шторму, который недавно привлек внимание в медицинских исследованиях, поскольку считается, что он является основной причиной заболеваемости и смертности при инфекциях SARS-CoV-2. Вирус SARS-CoV-2 может привести к серьезному повреждению легких, которое вызвано не только распространением вируса, но и чрезмерной стимуляцией иммунной системы, приводящей к массивному и неконтролируемому воспалению [12].

Описано несколько патологий, связанных с цитокиновым штормом, таких как сепсис, синдром токсического шока (СТШ), синдром активации макрофагов (САМ), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) и синдром гипервоспаления, ассоциированный со злокачественными новообразованиями (МАСГ) [14].Ключевыми факторами, идентифицированными при патологиях, сопровождающихся цитокиновым штормом, являются TNF-α, интерфероны, IL-1β, MCP-1 (CCL2) и, что наиболее важно, IL-6 [15]. Многие другие цитокины и хемокины играют важную роль в цитокиновом шторме, как показано в таблице Белковые биомаркеры синдрома высвобождения цитокинов в мультиплексном анализе цитокинов ProcartaPlex.

В предполагаемом патогенезе цитокинового шторма активация главным образом Т-клеток или лизис иммунных клеток вызывает высвобождение IFN-γ или TNF-α. Это приводит к активации макрофагов, дендритных клеток, других иммунных клеток и эндотелиальных клеток.После активации эти клетки дополнительно выделяют провоспалительные цитокины. Большие количества ИЛ-6 продуцируются макрофагами и эндотелиальными клетками, активируя Т-клетки и другие иммунные клетки и тем самым создавая петлю положительной обратной связи, которая приводит к цитокиновому шторму, вызывая высвобождение многих других цитокинов и хемокинов, а также активируя острую фазу. белки.

Turner MD (2014) Цитокины и хемокины: на перекрестке клеточных сигналов и воспалительных заболеваний.Biochimica et Biophysica Acta 1843: 2563–2582.

Russell CD, Unger SA, Walton M, et. др. (2017)Иммунный ответ человека на инфекцию респираторно-синцитиального вируса. Clin Microbiol Rev, 30:481-502.

Злотник А., Йоши О. (2012) Новый взгляд на суперсемейство хемокинов. Иммунитет, 36:705-16.

Tay MZ, Poh CM, Renia L, et. др. (2020) Троица COVID-19: иммунитет, воспаление и вмешательство. Нат Рев Иммунол, 28:1-12.

Isa A (2006) Цитокиновые ответы при острой и персистирующей инфекции парвовируса человека B19.Clin and Exp Immunol, 147: 419–425

Skinner D, Marro BS, Lane TE (2019)Хемокин CXCL10 и неврологическое заболевание, вызванное коронавирусом. Вирус Иммунол. 32.

Merad M (2020) Патологическое воспаление у пациентов с COVID-19: ключевая роль моноцитов и макрофагов, Nat Rev Immunol, 6: 1-8.

Нелеманс Т., Киккерт М. (2019)Вирусное врожденное уклонение от иммунитета и патогенез новых РНК-вирусных инфекций. Вирусы, 11:961.

Д’Элиа Р.В., Харрисон К., Ойстон П.С., et.др. (2013) Ориентация на «Цитокиновый шторм» для терапевтического эффекта. Clin Vaccine Immunol, 20:319–327.

Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et. др. (2020) Индукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) и воспаление легких коронавирусом-19 (COVI-19 или SARS-CoV-2): противовоспалительные стратегии. Агенты J Biol Regul Homeost, 34: 327–331.

Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, et. др. (2012) В глазу цитокиновой бури. Microbiol Mol Biol Rev, 76:16-32.

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ (2020) COVID-19: рассмотрите синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию.Ланцет, 395:1033-1034.

Симабукуро-Ворнхаген А., Гёдель П., Субклеве М., et. др. (2018) Синдром выброса цитокинов. Дж. Иммунный рак, 6:56.

Уивер Л.К., Беренс Э.М. (2017)Выдерживание шторма: улучшение терапевтических вмешательств при синдромах цитокинового шторма путем воздействия на патогенез заболевания.

Провоспалительные гормоны: Ошибка выполнения

Нейрорегуляция воспаления — центр «Меддиагностика»

Ожирение сопровождается скрытым воспалением организма

Ожирение сопровождается скрытым воспалением организма

Острая церебральная ишемия и воспаление

Жировая ткань как эндокринный орган | Шварц

Заключение

Современные клинико-лабораторные и гендерные особенности рожи Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

что это за гормон, за что он отвечает и как действует эстроген на организм женщины?

За что отвечает эстроген?

Чем грозит недостаток гормонов в организме женщины

Что же может снижать выработку эстрогена у женщин?

Что делать при нехватке эстрогенов?

Провоспалительные цитокины – обзор

15.4 Индукция провоспалительных цитокинов с помощью углеродных наноматериалов

Влияние острого стресса на гормоны и цитокины и то, как на их восстановление влияет позитивное настроение, вызванное музыкой

Баланс между эстрогенами и провоспалительными цитокинами регулирует выработку хемокинов, участвующих в формировании зародышевого центра тимуса

Возможный процесс изменения воспалительных цитокинов при длительном хроническом стрессе и его последствия для здоровья

1. Введение

2. Хронический стресс приводит к подавлению провоспалительных цитокинов

3.Хронический стресс может также повышать уровень провоспалительных цитокинов

4. Повышающая/понижающая регуляция зависит от стадии при хроническом стрессе

5. От воспаления к болезни

5.1. Воспаление и депрессия

5.2. Воспаление и диабет

5.3. Воспаление и сердечно-сосудистые заболевания

6. Резюме

Конфликт интересов

Благодарность

Сердечная недостаточность и врожденный иммунитет

DAMP и регуляция кальция в миокарде

Кальций-регулирующие факторы и сердечно-сосудистые заболевания

Кальций-регулирующие гормоны и гиперактивация врожденного иммунного ответа в сердце

Заявления об этике

Согласие пациента на публикацию

Профиль кишечных гормонов, гормонов поджелудочной железы и провоспалительных цитокинов у новозеландских маори | Cervantes

Профиль гормонов кишечника, гормонов поджелудочной железы и провоспалительных цитокинов у новозеландских маори

Аннотация

Ключевые слова

Провоспалительные цитокины Обзор | Термо Фишер Сайентифик

Что такое провоспалительные цитокины?

Ключевые провоспалительные цитокины

ИЛ-1

IL-6

TNF-α

Хемокины

Таблица 1. Краткое описание некоторых цитокинов и их функций.

Добавить комментарий Отменить ответ