Нарушение оттока лимфы: симптомы, диагностика и лечение в клинике «Чудо Доктор» в Москве

Цены на лечение лимфостаза в Красноярске от 1500 руб. – iNEO

Лимфостаз представляет собой нарушение оттока лимфы от конечностей (рук и ног), что приводит к значительным отекам в данных областях. Необращение к врачу в ситуации развития лимфостаза чревато возникновением так называемой «слоновости» — раздутием конечностей, натяжением и огрубением кожи, трещинам, болевым синдромом, изменением контура руки или ноги. Для жизни человека это заболевание напрямую не опасно, однако причиняет крайнюю степень дискомфорта, очень влияет на внешний вид и приводит к сильной чувствительности поврежденной кожи к внешним инфекциям. Поэтому многопрофильная клиника iNEO приглашает вас на диагностику и лечение лимфостаза в Красноярске по доступной цене – не ждите, пока заболевание войдет в самую серьезную стадию, лечитесь сразу!

Как выглядит лимфостаз на различных стадиях?

Всего выделяют три стадии развития этого заболевания, и на каждой – своя клиническая картина.

1. Спонтанный обратимый отек. Отеки на конечностях возникают ближе к вечеру (утром проходят), после длительной физической нагрузки, сидения или стояния. Они уже достаточно заметны, однако мягкие и редко беспокоят людей настолько, чтобы обращаться к врачу.
2. Спонтанный необратимый отек. Отеки появляются гораздо чаще или на постоянной основе, становятся плотнее; кожа грубеет, утолщается и натягивается; возможны болезненные ощущения и тяжесть в руках/ногах. Конечности увеличиваются в размере, за счет этого прибавляется вес. Характерен синюшный цвет конечностей, появление твердых наростов или язв от трения с одеждой или другой ногой.
3. Необратимый отек. Конечность крайне раздута и приобретает измененную форму, имеет синий цвет; кожа очень плотная, грубая, натянута и дает выраженные болевые ощущения; в мягких тканях появляется фиброз и кистозные изменения. Нога (если процесс протекает в ногах) приобретает очертания слоновьей конечности и утрачивает свои функции.

Сопутствующие симптомы:

• слабость и быстрая утомляемость
• головные боли
• болезненность в суставах
• значительная прибавка веса

Причины развития лимфостаза

1. Врожденные аномалии и патологии лимфоотводящих путей – маленький диаметр, недостаточное количество сосудов, заращение или облитерация сосудов, генетически обусловленная недоразвитость лимфатической системы.
2. Новообразования в лимфатической системы – доброкачественные или злокачественные опухоли, сдавливающие сосуды.
3. Повреждения лимфатических путей вследствие травм конечностей, ожогов, хирургического вмешательства, сдавливание послеоперационными рубцами или рубцами в результате возникновения амниотических перетяжек.
4. Повреждения лимфатических путей вследствие радиационного излучения (например, в процессе противораковой лучевой терапии).
5. Недостаточность сердечно-сосудистой системы, венозная недостаточность при варикозе и тромбофлексите.
6. Некоторые инфекционные заболевания, проникающие в лимфатическую систему (особенно в жарких странах).
7. Заболевания сердца и почек, вызвавшие стойкие отеки в тканях.

Диагностика лимфостаза

Выявлением и лечением данного заболевания занимается сосудистый хирург, флеболог или лимфолог. В клинике iNEO работают профессиональные специалисты, которые с помощью современной аппаратуры, глубоких познаний и тщательных лабораторных анализов проведут вашу диагностику с высокой степенью точности и разработают детальный терапевтический план.

Для выявления наличия у человека данного заболевания применяются следующие методы:

• сбор анамнеза – анализ жалоб пациента
• первичный визуальный осмотр, пальпация области отека (прощупывание руками)
• лимфография – рентгенологическое обследование с участием контрастного красителя, который вводят в организм инъекционно и отслеживают его дальнейший путь по лимфатической системе. Таким образом, оценивается форма и просвет сосудов, проницаемость стенок, степень развития лимфатической системы.
• лимфосцинтиграфия – аналогичный лимфографии метод, в котором участвует изотопное вещество, а вместо рентген-аппарата снимки делаются на специальную гамма-камеру.
• доплерография сосудов – обследование сосудов посредством ультразвука с применением эффекта Доплера
• компьютерная и магнитно-резонансная томография
• лабораторные анализы – биохимический и общий анализы кровеносной системы, общий анализ мочи
• УЗИ органов малого таза (в случае предположения наличий в нем новообразований, препятствующих лимфотоку)
• исследование сердечно-сосудистой системы

Лечение лимфостаза

При лимфостазе необходимо комплексное лечение, требующее у пациента немало терпения, сил и времени. Чем раньше начинается терапия – тем лучше. На первой стадии развития лимфостаза возможна только консервативная терапия медикаментами, однако, по мере нарастания изменений в мягких тканях (их огрубение, утолщение, изменение размеров и формы конечности), к препаратам должны присоединяться другие методы лечения. Если причиной лимфостаза является иное заболевание, например, рост опухоли или нарушение работы почек, необходимо работать с источником проблем. Очевидно, что пока опухоль не будет удалена, ее рост и развитие будет продолжать сдавливать лимфатические сосуды.

Основная цель терапии – стимуляция оттока лимфы от конечностей и восстановления ее нормального движения в организме. Для этого применяется:

1. прием лекарственных средств из различных медикаментозных групп
2. физиотерапевтические процедуры – электростимуляция сосудов, лазеро- и магнитотерапия, амплипульстерапия, УФО аутокрови
3. лимфодренажный массаж и кинезиотерапия
4. регулярная лечебная гимнастика (ЛФК), некоторые другие виды спорта (плавание, скандинавская ходьба)
5. компрессионное лечение – процедура пневмокомпрессии, ношение эластичных компрессионных чулков и бинтов
6. лечебное питание (особенно для пациентов с ожирением) – ограничение потребления соли, острой пищи, простых углеводов (сладкого и выпечки), животных жиров. Рекомендуются: овощные и фруктовые блюда, сложные углеводы (грубый хлеб, каши на воде или молоке), достаточное, но не чрезмерное количество жидкости, растительные жиры, белки животного и растительного происхождения.

Пациентам с лимфостазом необходимо отказаться от:

• ношения обуви на каблуках или с тесной шнуровкой
• длительного стояния или сидения
• сидения в позе «нога на ногу»
• подъема тяжелых грузов
• теплового воздействия (посещения бани/сауны/пляжей)
• хождения босиком (так как даже в мельчайшие ранки и царапины на больных ногах может быть занесена инфекция)
• ношения тесной одежды и нижнего белья
• приемов разминания при массаже

В то же время необходимо:

• после ванны или душа использовать специальные масла и бальзамы для смягчения кожи и восстановления защитных свойств кожи
• использовать присыпку, пудру или тальк при сильной потливости ног
• придерживаться всех рекомендаций лечащего врача

Чтобы записаться в клинику iNEO на лечение лимфостаза по невысокой цене в Красноярске, обращайтесь к нам по контактному телефону или заполняйте быструю форму на сайте. Мы уверены – все поправимо и поддается лечению, если не «запускать» заболевание и скрупулезно выполнять все предписания специалисты. Ждем вас в наших уютных кабинетах на прием!

Цены на лечение лимфостаза

Консультация сосудистого хирурга

1500 руб

Консультация сосудистого хирурга с УЗИ

3000 руб

Лимфостаз | Alliance

Согласно статистике, более 200 миллионов человек во всём мире подвержены лимфостазу, причём основная их категория – женщины (возраста бальзаковских героинь). И львиная доля нарушений лимфотока обусловлена локализацией в двух, либо одной нижней конечности (почти в 90% случаев).

Развитие лимфостаза начинается с патологических процессов, нарушающих функции мелких сосудов лимф-системы (капилляров, коллекторов), что проявляется лишь слабозаметной отёчностью в ногах. Постепенно в процесс вовлекаются крупные сосуды, приводящие к трофическим изменениям в конечностях и увеличение их объёма, проявляясь слоновостью.

Генезис развития

Нарушения лимф-оттока могут развиваться вследствие множества причин. Основные из них обусловлены:

– Осложнениями, вызванными сосудистыми заболеваниями. При локализации лимфостаза в нижних конечностях причиной могут стать – ХВН, варикоз вен, осложнения острого, либо хронического тромбофлебита;
– Травмами, либо послеоперационными повреждениями сосудов лимфатической системы в виде разрывов, сужения, закупорки или хирургической перевязки;

– Новообразованиями, вызывающими сдавливание протоков лимфы, их расширение и застойные процессы;
– Процессами воспаления обусловленными паразитарными инвазиями и патогенными бактериями, способствующими увеличению лимфатических узлов и развитие лимфодемы;
– Химиотерапевтическим воздействием.

Основной генезис развития болезни – скопление лимфоидной жидкости в межклеточной структуре тканей, спровоцированных повышением внутри лимфатического давления, вызванного дисбалансом образования и оттока лимфы, насыщенной белками.

Этот процесс и вызывает ограниченную, либо распространенную локализацию тканевых отеков. С такими отеками при лимфостазе ног, можно успешно бороться, так как отечность не вызывает термодинамических (необратимых) тканевых изменений.

Но, когда в лимфоидной жидкости начинаются изменения в виде белкового разрушения — происходит развитие фибриновых и коллагеновых волокон в коже и структуре клетчатки, мышечных и фасциальных тканях.

Быстрое разрастание соединительной ткани ведет к термодинамическим изменениям в пораженных тканях, в виде рубцовых новообразований, тормозящих кровоток, нарушающих трафик, и провоцирующих развитие реакций воспаления. В соответствии причинного фактора, в развитии заболевания выделяют две формы лимфостаза:

1. Первичную, обусловленную врожденными аномалиями развития протоков лимф-системы, с проявлением симптоматики с раннего детства, либо в раннем пубертатном периоде.

2. Вторичную, характеризующуюся развитием заболевания вследствие различных патологических состояний. Кроме лимфедемы, поражающей нижние и верхние конечности, в эту группу входит и лимфостаз руки после мастэктомии.

Симптомы лимфостаза по стадиям и локализации

В принципе, патологические признаки первичной и вторичной формы лимфостаза не имеют особых отличий. При вторичном варианте, симптомы лимфостаза нижних конечностей проявляется в соответствии тяжести клинических проявлений, обусловленных стадиями заболевания:

1) Начало первичной стадии лимфостаза отмечается образованием стойкого и нарастающего в течение дня отёка на тыльной стороне стоп. Кожный покров натянут и лосниться. Легкое надавливание оставляет углубление, которое вскоре выпрямляется.

Кроме небольшого дискомфорта в виде распирания, пациент не ощущает. Болевые симптомы отсутствуют — так как к утру отечность сходит, у пациентов особых беспокойств нет, и за медицинской помощью никто не торопиться. Хотя именно в этом периоде, лечение лимфостаза дает самый эффективный результат.

2) Признаки второй стадии характеризуются фиброзными изменениями в отечных тканях. Консистенция отечных тканей плотная, при надавливании отмечается болезненность, длительное время сохраняется углубленный след. Кожный покров над отёком отличается повышенной чувствительностью и имеет непривлекательный вид.

Его поверхность сухая, покрыта трещинками и складочками, не выравнивающимися, при поглаживании. В этой стадии лимфостаза, четких симптомов нарушения трафика пока нет, но отмечаются воспалительные реакции, проявляющиеся на коже в виде небольших гиперемированных пятен. Нередко возникают мышечные судороги.

3) В третьей стадии лимфостаза происходят заметные изменения в кожном покрове. Он растрескавшийся, сухой и сильно растянут. Массивная отёчность очень заметна, чем визуально увеличивает размеры пораженной конечности. На коже проступает разлитая красная пятнистость – свидетельство развития реакций воспаления и присоединения инфекции. С течением времени проявляются очевидные признаки трофического поражения покрова кожи.

4) На четвертой, последней стадии развития болезни, она проявляется обширными признаками поражения конечностей, распространяясь на голень и бедренную зону. Патологические изменения охватывают суставы и кости, вызывая их деформацию.

Конечность утрачивает первоначальные размеры, сильно увеличиваясь. В тканевых структурах отмечаются участки индурации (уплотнения) и фиброза с неестественным синюшным оттенком. При отсутствии лечения лимфостаза могут появляться бородавчатые новообразования, и сочащиеся язвы (трофические).

Лимфостаз после мастэктомии — часто явление — потеря части лимфоузлов вместе с тканями самой железы, её клетчатки и мышечной ткани, не прекращает функцию лимфатической системы, в результате чего происходит накопление лимфоидной жидкости в тканях, образуя отёки. Её излишки могут просачиваться через операционные швы, что часто расценивается пациентками, как выделение послеоперационной сукровицы.

Отёчность, после оперативного вмешательства развивается на руке со стороны патологического процесса. Симптоматика соответствует общим признакам, проявляющихся на разных стадиях лимфостаза.

Самым страшным осложнением на последней стадии заболевания, является сепсис или развитие плотной отечности (фибридермы) – это необратимый процесс, неподдающийся обратному регрессу.

В подавляющем большинстве, лимфостаз руки после мастэктомии лечения не требует, проходит самостоятельно на протяжении полугода. Облегчают ситуацию манипуляции самомассажа, и рекомендованные врачом специальные лечебные упражнения.

Лечение лимфостаза — препараты и методики

К сожалению, единого протокола лечения лимфостаза сегодня нет, хотя терапия и проводится. Её цель обусловлена:

1. Купированием прогрессирования заболевания;
2. Нормализацией обменных процессов;
3. Предотвращением развития глубоких поражений и осложнений.

Лечение индивидуальное и сложное, обусловлено различным генезисом патологии. Первым делом начинается с устранения причинного фактора (иногда оперативным методом, устраняющим новообразования, препятствующие движению лимфы).

Применение в лечении лимфостаза нижних конечностей медикаментозной терапии целесообразно лишь на ранних этапах его проявления, когда ещё нет структурных изменений в тканевой и кожной структуре, либо как дополнение в послеоперационном периоде. Её цель – снизить секрецию лимфоидной жидкости и восстановить её свободное продвижение при помощи различных медикаментозных средств:

– Препаратов, улучшающих процессы лимфообращения – «Детралекса», «Венорутона», «Троксевазина».
– Нормализующих кровообращение в микро сосудах — «Трентала» и периферических сосудах – «Теоникола», «Дротаверина» или «Ношпы».

– Обеспечивающих вывод лимфы из межтканевого пространства – «Никотиновой кислоты» или «Кумарина».
– Средств, обеспечивающих нормализацию обменных процессов и тканевый трафик – «Троксерутина», «Гиалуронидазы» и «Реопирина».
– Средств, разжижающих кровь — «Курантила» и стимулирующих иммунные функции: «Янтарную кислоту», «Ликопид» и различные витаминные комплексы.
– Антибиотики, при присоединении рожистых воспалений.

В дополнение к консервативному лечению назначаются методики физиотерапевтического лечения в виде электро, магнито, лазеростимуляции и пневмомассажа. Что позволяет ускорить обменные процессы и нормализовать течение лимфы по системе. В совокупности с медикаментозным лечением лимфостаза, эти процедуры способствуют нормальному восстановлению лимфатического оттока и укреплению сосудистых стенок.

При несостоятельности терапевтического лечения применяют многочисленные хирургические методики. Из всех вариантов: липосакция, лимфангиоэктомия, лимфодренаж и их комбинации, наиболее часто применимые.

При лечении лимфедемы в нижних конечностях, включая лечение лимфостаза после мастэктомии, наряду с медикаментозной терапией и физиолечением, обязательным, является бинтование конечностей эластичной лентой и применение компрессионной терапии (использование компрессионного белья).

Чем можно помочь себе самостоятельно?

массаж и компрессионное белье

Лечение лимфостаза нижних конечностей в условиях дома возможно лишь на начальном этапе развития заболевания. Могут использоваться различные методики кинезиотерапии (активные и пассивные), рекомендованные врачом – активной кинезиотерапией в виде лечебных упражнений, подобранных специалистом и пассивных методик в виде массажа. Лечебный массаж можно проводить самостоятельно, либо при помощи домочадцев.

1) Начинать массаж следует с легких круговых поглаживаний конечности только движениями, направленными вверх. Так как у лимфатической системы нет клапанного аппарата, движение лимфы обеспечивает разницей давления, вот именно эту функцию должны выполнять руки.

2) Затем идут не слишком усердные разминания, похлопывания и растирания. Массажные движения чередуются с поглаживающими действиями.

3) Поглаживаниями и заканчивают массажный сеанс.

Массаж при лимфостазе проводят курсом в две недели, делая перерывы между курсами в течение 1-2-х недель. Следует помнить, что заниматься упражнениями ЛФК следует только в компрессионном белье (чулках, гетрах, гольфах).

Как дополнение к лечению возможно использование рецептов народной медицины, в виде компрессов из листьев капусты, подорожника, березы и бессмертника, заваренных и настоянных в течение получаса.

Лимфодренирующие операции | Лечение лимфостаза

Работа лимфатической системы

Лимфатические узлы выполняют функцию фильтра, расположенного по всему организму человека, который удерживает бактерии, вредоносные клетки и инородные тела. Именно лимфатическая система является одной из основных систем защиты иммунитета человека.

При нарушении работы узлов или возникновении препятствий на пути тока лимфы возникает лимфостаз, приводящий к увеличению пораженных тканей и органов.

«Застой» лимфы — к чему это может привести?

Врожденные пороки, период полового созревания, а также перенесенные операции в области онкологии – все это может стать причиной лимфостаза.

Данная проблема связана с нарушением оттока лимфы от капилляров и лимфатических сосудов. Застой лимфы приводит к отеку тканей, и как следствие к увеличению объемов пораженного органа.

Часто проблемы с оттоком лимфатической жидкости возникают вследствие перенесенной операции или травмы. С проблемой лимфостаза сталкиваются женщины после хирургического вмешательства по поводу рака молочной железы и опухолей малого таза. Процент пациенток, страдающих от «застоя» лимфы, доходит до 40%. Объем пораженных тканей может увеличиться в 3 и более раз!

Наш эксперт в этой сфере:

Рыков Максим Юрьевич

Главный врач, врач-онколог

Доктор медицинских наук
Опыт работы: 12 лет

Отправьте документы на почту [email protected] Возможность проведения лечения рассмотрит главный врач клиники.

Медицинские технологии в борьбе с лимфостазом

Современная микрохирургия обладает широким спектром возможностей для лечения лимфостаза. В арсенале клиники НАКФФ  современное оборудование и опытные врачи, готовые оказать своевременную хирургическую помощь пациентам, столкнувшимся с проблемой нарушения лимфодинамики.  

Лимфодренирующие операции в клинике НАКФФ проводят врачи-хирурги-онкологи, ведущий специалисты и кандидаты медицинских наук, с опытом работы более 35 лет. В результате операции происходит восстановление тока лимфы, что позволяет убрать отеки и нормализовать объемы тканей.

Для проведения операций в клинике применяется Мультидисциплинарный операционный микроскоп Leica M525 F50 Hi-End класса (Швейцария). Оборудование обладает высоким уровнем производительности, гарантирующим качественный результат и безопасность пациента.

Позвоните или оставьте заявку

Нарушение оттока лимфы в ногах

 

В этой статье мы расскажем, почему возникает нарушение оттока лимфы в ногах, объясним, к чему приводит застой лимфы в ногах, и объясним, как восстановить нормальный лимфодренаж.

Почему лимфа задерживается в ногах

Скопление лимфы в ногах — состояние, которое делится на две группы:
1. Первичный лимфостаз: врожденные нарушения строения лимфатических сосудов.
Первичный лимфостаз выражается в недоразвитии клапанов и стенок лимфатических сосудов во время внутриутробного развития плода. По мере роста ребенка лимфатические сосуды перестают справляться с отведением лимфы из мягких тканей, и возникают лимфатические отеки.
2. Вторичный лимфостаз: приобретенные в течение жизни нарушения строения лимфатических сосудов.
Вторичный лимфостаз развивается из-за нарушения проходимости или из-за удаления лимфатических сосудов в ходе хирургического лечения онкологических заболеваний. Непроходимость лимфатических сосудов развивается на фоне инфекционных заболеваний, варикозной болезни, травм (ушиба, вывиха или перелома ноги), ожогов, лучевой или химиотерапии.

Застой лимфы в ногах: симптомы

Первый признак нарушения оттока лимфы — дискомфорт и повышенная утомляемость в ногах. Внешне проблемы с лимфатическим оттоком могут никак не проявляться. Затем ближе к вечеру в области щиколоток и стоп начинают появляться «мягкие» отеки. Мягкие отеки продавливаются при нажатии и исчезают к утру без дополнительных усилий.

Если с отеками не бороться, со временем мягкие отеки увеличиваются в объеме и уплотняются. Плотный отек не продавливается при нажатии и не исчезает к утру. Пораженные плотным отеком ноги необратимо увеличиваются в объеме, и развивается слоновая болезнь.

Поскольку на фоне слоновой болезни нарушается кровоснабжение в ногах, на коже развиваются варикозные язвы. У страдающих тяжелым лимфостазом людей ухудшается иммунитет, поэтому на этом этапе лимфостаза часто присоединяется рожистое воспаление.

Как победить плохой отток лимфы в ногах

Лечение лимфостаза – сложный комплексный процесс, направленный на восстановление оттока лимфы. С этой целью применяют физиотерапию, лечебную физкультуру, лимфотропную и компрессионную терапию.

Как средство компрессионной терапии применяют эластичные чулки и колготки «Интекс», стимулирующие лимфоток и улучшающие кровоснабжение в ногах. Ношение компрессионного белья «Интекс» создает благоприятные условия для роста новых лимфатических сосудов, которые берут на себя функции закупоренных и удаленных сосудов. Это помогает быстро устранить существующий отек и избежать появления новых отеков.

Нарушения лимфооттока, лимфостаз. Последствия застоя лимфы в образовании целлюлита

Просмотров: 35349

Ухудшение оттока жидкости – процесс универсальный, неспецифический. Его можно наблюдать при многих заболеваниях и состояниях: повышение общей массы тела, локальные жировые отложения, целлюлит, рубцы. Нарушения микроциркуляции и внутренний отек — неотъемлемая часть воспалительных процессов, дистрофии тканей и естественного процесса старения. Причём в большинстве случаев патология ткани начинается именно с нарушения оттока венозной крови и лимфы.

Лимфостаз — застой лимфы

Длительное затруднение оттока лимфы приводит к её застою — лимфостазу. Недостаточность лимфообращения наблюдается при некоторых пороках развития, повышении венозного давления, механическом сдавливании тканей и лимфатических сосудов (как следствие опухолей, хронических инфекций, в том числе рожистой, рубцов, перевязки лимфатических сосудов). В результате этого органы увеличиваются в объёме – так формируется слоновость. Орган или ткань, лимфоотток от которых нарушен, становятся отёчными и часто болезненными.

Что происходит при нарушении лимфооттока?

Вследствие недостаточного лимфооттока у людей, которые по роду своей работы вынуждены длительное время сидеть или стоять, в конце рабочего дня нередко отекают лодыжки. Задержка жидкости и накопление эндотоксинов в области бедер и ягодиц, характерные для такого состояния, как целлюлит, также связана с «вялым» функционированием лимфатической системы.

Последствия лимфостаза

Лимфостаз является пусковым механизмом нарушения микроциркуляции и трофики тканей.

Нарушения оттока – отёк – сдавливание капилляров – ухудшение притока крови – гипоксия тканей – дистрофия функциональной ткани и разрастание грубой фиброзной ткани.

Кроме циркуляции при лимфостазе страдает иммунная защита тканей. Продукты обмена, которые несёт лимфа, подлежат контролю и обработке в лимфоузлах. Если токсины из тканей своевременно не удаляются, мы видим следующую цепочку изменений.

Нарушения оттока лимфы – накопление токсических продуктов в тканях – аутоиммунная агрессия и снижение местного иммунитета.

Именно с эндоинтоксикацией связывают патогенез различных форм головной боли, в том числе и мигрени. Если своевременно не принять эффективные меры по нормализации работы лимфатической системы и детоксикации, следствием компенсаторных защитных механизмов может стать формирование доброкачественных новообразований, а затем и их озлокачествление (малигнизация). Одновременно с этим значительно ускоряются общие процессы старения.

Циркуляторные и иммунные последствия лимфостаза

Таким образом, лимфостаз приводит к каскаду патологических изменений в тканях. Эти изменения можно разделить на две группы: циркуляторные и иммунные.

Циркуляторные изменения приводят к гипоксии тканей, нарушениям трофики, фиброзу.

Иммунные нарушения ведут к ослаблению защитной функции лимфатической ткани и местного тканевого иммунитета. Это приводит к заболеваниям с аутоиммунным компонентом – например, тромбофлебиту.

Очень серьёзное последствие ослабления лимфооттока – недостаточный контроль за мутировавшими клетками, постоянно образующимися в тканях, и в норме разрушающимися «на месте» лимфоцитами.

Проявления лимфостаза в косметологии

При нарушении функций лимфатической системы компенсаторно возрастает нагрузка на другие органы выделения, в том числе и на кожу.

Одним из проявлений этого может стать обострение угревой болезни: по мнению ряда авторов этот процесс отражает попытку организма вывести таким образом токсины. Яркий пример нарушения лимфооттока – комплекс симптомов под названием «целлюлит».

Другой пример: от некоторых людей пожилого возраста исходят «старческие» запахи. Это токсины, выделяющиеся на поверхность кожи подвергаются окислению, и при недостаточной гигиене способствуют формированию неприятного запаха. Внезапно появляющиеся на коже папилломы, пигментные пятна, бородавки и другие образования — возможно не что иное, как следствие интоксикации организма.

Оцените материал:

Средний рейтинг: 4.7 / 5

Наталия Баховец

Автор статьи: кандидат медицинских наук, физиотерапевт, косметолог, аспирант кафедры физиотерапии СПбГМА им. И.М. Мечникова, автор многочисленных книг и методических пособий по аппаратной косметологии, руководитель и методолог учебного центра АЮНА.

лечение в Инновационном сосудистом центре: как лечить лимфостаз нижних конечностей, стадии, причины и симптомы

Лимфостаз нижних конечностей — заболевание, вызванное нарушением оттока лимфы, которое проявляется постоянным отеком одной или обеих ног и является причиной осложнений, плохо поддающихся лечению. Без лечения лимфедема приводит к постепенному развитию инвалидности и тяжелым уродующим утолщениям ног. 

Лимфатическая система представляет собой сеть специализированных сосудов (лимфатические сосуды) организма, цель которых собрать излишки тканевой (лимфатической) жидкости с белками, липидами и продуктами жизнедеятельности тканей. Эта жидкость затем собирается в лимфатических узлах, которые фильтруют продукты жизнедеятельности и инфекцию с помощью специальных клеток лимфоцитов. Отфильтрованная лимфа в конечном итоге отводится в общий кровоток.

Блокирование лимфатических сосудов или лимфоузлов приводит к застою лимфы, отекам подкожной клетчатки и развитием рубцового процесса и слоновости. Болезнь чаще всего поражает одну  ногу, но в редких случаях страдают обе конечности. Хронический лимфостаз ноги носит название лимфедемы. На представленном фото видно, что при лимфостазе наступает утолщение клетчатки и расширение лимфатических сосудов.

Причины лимфостаза нижних конечностей и факторы риска

Первичная лимфедема

Первичная (врожденная) лимфедема — редкое наследственное заболевание. Она является следствием анатомических аномалий лимфатических сосудов или лимфоузлов. Врожденный (первичный) лимфостаз ноги чаще всего связан с недоразвитием системы лимфоотока, иногда встречаются случаи врожденных амниотических перетяжек (рубцов), сдавливающих поверхностные лимфатические сосуды. Бывают случаи наследственной формы заболевания, проявляющейся сразу у нескольких членов одной семьи.

Первичная лимфедема — это патология лимфатической системы человека. В зависимости от возраста, при котором симптомы развиваются были описаны три формы врожденного лимфостаза.

• Врожденная лимфедема проявляется при рождении чаще встречается у женщин, и составляет примерно 20% всех случаев первичной лимфедемы. Такая лимфедема носит название болезни Милроя.
• Лимфедема ргаесох является наиболее распространенной формой первичной лимфедемы, чаще всего встречается у женщин. Она определяется как болезнь, которая становится очевидной в период полового созревания и до возраста 35 лет.
• Лимфедема Тарда становится очевидной после 35 лет. Она встречается реже других форм.

Вторичный лимфостаз

Вторичное нарушение лимфоотока развивается при блокировании или повреждении ранее нормально функционирующей лимфатической системы. Любая хирургическая операция, которая требует удаления регионарных лимфоузлов или лимфатических сосудов может привести к развитию вторичного лимфостаза нижних конечностей. Причиной лимфостаза могут стать осложнения после операции по поводу варикозной болезни. Повреждения лимфоузлов и лимфатических сосудов, которые приводят к лимфедеме, также могут возникнуть из-за травмы, ожога, лучевого повреждения, инфекции, или сдавления лимфо узлов . Однако, самой частой причиной вторичных отеков в мире является глистная инвазия (филяриоз) — заболевание, вызывающее тяжелый лимфостаз. Паразиты обитают в лимфатических сосудах и блокируют отток лимфы, что и вызывает лимфостаз обеих нижних конечностей, а лечение филяриоза проводится противогельминтными препаратами.

Другие причины:

• Опухоли мягких тканей
• Послеоперационные рубцы в паховой области
• Воспалительные или опухолевые процессы в лимфатических узлах
• Хирургическое удаление паховых и тазовых узлов
• Травматические повреждения путей лимфоотока
• Лучевая терапия
• Воспалительные процессы в коже, подкожной клетчатке, лимфоузлах.

Течение заболевания

Лимфедема — непрерывно прогрессирующее заболевание, приводящее пациента к инвалидизации. Если на ранних стадиях лимфатический отек приносит только эстетические неудобства, то в последующем болезнь — лимфостаз затрудняет жизнь пациентов.

Увеличение объема и веса пораженной конечности приводит к повышенной нагрузке на на больную ногу. Нередко у таких пациентов развивается артроз тазобедренного и голеностопного сустава, что приводит к ограничению физической активности и способствует набору лишнего веса. Лимфостаз ног вызывает симптомы, лечение которых требует больших усилий от пациента и врачей. 

Для больных лимфостазом характерно частое развитие рожистых воспалений кожи, сопровождающихся высокой температурой, болью при прикосновениях. Хотя рожа хорошо купируется современными антибиотиками, каждый эпизод воспаления отягощает течение лимфедемы и приводит к увеличению и уплотнению отека.

При крайней стадии лимфедемы развивается истечение лимфы из трещин на коже и образование обширных трофических язв. Это состояние потенциально опасно развитием общего заражения крови (сепсиса) и требует активного лечения в стационаре. 

Лечение лимфостаза в Инновационном сосудистом центре

В Инновационном сосудистом центре применяется лучший на сегодняшний день лечебный сценарий при лимфостазе. Наша клиника объединяет сеть лимфологических кабинетов в амбулаторных сосудистых центрах, клинику лимфологии с консервативным лечением лимфедемы и хирургический стационар, где выполняются микрохирургические операции по улучшению оттока лимфы.

Инновационный сосудистый центр впервые смог перенести опыт ведущих лимфологических клиник Германии в нашу страну. Лимфологи нашего центра  прошли обучение в одной из ведущих клиник по лечению лимфостаза в Германии и хорошо знают, как можно лечить лимфостаз пораженных нижних конечностей современными методами. 

Реабилитационное отделение лимфедемы имеет комфортабельные палаты со всеми удобствами. Санаторий расположен в лесном массиве, имеет все для отдыха и лечения. Для занятия лечебной физкультурой организованы специальные маршруты по лесу с подъемами и спусками. Методика лечения и диета специально подобрана по рекомендациям доктора медицины F.-J. Schingale — признанного специалиста по лечению лимфостаза.

Специалисты нашего центра могут лечить лимфостаз с помощью современных микрохирургических технологий. Мы внедрили в российскую клиническую практику микрохирургические операции лимфовенозных анастомозов при лимфедеме ног, пересадку лимфоузлов. Наши хирурги имеют большой положительный опыт реконструктивных пластических операций при слоновости. Ежегодно десяткам пациентам с тяжелым хроническим лимфостазом наши хирурги облегчают жизнь и восстанавливают здоровье.

Инновационный сосудистый центр — единственная в России медицинская организация, имеющая стационарное отделение по лечению лимфедемы. Все современные методы консервативного и хирургического лечения позволяют добиваться впечатляющих результатов в лечении. Только стационарный подход, с последующим амбулаторным наблюдением и лечением позволяет добиться наилучших результатов при лимфостазе ног.

Лимфедема

Что такое лимфедема?

Лимфедема — это отек мягких тканей, чаще ног или рук, вследствие нарушения оттока лимфы ввиду закупорки лимфатических путей. Лимфатическая система человека состоит из лимфатических сосудов и лимфатических узлов.

Лимфа — это биологическая жидкость, содержащая белки и жиры. По лимфатическим сосудам лимфа течет к лимфатическим узлам. В лимфатических путях лимфа фильтруется от «отработанных материалов», которые являются остатками лейкоцитов, бактерий и других чужеродных веществ, и далее возвращается обратно в лимфатические пути. При повреждении (закупорки, слипании, зарастании) лимфатических путей лимфа не может свободно оттекать от тканей. Это приводит к отеку, иногда значительному. Отек порой бывает такой формы, что данная болезнь называется иногда «слоновость».

Лимфедема делится на два типа:

 — Врожденная, или первичная лимфедема — когда ребенок рождается с уже имеющейся недостаточностью лимфатических узлов и сосудов. отек обычно появляется в юном возрасте, и поражает верхнюю или нижнюю конечность. Редкая форма врожденной лимфедемы проявляется в детском возрасте и носит название болезни Милроя.

 — Приобретенная, или вторичная лимфедема — при этом поражение лимфатической системы вызывается инфекционным фактором (например, при рожистом воспалении), травматическим и другим. Этот вид лимфедемы встречается гораздо чаще.

У некоторых людей развивается хроническая лимфедема. Которая существует всю жизнь. Хроническая лимфедема очень трудно поддается лечению. Отечные конечности легко поражаются инфекцией. Любая травма кожи, такая как порез, ссадина, укус насекомого могут вызвать тяжелое воспалительное осложнение, которое называется лимфангит. При лимфангите происходит поражение соединительной ткани под кожей. Повторные инфекции ее вызывают ее рубцевание, приводят к заращению просвета лимфатических сосудов. ткани становятся чувствительными к малейшей инфекции. В результате возникает уплотнение тканей, которое называется фиброз. Это одно из наиболее тяжелых осложнений хронической лимфедемы.

Каковы симптомы лимфедемы?

Обычно симптомы лимфедемы проявляются постепенно. Иногда симптомы лимфедемы могут появиться через 15 лет после поражения лимфатических сосудов. Симптомы при лимфедеме заключаются в следующем:

 — Боль, слабость, покраснение и тяжесть или чувство распирания в пораженной конечности
 — нарушение подвижности в запястье или голени.

Каковы причины лимфедемы?

Наиболее частая причина развития вторичной лимфедемы — это хирургическое или лучевое лечение некоторых видов опухолей, например, рака груди или яичек. Другими причинами лимфедемы является оперативное лечение на сосудах конечностей, а также такие вмешательства, как липоскация. Кроме того, лимфедема осложняет течение ожогов.

Диагностика лимфедемы

Перед проведением диагностических исследований, врач обычно проводит опрос больного на счет жалоб, характера течения болезни. Выясняет возможный причинный фактор. Далее проводится осмотр пораженной конечности, проводится измерение окружности ее.

Для подтверждения диагноза проводятся специальные инструментальные методы исследования:

 — лимфосцинтиграфия — метод, при котором в лимфатические пути вводится небольшое количество низкой дозы радиоактивного вещества. После этого проводится сканирование лимфатических сосудов, и выявляется характер нарушения оттока лимфы;
 — магнитно-резонансное исследование — исследование, основанное на сочетанном применении магнитного и электронного полей;
— дуплексное ультразвуковое сканирование — метод ультразвукового исследования, позволяющий определить скорость тока лимфы в сосудах, наличие препятствия и т.д.;
 — имфангиография — метод связанный с введением особого красящего вещества в лимфатический сосуд, в настоящее время применяется реже.

Лечение лимфедемы

Если у Вас имеется повышенный риск развития лимфедемы, можно предупредить ее возникновение. При умеренной лимфедеме необходимо соблюдать следующие рекомендации:

 — соблюдайте пораженную конечность в чистоте. Необходимо тщательно обсушивать их и обрабатывать лосьоном
 — перед приготовлением пищи необходимо одевать защитные перчатки
 — брейтесь электрической бритвой
 — не ходите босиком
 — не скрещивайте ноги когда сидите
 — не носите сумочку на пораженной руке.

Кроме того, при высоком риске развития лимфедемы не рекомендуется проведение инъекций в пораженную область и измерение кровяного давление на больной руке.

До сих пор врачи не могут найти точного ответа на вопрос о лечении хронической лимфедемы. На сегодняшний день существует несколько видов лечения хронической лимфедемы. Один из них — это так называемый мануальный лимфатический дренаж (проще говоря, массаж). С помощью массажа достигается определенный отток лимфы по лимфатическим путям. Следующий метод — это специальные упражнения, которые выполняются со специальными надетыми компрессионными чулками (как при варикозной болезни) или бинтами, а также пневомассаж — устройство, с помощью воздуха способствующее оттоку лимфы по лимфатическим сосудам.

К сожалению, лимфедема не лечится с помощью медикаментов. Однако они применяются для лечения сопутствующих заболеваний, например, антибиотики при инфекционных осложнениях.

Применяется также и хирургическое лечение. Оно заключается в удаление избыточной ткани кожи. Данный метод применяется при чрезмерных размерах пораженной конечности, когда движение ею становится затруднительным.

 

Записаться на прием к врачу флебологу Медицинского центра «Академик» Вы можете по телефону:

8 — (38343) — 44 — 0 — 77

или через ЗАПИСЬ НА ПРИЕМ

Анатомия кровеносной и лимфатической систем

Цели обучения

• Описать основные анатомические особенности кровеносной и лимфатической систем
• Объясните, почему в кровеносной и лимфатической системах отсутствует нормальная микробиота
• Объясните, как микроорганизмы преодолевают защитные механизмы кровеносной и лимфатической систем, вызывая инфекцию
• Опишите общие признаки и симптомы заболеваний, связанных с инфекциями кровеносной и лимфатической систем

Клинический фокус: Реда, часть 1

Реда — 43-летняя пациентка, у которой диагностирован метастатический воспалительный рак молочной железы.Чтобы облегчить ее текущую химиотерапию, ее врач имплантировал порт, прикрепленный к центральному венозному катетеру. На недавнем осмотре она сообщила, что чувствует себя беспокойно, и пожаловалась, что место установки катетера стало неудобным. После снятия повязки врач заметил, что место операции стало красным и теплым на ощупь, что свидетельствует о локализованной инфекции. У Реды также была температура 38,2 ° C (100,8 ° F). Ее врач обработал пораженный участок местным антисептиком и наложил свежую повязку.Она также прописала курс антибиотика оксациллин.

• Основываясь на этой информации, какие факторы, вероятно, повлияли на состояние Реды?
• Что является наиболее вероятным источником вовлеченных микробов?

Мы вернемся к примеру Реды на последующих страницах.

Кровеносная и лимфатическая системы представляют собой сеть сосудов и насос, которые транспортируют кровь и лимфу соответственно по всему телу. Когда эти системы инфицированы микроорганизмом, сеть сосудов может способствовать быстрому распространению микроорганизма в другие области тела, иногда с серьезными последствиями.В этом разделе мы рассмотрим некоторые ключевые анатомические особенности кровеносной и лимфатической систем, а также общие признаки и симптомы инфекции.

Кровеносная система

Кровеносная (или сердечно-сосудистая) система представляет собой замкнутую сеть органов и сосудов, которая перемещает кровь по телу (рис. 1). Основными задачами системы кровообращения являются доставка питательных веществ, иммунных факторов и кислорода к тканям, а также удаление продуктов жизнедеятельности для устранения.Сердце представляет собой четырехкамерный насос, который гонит кровь по всему телу. Дезоксигенированная кровь поступает в правое предсердие через верхнюю полую вену и нижнюю полую вену после возврата из организма. Затем кровь проходит через трехстворчатый клапан и попадает в правый желудочек. Когда сердце сокращается, кровь из правого желудочка перекачивается через легочные артерии в легкие. Там кровь насыщается кислородом в альвеолах и возвращается к сердцу по легочным венам.Насыщенная кислородом кровь поступает в левое предсердие и проходит через митральный клапан в левый желудочек. Когда сердце сокращается, насыщенная кислородом кровь перекачивается по всему телу через ряд толстостенных сосудов, называемых артериями. Первая и самая крупная артерия называется аортой. Артерии последовательно разветвляются и уменьшаются в размерах (и называются артериолами), пока не заканчиваются сетью более мелких сосудов, называемых капиллярами. капиллярное ложе расположены в интерстициальных пространствах внутри тканей и выделяют в эти ткани питательные вещества, иммунные факторы и кислород.Капилляры соединяются с серией сосудов, называемых венулами, которые увеличиваются в размерах, образуя вену s. Вены соединяются в более крупные сосуды по мере того, как они возвращают кровь к сердцу. Самые крупные вены, верхняя и нижняя полые вены, возвращают кровь в правое предсердие.

Рис. 1. Нажмите, чтобы увеличить изображение. Основными компонентами системы кровообращения человека являются сердце, артерии, вены и капилляры. Эта сеть доставляет кровь к органам и тканям организма.(вверху слева: модификация работы Марианы Руис Вильярреал; в кредит внизу справа: модификация работы Брюса Блауса)

Другие органы также играют важную роль в системе кровообращения. Почки фильтруют кровь, удаляя продукты жизнедеятельности и выводя их с мочой. Печень также фильтрует кровь и удаляет поврежденные или дефектные эритроциты. Селезенка фильтрует и хранит кровь, удаляет поврежденные эритроциты и является резервуаром для иммунных факторов.Все эти фильтрующие структуры служат местами захвата микроорганизмов и помогают поддерживать в крови среду, свободную от микроорганизмов.

Лимфатическая система

Лимфатическая система также представляет собой сеть сосудов, проходящих по всему телу (рис. 2). Однако эти сосуды не образуют полноценной кровеносной системы и не подвергаются давлению со стороны сердца. Скорее, лимфатическая система представляет собой открытую систему, в которой жидкость движется в одном направлении от конечностей к двум точкам оттока в вены прямо над сердцем.Лимфатическая жидкость движется медленнее, чем кровь, потому что она не находится под давлением. Мелкие лимфатические капилляры взаимодействуют с кровеносными капиллярами в интерстициальных пространствах тканей. Жидкости из тканей попадают в лимфатические капилляры и дренируются (рис. 3). Эти жидкости, называемые лимфой , также содержат большое количество лейкоцитов.

Рисунок 2. Основные компоненты лимфатической системы человека отводят жидкость от тканей.

Рисунок 3. Кровь поступает в капилляры из артериолы (красный) и выходит через венулы (синий).Интерстициальная жидкость может стекать в лимфатические капилляры (зеленые) и попадать в лимфатические узлы. (кредит: модификация работы Национального института рака, Национального института здоровья)

Лимфатическая система содержит два типа лимфоидных тканей. Первичная лимфоидная ткань включает костный мозг и тимус. Костный мозг содержит гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), которые дифференцируются и созревают в различные типы клеток крови и лимфоцитов (см. Рисунок 1 в разделе Клеточная защита). вторичная лимфоидная ткань s включает селезенку, лимфатические узлы и несколько участков диффузной лимфоидной ткани, лежащей под эпителиальными мембранами. Селезенка , инкапсулированная структура, фильтрует кровь и улавливает проникающие в нее патогены и антигены (рис. 4). Селезенка содержит специализированные макрофаги и дендритные клетки, которые имеют решающее значение для презентации антигена, механизма, критического для активации Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов (см. Основные комплексы гистосовместимости и антиген-презентирующие клетки).Лимфатические узлы представляют собой бобовидные органы, расположенные по всему телу. Эти структуры содержат области, называемые зародышевыми центрами, которые богаты В- и Т-лимфоцитами. Лимфатические узлы также содержат макрофаги и дендритные клетки для презентации антигена. Лимфа из близлежащих тканей поступает в лимфатический узел через афферентные лимфатические сосуды и встречает эти лимфоциты по мере прохождения; лимфа выходит из лимфатического узла через выносящие лимфатические сосуды (рис. 4).

Рис 4.(а) Селезенка представляет собой лимфатический орган, расположенный в верхнем левом квадранте живота рядом с желудком и левой почкой. Он содержит многочисленные фагоциты и лимфоциты, которые борются с циркуляторными инфекциями и предотвращают их, убивая и удаляя патогены из крови. (b) Лимфатические узлы представляют собой массы лимфатической ткани, расположенные вдоль крупных лимфатических сосудов. Они содержат многочисленные лимфоциты, которые убивают и удаляют болезнетворные микроорганизмы из лимфатической жидкости, оттекающей от окружающих тканей.

Лимфатическая система фильтрует жидкости, скопившиеся в тканях, прежде чем они вернутся в кровь.Краткий обзор этого процесса представлен на этом веб-сайте.

Подумай об этом

• Какова основная функция лимфатической системы?

Инфекции системы кровообращения

В нормальных условиях кровеносная система и кровь должны быть стерильными; кровеносная система не имеет нормальной микробиоты. Поскольку система замкнута, у микробов нет легких путей входа в систему кровообращения. Те, кто способен преодолевать физические барьеры организма и проникать в кровоток, сталкиваются с множеством циркулирующих иммунных средств защиты, таких как антитела, белки комплемента, фагоциты и другие иммунные клетки.Микробы часто получают доступ к системе кровообращения через повреждение кожи (например, раны, иглы, внутривенные катетеры, укусы насекомых) или распространяются в систему кровообращения из-за инфекций в других участках тела. Например, микроорганизмы, вызывающие пневмонию или почечную инфекцию, могут попасть в местный кровоток легких или почек и оттуда распространиться по кровеносной сети.

Если микробы из кровотока не будут быстро уничтожены, они могут быстро распространиться по всему телу, что приведет к серьезным, даже опасным для жизни инфекциям.Различные термины используются для описания состояний, связанных с микробами в системе кровообращения. Термин бактериемия относится к бактериям в крови. Если бактерии размножаются в крови по мере их распространения, это состояние называется септицемией . Наличие вирусов в крови называется вирусемией . Микробные токсины также могут распространяться через систему кровообращения, вызывая состояние, называемое токсемией .

Микробы и микробные токсины в крови могут вызвать настолько сильную воспалительную реакцию, что воспаление повреждает ткани и органы хозяина больше, чем сама инфекция.Этот контрпродуктивный иммунный ответ называется синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) и может привести к опасному для жизни состоянию, известному как сепсис . Сепсис характеризуется избыточной продукцией цитокинов , что приводит к классическим признакам воспаления , таким как лихорадка, вазодилатация и отек (см. Воспаление и лихорадка). У пациентов с сепсисом воспалительная реакция становится нерегулируемой и непропорциональной угрозе инфекции.Критические органы, такие как сердце, легкие, печень и почки, перестают функционировать, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и дыхания и дезориентации. Если не лечить быстро и эффективно, пациенты с сепсисом могут впасть в шок и умереть.

Некоторые инфекции могут вызывать воспаление сердца и кровеносных сосудов. Воспаление эндокарда, внутренней оболочки сердца, называется эндокардитом и может привести к достаточно серьезному повреждению сердечных клапанов, требующему хирургической замены.Воспаление перикарда, мешка, окружающего сердце, называется перикардитом . Термин миокардит относится к воспалению мышечной ткани сердца. Перикардит и миокардит могут вызывать накопление жидкости вокруг сердца, что приводит к застойной сердечной недостаточности. Воспаление сосудов называется васкулитом . Хотя несколько редко, васкулит может привести к повреждению и разрыву кровеносных сосудов; по мере выделения крови на коже появляются небольшие красные или фиолетовые пятна, называемые петехиями .Если повреждение тканей или кровеносных сосудов серьезное, это может привести к снижению притока крови к окружающим тканям. Это состояние называется ишемией , и оно может быть очень серьезным. В тяжелых случаях пораженные ткани могут отмирать и некротизироваться; эти ситуации могут потребовать хирургической обработки или ампутации.

Подумай об этом

• Почему в кровеносной системе отсутствует нормальная микробиота?
• Объясните, почему присутствие микробов в системе кровообращения может привести к тяжелым последствиям.

Инфекции лимфатической системы

Как и в системе кровообращения, в лимфатической системе нет нормальной микробиоты, и большое количество иммунных клеток обычно уничтожает транзиторные микробы, прежде чем они смогут вызвать инфекцию. Только микробы с набором факторов вирулентности способны преодолеть эту защиту и занести инфекцию в лимфатическую систему. Однако, когда локализованная инфекция начинает распространяться, лимфатическая система часто является первым местом, где могут быть обнаружены вторгшиеся микробы.

Инфекции лимфатической системы также вызывают воспалительную реакцию. Воспаление лимфатических сосудов, называемое лимфангитом , может вызывать видимые красные полосы под кожей. Воспаление в лимфатических узлах может привести к их опуханию. Опухший лимфатический узел обозначается как бубон , а состояние обозначается как лимфаденит .

Ключевые понятия и резюме

• Кровеносная система перемещает кровь по всему телу и не имеет нормальной микробиоты.
• Лимфатическая система перемещает жидкости из интерстициальных пространств тканей в кровеносную систему и фильтрует лимфу. В нем также отсутствует нормальная микробиота.
• Кровеносная и лимфатическая системы являются домом для многих компонентов иммунной защиты хозяина.
• Инфекции системы кровообращения могут возникнуть после нарушения кожного барьера или могут попасть в кровоток в месте локализованной инфекции. Патогены или токсины в кровотоке могут быстро распространяться по всему телу и могут вызывать системные и иногда фатальные воспалительные реакции, такие как SIRS , сепсис и эндокардит .
• Инфекции лимфатической системы могут вызывать лимфангит и лимфаденит .

Множественный выбор

Какой термин относится к воспалению кровеносных сосудов?

1. лимфангит
2. эндокардит
3. перикардит
4. васкулит

Показать ответ

Ответ d. «Васкулит» — это воспаление кровеносных сосудов.

Что из перечисленного расположено в интерстициальном пространстве внутри тканей и высвобождает питательные вещества, иммунные факторы и кислород в эти ткани?

1. лимфатические узлы
2. артериолы
3. капилляры
4. вены

Показать ответ

Ответ c.Капилляры расположены в интерстициальных пространствах внутри тканей и выделяют питательные вещества, иммунные факторы и кислород в эти ткани.

Какое из этих условий приводит к образованию бубона?

1. лимфангит
2. лимфаденит
3. ишемия
4. васкулит

Показать ответ

Ответ б. Лимфаденит приводит к образованию бубона.

Что из нижеперечисленного является местом фильтрации большинства микробов из жидкостей, скапливающихся в тканях организма?

1. селезенка
2. лимфатические узлы
3. перикард
4. кровеносные капилляры

Показать ответ

Ответ б.Большинство микробов отфильтровываются из жидкостей, которые накапливаются в лимфатических узлах.

Заполните бланк

Васкулит может вызвать утечку крови из поврежденных сосудов с образованием пурпурных пятен, называемых ________.

Покажи ответ

Васкулит может вызвать утечку крови из поврежденных сосудов с образованием пурпурных пятен, называемых петехиями .

Лимфа возвращается в сосудистое русло в ________.

Покажи ответ

Лимфа возвращается в сосудистое кровообращение по подключичным венам .

Подумай об этом

1. Как лимфатические узлы помогают поддерживать без микробов кровеносную и лимфатическую систему?
2. Почему сепсис считается более серьезным заболеванием, чем бактериемия?
3. Какой термин относится к красным полосам на коже этого пациента? Что, вероятно, вызывает это состояние?

(кредит: модификация работы Центров по контролю и профилактике заболеваний)

Подтяжка лица и схемы лимфодренажа | Журнал эстетической хирургии

Аннотация

Предыстория: Принято считать, что более глубокая диссекция при подтяжке лица вызывает больший и более продолжительный отек.

Цели: В этом предварительном отчете авторы сравнивают восстановление лимфатической системы после нескольких методов ритидэктомии с помощью динамической лимфосцинтиграфии.

Методы: В это исследование были включены три пациента. Все трое были женщинами, были одного возраста и имели схожие признаки и степени старения лица. Каждой женщине была проведена подтяжка лица по разным методикам: (1) подкожная диссекция с пликацией поверхностной мышечно-апоневротической системы (SMAS), (2) подкожная диссекция с SMASэктомией и (3) комбинированная подтяжка лица «высокая SMAS».После операции коллоид ^99m Tc-серы вводили в стандартное подглазничное место каждому пациенту для сравнения паттернов лимфодренажа с помощью лимфосцинтиграфии. Послеоперационные снимки через две недели, шесть недель, три месяца, шесть месяцев и один год сравнивали с предоперационными исследованиями, сделанными за семь дней до операции.

Результаты: Все методы ритидэктомии, по-видимому, временно создавали значительную и аналогичную степень прерывания лимфатического дренажа.Произошло субтотальное восстановление лимфатических путей в течение трех месяцев и полное возвращение к исходному типу дренирования через шесть месяцев, независимо от хирургической техники.

Выводы: На основании результатов этого исследования представляется, что протяженность лицевой диссекции, а не ее глубина, является наиболее значимым фактором послеоперационного отека.

Наше нынешнее понимание лимфатических путей на лице и щеках основано на исследованиях красителей, о которых сообщалось более века назад. ¹ Графическое изображение лимфатического оттока области головы и шеи основано на нарисованных картах с подтверждающими данными из онкологических данных сигнальных лимфатических узлов. ² Экспериментальные модели картировали периорбитальные лимфатические пути у приматов, но не у людей. ^3,4 В исследовании с одним пациентом было предложено теоретическое изменение направления лимфатического потока к средней линии после подтяжки лица. ⁵ Кроме того, обычно предполагалось, что более глубокая диссекция при подтяжке лица вызывает больший и более продолжительный отек, но это предположение никогда не изучалось с научной точки зрения.Выявление характера оттока лимфы от щеки до и после ритидэктомии поможет охарактеризовать анатомические структурные изменения, вызванные различными методами ритидэктомии. Лимфосцинтиграфия, метод ядерной визуализации, который позволяет динамически визуализировать и картировать дренирующие лимфатические каналы и лимфатические узлы с использованием радиоактивно меченого коллоида (чаще всего коллоид ^99m Tc-сера в Соединенных Штатах), был использован в настоящем исследовании для изучения этих паттернов и для оценки — и, возможно, дифференциации — лимфатических нарушений, вызванных обычными методами подтяжки лица, которые различаются по глубине рассечения.

Раскрытие информации

Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследования, авторства и публикации этой статьи.

Финансирование

Авторы не получали финансовой поддержки исследования, авторства и публикации этой статьи.

Каталожные номера

1.

.

Анатомия, описательная и хирургическая

.

Филадельфия, Пенсильвания

:

Бланшар и Леа

;

1859

.2.

.

Биопсия сигнального лимфатического узла при лечении меланомы кожи головы и шеи

.

Plast Reconstr Surg

2005

;

115

:

721

—

728

.3.

и другие. .

Лимфатические сосуды век I: гистохимическое сравнение между обезьяной и человеком

.

Ophth Plas Recon Surg

2002

;

18

:

18

—

23

.4.

и другие. .

Лимфатические сосуды век II: поиск паттернов дренажа у обезьян и корреляции с лимфатическими сосудами человека

.

Ophth Plas Recon Surg

2002

;

18

:

99

—

106

.5.

.

Подтяжка лица послеоперационное восстановление

.

Эстетик Пласт Сург

2002

;

26

:

172

—

180

.6.

.

Ритидэктомия с минимальным разрезом (подтяжка лица с коротким рубцом) с боковой SMASэктомией

.

Aesthetic Surg J

2001

;

21

:

68

—

79

.7.

.

Ритидэктомия и удаление носогубных складок

.

Plast Reconstr Surg

1992

;

90

:

601

—

607

.8.

.

Лимфодренаж кожи

.

Энн Сург Онкол

2004

;

11

:

179S

—

185S

.9.

и другие. .

Технические детали интраоперационного лимфатического картирования меланомы на ранней стадии

.

Arch Surg

1992

;

127

:

392

—

399

.10.

.

Определение локализации лимфатических узлов под контролем гамма-зонда

.

Surg Oncol

1993

;

2

:

137

—

143

.11.

.

Лимфатическое картирование и биопсия сторожевых лимфоузлов: хирургическая перспектива

.

Semin Nucl Med

2005

;

35

:

129

—

134

.12.

.

Роль лимфосцинтиграфии в выявлении дренирования лимфатических узлов при меланоме

.

Surg Oncol Clin North Am

2006

;

15

:

285

—

300

.13.

и другие. .

Биопсия сигнального лимфатического узла при раке молочной железы

.

Surg Oncol Clin North Am

2008

;

17

:

673

—

699

.14.

Международное общество лимфологов — согласованный документ

.

Диагностика и лечение периферической лимфедемы

.

Лимфология

2003

;

36

:

94

—

91

.15.

.

Лимфосцинтиграфия: определение роли

.

Lymphat Res Biol

2004

;

2

:

32

—

37

.16.

.

Практические аспекты непрямой лимфографии и лимфосцинтиграфии

.

Lymphat Res Biol

2003

;

1

:

71

—

73

.17.

.

Лимфедема: всесторонний обзор

.

Энн Пласт Сург

2007

;

59

:

464

—

472

.18.

.

Электронно-микроскопическое исследование лимфатических капилляров при удалении соединительнотканной жидкости и твердых частиц

.

Лимфология

1968

;

1

:

39

—

52

.19.

.

Электронно-микроскопические исследования лимфатических капилляров и структурных компонентов соединительнотканно-лимфатической поверхности

.

Microvasc Res

1970

;

2

:

361

—

391

.20.

.

Исследования проницаемости лимфатических капилляров

.

J Cell Biol

1971

;

50

:

300

—

323

.21.

.

Структура, функция и молекулярный контроль лимфатической системы кожи

.

J Investig Dermatol Symp Proc

2000

;

5

:

14

—

19

.22.

.

Обнаружение и визуализация сигнальных лимфатических узлов

.

Eur J Nucl Med

1999

;

26

:

57

—

67

.23.

.

Биопсия сигнального лимфатического узла при раке молочной железы: текущие споры

.

Грудь J

2006

;

12

:

S134

—

S142

.24.

и другие. .

Клиническая лимфосцинтиграфия молочных желез: оптимальные методики проведения исследований, атлас изображений и анализ изображений

.

Рентгенография

2004

;

24

:

121

—

145

.

Примечания автора

© 2012 Американское общество эстетической пластической хирургии, Inc.

Лимфатическая система — канал улучшения здоровья

Лимфатическая система представляет собой сеть тонких трубочек, разбросанных по всему телу. Он отводит жидкость (называемую лимфой), просочившуюся из кровеносных сосудов в ткани, и выбрасывает ее обратно в кровоток через лимфатические узлы.

Основные функции лимфатической системы:

• управление уровнем жидкости в организме
• реакция на бактерии
• работа с раковыми клетками жиров в нашем рационе из кишечника.

Лимфатические узлы и другие лимфатические структуры, такие как селезенка и тимус, содержат особые лейкоциты, называемые лимфоцитами. Они могут быстро размножаться и высвобождать антитела в ответ на бактерии, вирусы и ряд других раздражителей из мертвых или умирающих клеток и клеток с ненормальным поведением, таких как раковые клетки.

Лимфатическая система и баланс жидкости

Кровь в наших кровеносных сосудах находится под постоянным давлением. Нам это нужно, чтобы проталкивать питательные вещества (пища, в которой нуждаются клетки), жидкости и некоторые клетки в ткани организма, чтобы снабжать эти ткани пищей, кислородом и защитой.

Все вытекшие в ткани жидкости и их содержимое (а также продукты жизнедеятельности, образующиеся в тканях, и бактерии, попадающие в них через нашу кожу) удаляются из них лимфатической системой.

Когда лимфатическая система не отводит жидкости из тканей должным образом, ткани опухают, появляются отеки и дискомфорт. Если припухлость сохраняется в течение короткого периода времени, это называется отеком. Если это длится дольше (более трех месяцев), это называется лимфатическим отеком.

Лимфатические сосуды

Лимфатические сосуды находятся повсюду в нашем теле. Как правило, в более активных областях их больше.

Мелкие лимфатические сосуды, по которым проходит жидкость, называются лимфатическими капиллярами. В стенках крупных лимфатических сосудов есть мышцы, благодаря которым они мягко и медленно пульсируют. Эти более крупные лимфатические сосуды также имеют клапаны, которые останавливают обратный ток лимфы.

Лимфатические сосуды возвращают лимфу обратно в лимфатические узлы (всего их около 700), которые находятся в подмышечной впадине и в паху, а также во многих других частях тела, таких как рот, горло и кишечник.

Жидкость, поступающая в лимфатические узлы, проверяется и фильтруется. Большая его часть продолжается туда, где лимфатическая система большей части нашего тела (левая рука, живот, грудь и ноги) впадает в область левого плеча. Лимфа из правой руки и лица и части правой груди впадает в кровь в области правого плеча.

Селезенка

Селезенка расположена в брюшной полости (животе) с левой стороны, прямо под диафрагмой. Это самый большой из наших лимфатических органов.

Селезенка выполняет множество функций, фильтруя и контролируя нашу кровь. Он содержит ряд клеток, в том числе макрофаги — мусоровозы организма. Он также производит и хранит множество клеток, в том числе ряд лейкоцитов, которые важны для защиты нашего организма.

Помимо удаления микробов, селезенка также разрушает старые или поврежденные эритроциты. Это также может помочь быстро увеличить объем крови, если человек теряет много крови.

Вилочковая железа

Вилочковая железа находится внутри грудной клетки, сразу за грудиной.Он фильтрует и контролирует содержание нашей крови. Он производит клетки, называемые Т-лимфоцитами, которые циркулируют по всему телу. Эти клетки важны для клеточно-опосредованного ответа на иммунный вызов, например, когда у нас есть инфекция.

Другая лимфоидная ткань

Большая часть нашей пищеварительной и дыхательной систем выстлана лимфатической тканью. Это необходимо там, потому что эти системы подвергаются воздействию внешней среды. Эта лимфатическая ткань играет очень важную роль в защите нашего организма.
Наиболее важные участки этой лимфоидной ткани находятся в горле (называемые миндалинами), в области кишечника (называемые пейеровыми бляшками) и в аппендиксе.

Лимфатические узлы

Лимфатические узлы являются фильтрами. Они находятся в различных точках тела, включая горло, подмышки, грудь, живот и пах. Как правило, они располагаются цепочками или группами. Все они погружены в жировую ткань и лежат близко к венам и артериям.

Лимфатические узлы выполняют широкий спектр функций, но обычно связаны с защитой организма.Бактерии (или их продукты), подхваченные из тканей клетками, называемыми макрофагами, или теми, которые попадают в лимфу, вынуждены просачиваться через лимфатические узлы. Там лейкоциты, называемые лимфоцитами, могут атаковать и убивать бактерии. Вирусы и раковые клетки также задерживаются и уничтожаются в лимфатических узлах.

При инфекции вырабатывается больше лимфоцитов. Вот почему ваши лимфатические узлы имеют тенденцию опухать, когда у вас есть инфекция.

Общие проблемы, связанные с лимфатической системой

Общие проблемы, связанные с лимфатической системой, можно разделить на связанные с:

• инфекцией
• болезнью
• разрушением или повреждением лимфатической системы или ее узлов.

Те, которые связаны с инфекцией, включают:

• железистую лихорадку – симптомы включают болезненность лимфатических узлов
• тонзиллит – инфекция миндалин в горле

К заболеваниям относятся:

• Болезнь Ходжкина – разновидность рака лимфатической системы.

К порокам развития, деструкции или повреждению лимфатической системы или ее узлов относятся:

• первичный лимфатический отек – когда лимфатическая система не сформировалась должным образом.Может проявляться в виде отека конечности или части тела при рождении или может развиться в период полового созревания или позже в жизни
• вторичный лимфедема – Когда лимфатическая система повреждается хирургическим вмешательством или лучевой терапией, связанной с лечением рака, когда мягкие ткани повреждены в результате травмы или когда лимфатическая система имеет какую-либо другую причину структурного или функционального нарушения.

Где получить помощь

Frontiers | Регуляция иммунной функции лимфатической системой при лимфедеме

Лимфатическая система прямо и косвенно регулирует иммунный ответ

Лимфатическая система состоит из ряда слепых начальных лимфатических сосудов толщиной из одной клетки, которые постепенно впадают в более крупные сосуды и в конечном итоге возвращают интерстициальную жидкость обратно в большой круг кровообращения.Лимфатический поток регулируется скоординированной накачкой гладкомышечных клеток, которые частично обволакивают собирающие лимфатические сосуды и сжимающие силы окружающих скелетных мышц. Односторонние клапаны в собирательных лимфатических сосудах обеспечивают прямой ток интерстициальной жидкости и предотвращают рефлюкс при сокращении сегмента собирательного сосуда, расположенного между двумя клапанами (1).

Помимо дренирования интерстициальной жидкости, лимфатическая система отвечает за абсорбцию липидов и жирных кислот и является важным регулятором метаболизма холестерина (2).Лимфатическая система также регулирует иммунный ответ, транспортируя бактерии, чужеродные антигены, твердые частицы, экзосомы и иммунные клетки в регионарные лимфатические узлы и лимфоидные структуры (3). Регуляция иммунных ответов происходит на нескольких уровнях и носит как активный, так и пассивный характер. Активные механизмы регуляции иммунного ответа лимфатическими сосудами включают регуляцию проникновения иммунных клеток и их миграцию через лимфатическую систему с помощью цитокинов LEC, хемокинов и экспрессии молекул адгезии.Кроме того, LEC модулируют иммунные ответы и регулируют аутоиммунитет путем переноса собственного антигена в DC (4) или путем прямой индукции толерантности Т-клеток с помощью их молекулы PD-L1 или комплекса пептида MHC II-аутоантигена, полученного от DC (5–7). ). Лимфатическая система также может косвенно контролировать иммунный ответ, модулируя скорость доставки антигенов и клеток в регионарные лимфатические узлы, регулируя тонус и насосную активность лимфатических сосудов (8–11).

Учитывая важную роль лимфатической системы в широком спектре физиологических процессов, неудивительно, что нарушения лимфатической функции связаны с воспалительными заболеваниями (12, 13), иммунной толерантностью (14), метаболическими нарушениями, такими как ожирение и метаболический синдром (2), сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертонию и атеросклероз (15), рост рака и метастазирование (16–18), инфекционные заболевания (19, 20) и септический шок (21).Генетические, ятрогенные, травматические или инфекционные аномалии лимфатической системы вызывают тяжелые осложнения, включая лимфедему, хилезный асцит, хилоторакс и аномалии лимфатических сосудов. Недавние данные свидетельствуют о том, что многие из этих аномалий связаны не только с изменениями в функции транспорта лимфатической жидкости, но и с лимфатической регуляцией иммунных реакций.

Лимфатическая функция вариабельна и может регулировать иммунный ответ

Лимфатическая функция сильно варьирует клинически и модулируется многочисленными факторами, включая хроническое воспаление, опухоли, внешние раздражители, такие как радиация, возраст, ожирение и метаболическая дисфункция.Например, отчеты, опубликованные в конце 1990-х годов, показали, что старение приводит к структурным изменениям в лимфатической системе, включая потерю эластичности, уменьшение охвата гладкими мышцами, уменьшение количества собирательных сосудов брыжейки и уменьшение брыжеечного лимфатического потока (22, 23). Более поздние исследования показали, что старение приводит к ультраструктурным изменениям в собирательных лимфатических сосудах, что приводит к дегенерации тканей и потере компонентов внеклеточного матрикса, снижению экспрессии сократительных и регуляторных белков и повышению проницаемости лимфатических сосудов (24, 25).Эти структурные изменения, наряду с изменениями градиентов eNOS, iNOS и гистамина, значительно уменьшают сокращение стареющих лимфатических сосудов, функцию транспорта интерстициальной жидкости, транспорт патогенов в регионарные лимфатические узлы и клиренс макромолекул из центральной нервной системы (26, 27). . Подобные изменения в лимфатической функции были зарегистрированы при ожирении. Например, ожирение приводит к структурным и физиологическим изменениям в лимфатической системе, включая повышенную лимфатическую проницаемость, снижение сократимости собирательных сосудов, уменьшение размера лимфатических узлов и изменения их архитектуры (2).У пациентов с ожирением снижен клиренс интерстициальной жидкости по сравнению с худыми людьми (28), ожирение увеличивает риск развития лимфедемы после операции (29), а тяжелое ожирение может привести к спонтанному развитию лимфедемы (30). Интересно, что вызванные ожирением лимфатические аномалии снижают адаптивный иммунный ответ и обратимы при лечении, которое способствует лимфангиогенезу и увеличивает лимфатический транспорт (31). Эти результаты важны, потому что они предполагают, что общие сопутствующие заболевания оказывают значительное влияние на лимфатическую систему, и эти изменения, в свою очередь, значительно модулируют иммунные реакции.

Изменчивость лимфатической функции в результате старения, ожирения или метаболического синдрома может играть ключевую роль в иммунных реакциях на солидные опухоли и обосновывать тот факт, что эти сопутствующие состояния увеличивают риск развития опухоли и метастазирования. Солидные опухоли, такие как меланома и рак молочной железы, окружены аномальными протекающими лимфатическими сосудами с нарушенной функцией лимфатического транспорта. Опухоль, лимфангиогенез дренирующих лимфатических узлов и повышенная экспрессия VEGF-C воспалительными клетками увеличивают рост опухоли и метастазирование.Плотность лимфатических сосудов и экспрессия VEGF-C коррелируют с инфильтрацией цитотоксическими Т-клетками и экспрессией иммуносупрессивных факторов (iNOS, IDO, Arg-1) у пациентов с меланомой, что указывает на возможность того, что LEC играют двойную роль в стимуляции и подавлении противоопухолевого ответа. 32). Эти изменения связаны с повышенным риском локального/регионарного рецидива опухоли и снижением выживаемости. Внутрикожная имплантация меланомы мышам, у которых отсутствуют кожные лимфатические сосуды из-за трансгенной экспрессии K-14 VEGFR3-Ig, приводит к более быстрому локальному росту опухоли, уменьшению отдаленных метастазов и инфильтрации воспалительных клеток, а также нарушению миграции дендритных клеток в регионарные лимфатические узлы (33). ).Интересно, что у мышей K-14-VEGFR3-Ig были нарушены опухолеспецифические иммунные ответы после вакцинации. Презентация опухолевых антигенов лимфатическими эндотелиальными клетками (LEC) на белках главного комплекса гистосовместимости (MHCI или MHCII) в контексте PD-L1 (молекула запрограммированной смерти лиганда 1 контрольной точки) и отсутствие костимулирующих молекул приводит к подавлению опосредованного Т-клетками иммунные ответы за счет снижения активации и пролиферации Т-клеток и усиления апоптоза (4, 34). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что опухолевые лимфатические сосуды регулируют иммунный ответ опухоли и модулируют микроокружение опухоли (35).

Лимфедема приводит к хроническому воспалению

Диссекция лимфатических узлов для лечения рака является наиболее частой причиной развития лимфедемы в западных странах. Поскольку лимфедема в этом сценарии развивается вторично после хирургической травмы, этот тип лимфедемы называется вторичной лимфедемой. У пациентов со вторичной лимфедемой развивается прогрессирующее отложение фиброзно-жировой клетчатки в пораженной конечности, и они имеют повышенный риск развития инфекций и вторичных злокачественных новообразований.Эти патологические изменения вызывают значительную заболеваемость и снижают качество жизни (36). Подсчитано, что у 20–40% пациентов, проходящих лечение солидных злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, меланома, гинекологические или урологические опухоли или саркомы, развивается лимфедема (37). Поскольку эти виды рака распространены, у большого количества пациентов ежегодно диагностируется лимфедема. Этот факт, наряду с тем фактом, что лимфедема является пожизненным заболеванием, а выживаемость после лечения рака значительно улучшилась, является причиной увеличения числа пациентов, страдающих лимфедемой.Хотя оценки числа пациентов, страдающих вторичной лимфедемой, варьируются и колеблются от 5 до 10 миллионов человек, важно отметить, что даже по самым скромным оценкам лимфедема входит в число наиболее распространенных хронических заболеваний и наиболее частых долгосрочных осложнений. лечения рака.

Исторически считалось, что развитие лимфедемы является вторичным по отношению к нарушению развития коллатеральных лимфатических сосудов, которые обходят зону повреждения. Действительно, эта концепция привела к многочисленным доклиническим исследованиям, в которых сообщалось об использовании экзогенных лимфангиогенных факторов роста в качестве терапевтического лечения лимфедемы (38–40).Тем не менее, более поздние исследования показали, что хотя аномальное коллатеральное лимфатическое образование является патологическим признаком у пациентов с лимфедемой, клиническое развитие лимфедемы может не быть связано с нарушением продукции лимфангиогенных цитокинов, таких как VEGF-C (41, 42). Фактически, у пациентов с лимфедемой повышен уровень VEGF-C в сыворотке (43), а у трансгенных мышей, у которых избыточная экспрессия VEGF-C, наблюдаются более серьезные патологические изменения лимфедемы в модели хвоста (44). Эти данные свидетельствуют о том, что аномалий лимфангиогенеза недостаточно, чтобы вызвать лимфедему.Скорее всего, лимфатическое повреждение служит инициирующим фактором, запускающим другие патологические изменения, которые у некоторых пациентов приводят к развитию лимфедемы. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что диссекция лимфатических узлов не всегда вызывает лимфедему; вместо этого только у части пациентов (примерно 1 из 3), которые проходят это лечение, развивается заболевание. Кроме того, гипотеза о том, что лимфатическое повреждение является просто инициирующим событием, которое необходимо, но само по себе недостаточно для возникновения лимфедемы, подтверждается тем фактом, что развитие лимфедемы в большинстве случаев происходит замедленно.Как правило, у пациентов, перенесших диссекцию лимфатических узлов, отмечается небольшой отек, который проходит спонтанно через 2–6 недель после первоначальной операции. Однако у некоторых пациентов этот отек постоянно повторяется через 8–24 месяца.

Недавние исследования, проведенные в нашей лаборатории и в других лабораториях, показали, что лимфатическое повреждение приводит к хроническим воспалительным изменениям в коже дистальнее зоны повреждения и что эта реакция, в свою очередь, регулирует развитие лимфедемы, вызывая лимфатическую утечку, уменьшая отток лимфы, усиливая фиброз тканей. и нарушение развития коллатеральных лимфатических сосудов.Эти воспалительные изменения иллюстрируют важную координацию иммунных реакций лимфатической системой. Изменения воспалительных реакций после значительного лимфатического повреждения во время операции позволяют нам изучать эффекты более тонких форм лимфатического повреждения, которые могут возникать при старении, ожирении, метаболической дисфункции или микроокружении опухоли. Таким образом, изучение лимфедемы имеет большое значение и может дать важное представление о роли лимфатической системы в регуляции иммунных реакций при других физиологических или патологических явлениях.

Повреждение лимфатической системы приводит к активизации эндогенных сигнальных молекул опасности

Молекулярные паттерны, связанные с опасностью (DAMPs) — это эндогенные клеточные продукты, высвобождаемые стрессовыми, поврежденными или подвергающимися некрозу клетками, которые вызывают тревогу и активируют компоненты врожденной иммунной системы. Активируя врожденную иммунную систему, DAMP создают провоспалительное состояние в поврежденных тканях с целью защиты хозяина. Однако избыток DAMP может быть вредным из-за постоянной активации врожденных иммунных реакций (45, 46).Более ранние исследования нашей группы выявили пространственные и временные паттерны экспрессии высокоподвижного группового бокса 1 (HMGB1) и белка теплового шока 70 (HSP-70), двух хорошо изученных DAMP (47). Используя модель хвоста мыши тканей лимфедемы и образцы биопсии лимфедемы человека, эти исследования показали, что экспрессия DAMP происходила вдоль пространственного градиента относительно места повреждения, при этом самая высокая экспрессия происходила ближе всего к зоне лимфатического повреждения и уменьшалась более дистально. Экспрессия DAMP была локализована практически во всех тканевых клетках, включая LEC, эндотелиальные клетки крови, адипоциты и другие стромальные клетки.Что еще более важно, экспрессия DAMP хронически сохранялась даже через 6 недель после операции, период времени, который намного дольше, чем заживление ран, связанное с первоначальной операцией. Другие исследования показали, что HMGB1 способствует лимфангиогенезу in vivo и in vitro (48, 49). В подтверждение этого мы обнаружили, что блокада HMGB1 в модели лимфедемы хвоста мыши ингибирует воспалительный лимфангиогенез.

DAMP инициируют врожденный иммунный ответ, взаимодействуя с рецепторами распознавания образов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR).Чтобы понять роль взаимодействия DAMPs с PRRs в развитии лимфедемы, мы ранее изучали развитие лимфедемы у разных мышей с нокаутом TLR (TLR 2, 4 и 9 KO) с использованием модели болезни хвоста мыши (47). В соответствии с нашими выводами о блокаде HMGB1, приводящей к нарушению лимфангиогенеза, мы обнаружили, что у мышей с нокаутом TLR была более тяжелая лимфедема, сниженный лимфатический транспорт, аномальные лимфатические структуры, уменьшенное количество лимфатических капилляров, повышенное отложение коллагена и кожный фиброз, а также повышенная инфильтрация Т-клеток. по сравнению с контролем дикого типа.В совокупности эти исследования показывают, что лимфатические повреждения хронически активируют DAMP, что в конечном итоге активирует TLR. Конечным результатом активации этого каскада DAMP-TLR во время лимфатического повреждения является регуляция воспалительного лимфангиогенеза и хронических воспалительных реакций.

Роль макрофагов при повреждении лимфатической системы и прогрессировании лимфедемы

В аналогичных линиях с некоторыми другими воспалительными патологиями рекрутирование и накопление макрофагов в значительной степени наблюдается во время лимфедемы как в биоптатах человека (50, 51), так и в моделях лимфедемы животных (50, 52).Сообщается, что рекрутирование макрофагов значительно выше сразу после лимфатического повреждения по сравнению с более поздними стадиями лимфедемы (53). Макрофаги, по-видимому, играют несколько ролей в патологии лимфедемы, основываясь на результатах нескольких групп. Исследования нашей группы показывают, что истощение макрофагов способствует нарушению лимфатической функции, инфильтрации клеток CD4 ⁺ и усугубляет фиброз (50). Кроме того, мы продемонстрировали, что во время лимфатического повреждения М2-дифференцированные макрофаги ответственны за инициацию поверхностного дермального лимфангиогенеза путем секреции лимфангиогенных факторов роста, таких как VEGF-C (54).Кроме того, сообщается, что на продукцию VEGF-C, индуцированную макрофагами, оказывает положительное влияние простагландин E2 (55) или CD4 ⁺ Т-клеток, а блокирование COX2, IFN-γ или IL-17 устраняет экспрессию VEGF-C макрофагами. 52), что указывает на взаимодействие медиаторов воспаления и Т-клеток с макрофагами во время лимфедемы. Макрофаги играют обоюдоострую роль в патологии лимфедемы, потому что они играют важную роль в начальном лимфангиогенезе после лимфатической хирургии, временно облегчая накопление жидкости (54).Тем не менее, макрофаги сильно экспрессируют iNOS и являются потенциальным источником оксида азота (NO), который ослабляет собирательные лимфатические сосуды, сокращается и перекачивается, значительно снижая лимфатическую функцию и, в конечном итоге, накопление лимфатической жидкости и иммуносупрессию (9). Макрофаги также являются основным источником IL-6, цитокина, участвующего в опосредовании хронического воспаления и метаболизма жировой ткани при лимфедеме и обнаруживаемого в большом количестве в тканях лимфедемы (56, 57). Кроме того, макрофаги являются важным источником TGF-β, основного антилимфангиогенного цитокина, который ингибирует лимфангиогенез и обильно присутствует в тканях лимфедемы (58, 59).Взятые вместе, эти исследования показывают, что макрофаги играют сложную паракринную роль в патологии лимфедемы, регулируя лимфангиогенез, фиброз и лимфатическую функцию, в основном за счет различных видов секреции факторов роста и цитокинов, которые оказывают двойное влияние на лимфатические эндотелиальные клетки.

Лимфатическая травма приводит к активации дендритных клеток в коже и их миграции в регионарные лимфатические узлы

Как инициируются хронические воспалительные реакции при лимфедеме? Мы изучили этот вопрос, используя мышиные модели лимфедемы и адоптивного переноса меченых клеток, чтобы отслеживать возвращение, активацию и миграцию воспалительных клеток (60).Адаптивный перенос с использованием внутривенной инъекции является полезным инструментом, поскольку этот подход может дать представление о поведении циркулирующих и находящихся в коже воспалительных клеток. Чтобы изучить активацию хронических Т-клеточных ответов, мы вводили меченые дендритные клетки (ДК), поскольку эти лейкоциты являются мощными антигенпрезентирующими клетками, которые регулируют адаптивные Т-клеточные воспалительные реакции. Мышам дикого типа или нокаутным по CD4 (CD4KO) проводили диссекцию подколенных лимфатических узлов (PLND) и давали им выздороветь. Через две недели после операции мы адоптивно перенесли ДК костного мозга с помощью внутривенной инъекции и проанализировали ДК в коже и паховом лимфатическом узле (следующий дренажный бассейн) с помощью проточной цитометрии.Интересно, что мы обнаружили, что адоптивно перенесенные ДК быстро мигрировали в лимфедематозную кожу (в течение 6 часов после инъекции), где они экспрессировали маркеры активации. В течение следующих 24 ч активированные ДК мигрировали в паховый лимфатический узел. Важно отметить, что активация или миграция DC были идентичными у мышей дикого типа и CD4KO, что позволяет предположить, что активация DC предшествует хроническим воспалительным реакциям клеток CD4 ⁺ при лимфедеме. Эти результаты подтверждаются предыдущими исследованиями, демонстрирующими, что лимфатические сосуды играют ключевую роль в регуляции миграции DC.Активированные DC усиливают экспрессию хемокинового рецептора CCR7 (CC хемокиновый рецептор 7) на клеточной поверхности, лиганды которого [CCL21 (лиганд 21 мотива CC) и CCL19] экспрессируются LEC. Градиенты CCL21 направляют DC к начальным лимфатическим сосудам (61) и присоединяются к CCL21 (62), а молекулы адгезии, такие как внутриклеточная молекула адгезии 1 (ICAM1), молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM1), экспрессируемая LEC, необходима для проникновения в просвет сосуда. (63). ДК попадают в лимфатический сосуд через промежутки между LEC (64) и направляются в лимфатические узлы градиентами CCL21 в лимфатической жидкости (65), а также пассивным током лимфатической жидкости (рис. 1).

Рисунок 1 . Предлагаемая патофизиология вторичной лимфедемы. Лимфатическое повреждение приводит к активации DCs и созреванию DCs. Активированные ДК мигрируют в дренирующие кожу лимфатические узлы посредством взаимодействия их хемокиновых рецепторов (CCR7) и хемокинов (CCL19, CCL21), продуцируемых LEC. Внутри лимфатического узла активированные ДК взаимодействуют через рецепторы Т-клеток и костимулирующие молекулы (CD28) с наивными Т-клетками CD4 ⁺ , что приводит к активации Т-клеток и дифференцировке Th2/Th3.Активированные Т-клетки CD4 ⁺ экспрессируют кожные хоуминг-рецепторы (CCR4, CCR10 и CLA), активно высвобождаются из лимфатических узлов в системный кровоток и преимущественно мигрируют домой в кожу в области лимфатического повреждения в соответствии с градиентами CCL17, CCL27, которые в основном продуцируются кератиноцитами. По прибытии в кожу активированные CD4 ⁺ Т-клетки продуцируют медиаторы воспаления Th2 (IFN-γ) или Th3 (IL-4, IL-13, TGF-β1), которые способствуют развитию лимфедемы, вызывая отложение фиброзно-жировой ткани, Нарушение лимфангиогенеза, снижение откачки лимфы, усиление лимфатической проницаемости и хроническое воспаление.

CD4

⁺ Воспалительные реакции клеток необходимы для развития лимфедемы

ДК активируют наивные Т-клетки в лимфатических узлах, представляя антигены в контексте костимулирующих молекул. Этот процесс также важен для хронических Т-клеточных воспалительных реакций при лимфедеме. Гистологический и проточный цитометрический анализ биоптатов тканей пациентов с лимфедемой, а также мышиные модели лимфедемы демонстрируют, что преобладающий воспалительный клеточный инфильтрат состоит из клеток CD4 ⁺ .Фактически, тяжесть лимфедемы значительно коррелирует со степенью воспалительной реакции клеток CD4 ⁺ . Воспалительные реакции Т-клеток необходимы для развития лимфедемы, поскольку у голых мышей (отсутствуют все Т-клетки) или мышей с отсутствием клеток CD4 ⁺ (CD4KO) лимфедема не развивается после иссечения кожи и лимфатических сосудов. Точно так же истощение Т-клеток с помощью антител или местное лечение такролимусом, лекарством, которое предотвращает пролиферацию / дифференцировку Т-клеток, предотвращает развитие лимфедемы в доклинических моделях и может использоваться для лечения заболевания после его развития.Напротив, истощение других типов воспалительных клеток, таких как цитотоксические Т-клетки, В-клетки и макрофаги, либо не оказывает существенного влияния, либо усугубляет тяжесть лимфедемы (66).

Активация Т-клеток при лимфедеме требует активации Т-клеточного рецептора и экспрессии костимулирующей молекулы

Активация и дифференцировка Т-клеток при лимфедеме требует активации Т-клеточного рецептора в контексте экспрессии костимулирующих молекул антигенпрезентирующими клетками в регионарных лимфатических узлах (67).Чтобы продемонстрировать эту концепцию, мы использовали экспериментальный подход с адоптивным переносом для изучения активации Т-клеток при лимфедеме. В этих экспериментах мышам CD4KO была проведена PLND, а через 2 недели им внутривенно были введены наивные клетки CD4 ⁺ , полученные от мышей дикого типа или мышей RAG2/OTII, поскольку эти трансгенные мыши имеют клональные Т-клетки, которые экспрессируют только Т-клеточный рецептор овальбумина. 68). Таким образом, этот эксперимент был разработан, чтобы определить, необходима ли активация рецептора Т-клеток для возвращения в кожу активированных Т-клеток при лимфедеме.В других экспериментах мы проверили гипотезу о том, что активация Т-клеточного рецептора требует экспрессии костимулирующей молекулы антигенпрезентирующими клетками путем адоптивного переноса наивных клеток CD4 ⁺ дикого типа либо в клетки дикого типа, либо в трансгенных мышей, лишенных CD28 (необходима костимулирующая молекула). для полной активации Т-клеток) (69). В этих экспериментах, в отличие от наших результатов с адоптивным переносом ДК, мы обнаружили, что наивные Т-клетки первоначально мигрировали в ипсилатеральный паховый лимфатический узел (т.д., следующий бассейн дренирующих лимфатических узлов ниже по течению от того места, где была выполнена начальная диссекция лимфатических узлов). В лимфатическом узле для активации клеток CD4 ⁺ после лимфатического повреждения была необходима как активация Т-клеточного рецептора, так и активация костимулирующих молекул. Таким образом, адоптивно перенесенные клетки CD4 ⁺ , полученные от мышей RAG2/OTII, не активировались в паховых лимфатических узлах и не мигрировали в лимфедематозную кожу. Точно так же адоптивный перенос клеток CD4 ⁺ дикого типа мышам с нокаутом CD28 не привел к активации Т-клеток или хомингу Т-клеток.В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что Т-клетки при лимфедеме активируются в регионарных лимфатических узлах антигенпрезентирующими клетками в ответ на антигенные стимулы (60). Идентификация антигенов, активирующих Т-клетки, при лимфедеме является активной темой исследований в нашей лаборатории (рис. 1).

Лимфедема приводит к смешанной реакции дифференцировки Т-хелперов

Лимфатическое повреждение приводит к смешанной Т-клеточной воспалительной реакции, состоящей из Т-хелперов 1 (Th2), Т-хелперов 2 (Th3) и Treg (66).Лимфедематозная кожа из образцов клинической биопсии и мышиных моделей лимфедемы инфильтрирована большим количеством клеток CD4 ⁺ , коэкспрессирующих гамма-интерферон (IFN-γ; предполагаемые клетки Th2), и клеток CD4 ⁺ , коэкспрессирующих интерлейкин 4. IL4) или IL13 (предполагаемые клетки Th3). Т-клетки в лимфедематозных тканях имеют тенденцию группироваться вокруг начальных лимфатических сосудов и лимфатических коллекторов (60, 70). Используя эксперименты по адоптивному переносу, мы обнаружили, что наивные клетки CD4 ⁺ активируются в регионарных лимфатических узлах и характеризуются экспрессией Th2 на клеточной поверхности (CD45 ⁺ /CD4 ⁺ /CCR5 ⁺ /CXCR3 ⁺ ) и Th3 (CD45 ⁺ /CD4 ⁺ /CCR4 ⁺ /CCR8 ⁺ ) клетки.Что еще более важно, мы обнаружили, что высвобождение активированных Т-клеток из лимфатического узла посредством передачи сигналов сфингозин-1-фосфата (S1P) в системный кровоток необходимо для развития лимфедемы. Лечение ингибитором S1P (FTY720) предотвратило высвобождение активированных Т-клеток из лимфатического узла и предотвратило развитие лимфедемы в модели заболевания на хвосте мыши.

После того, как активированные Т-клетки высвобождаются из лимфатических узлов и активно проникают в лимфедематозную кожу, экспрессируя поверхностные рецепторы самонаведения кожи (71).Миграция клеток CD4 ⁺ в кожу при других воспалительных состояниях регулируется экспрессией рецепторов хемокинов на клеточной поверхности, включая кожный лейкоцитарный антиген (CLA), хемокиновый рецептор 4 cc (CCR4), CCR8 и CCR10 (72, 73). Этот факт, наряду с обнаружением того, что воспалительные реакции Т-клеток являются важными регуляторами лимфедемы, позволяет предположить, что экспрессия кожных хоуминг-рецепторов также может играть важную роль в развитии лимфедемы. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что экспрессия CLA-лиганда E-селектина (74), а также других молекул адгезии лейкоцитов (ICAM1, VCAM1) значительно увеличивается в лимфедематозной коже (60).Точно так же мы обнаружили, что экспрессия лигандов для CCR4 [лиганд 17 хемокинового мотива c-c (CCL17)] и CCR10 (CCL27) (75) заметно повышена в кератиноцитах лимфедематозной кожи. Таким образом, миграция активированных Т-клеток в лимфедематозную кожу не является случайной, а является тесно скоординированным активным процессом, который может позволить нам разработать рациональные варианты лечения, которые могут быть полезны для лечения этого патологического заболевания (рис. 1).

Дифференцировка Th3 необходима для патологических изменений при лимфедеме

Лимфедема характеризуется отложением фиброзно-жировой ткани, нарушением откачки лимфы, утечкой лимфы и снижением образования коллатеральных лимфатических сосудов.Предыдущие исследования в нашей и других лабораториях показали, что Т-клетки в целом и Th3-клетки в частности играют ключевую роль в этих патологических процессах (52, 60, 66, 70, 76). На самом деле мы выдвинули гипотезу, что лимфедема — это просто фиброзная органная недостаточность лимфатической системы. Эта гипотеза подтверждается гистологическими характеристиками лимфедемы, демонстрирующими прогрессирующее отложение коллагена и инкапсуляцию исходных лимфатических сосудов толстыми пучками коллагена (66, 77). Кроме того, клинические исследования показали, что лимфедема на поздних стадиях приводит к фиброзу собирательных лимфатических сосудов с результирующей облитерацией просвета и отказом насосного механизма (78, 79).Фиброзная гипотеза лимфедемы также объясняет отсроченное появление симптомов после хирургического вмешательства, поскольку для достижения критического порога фиброза, необходимого для появления симптомов, требуется время. Кроме того, фиброз является частой причиной органной недостаточности, поражающей практически все другие системы органов в той или иной форме. Подобно лимфедеме, эти заболевания прогрессируют и в конечном итоге становятся необратимыми при тяжелом поражении органов-мишеней.

Предыдущие исследования показали, что Т-хелперные клетки играют ключевую роль в фиброзе органов при различных патологических состояниях, включая фиброз печени, легочный фиброз и склеродермию (80–82).Хотя провоцирующие события, вызывающие фиброз в этих состояниях, сильно различаются, а паренхима в этих системах органов различна, клеточные механизмы, которые регулируют фиброз в этих состояниях, по-видимому, законсервированы и зависят от хронических иммунных ответов, предвзятых к Th3. Обычно Th3-клетки играют важную роль в реакциях на паразитов, однако хронические воспалительные реакции, обусловленные Th3, способствуют фиброзу тканей за счет увеличения отложения коллагена, уменьшения распада коллагена и увеличения экспрессии профибротических факторов роста, таких как IL4, IL13 и TGF-b1. 83–85).Поскольку иммунные ответы Th2 часто уравновешивают и противодействуют ответам Th3, в целом ответы, смещенные на Th2, являются антифибротическими.

Регуляция фиброза органов хроническими смешанными Th2/Th3 воспалительными реакциями называется парадигмой Th2/Th3 (86) и также, по-видимому, играет ключевую роль в развитии лимфедемы. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что ингибирование дифференцировки Th3 с помощью антител, нейтрализующих IL4 или IL13, цитокинов, необходимых для дифференцировки наивных Т-хелперов по линии Th3, является высокоэффективным в предотвращении развития лимфедемы на моделях мышей (70).Точно так же эта стратегия лечения эффективна для лечения лимфедемы после того, как она развилась. У мышей с нарушенной способностью дифференцировки Th3 не развивается лимфедема после лимфатического повреждения; напротив, мыши с нарушенной дифференцировкой Th2 имеют фенотип, неотличимый от однопометников дикого типа (71). Ингибирование дифференцировки Th3 заметно уменьшает накопление воспалительных клеток в коже, уменьшает отложение коллагена и лимфатический фиброз, снижает лимфатическую проницаемость и сохраняет собирательную насосную способность лимфы.Подавление Th3-ответов уменьшает накопление перилимфатических воспалительных клеток и заметно снижает экспрессию индуцированного оксида азота (iNOS) перилимфатическими воспалительными клетками. Это важно, поскольку повышенная экспрессия iNOS при воспалительных состояниях снижает лимфатическую насосную способность за счет снижения градиентов экспрессии эндотелиального оксида азота лимфатическими клетками (9). Наконец, мы показали, что цитокины, полученные из Т-клеток, включая IFN-γ, IL4, IL13 и TGF-β1, обладают мощной антилимфангиогенной активностью и нарушают пролиферацию, дифференцировку и миграцию LEC (59, 87–89).Таким образом, воспалительные реакции, опосредованные Th3, нарушают лимфатическую функцию с помощью множества механизмов и играют центральную роль в патологии лимфедемы. Что еще более важно, мы показали, что другие причины лимфатического повреждения, такие как ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, имеют аналогичный фенотип, включая перилимфатическое накопление воспалительных клеток, снижение лимфангиогенеза, лимфатическую утечку и нарушение лимфатической прокачки, что позволяет предположить, что наши результаты в отношении лимфедемы имеют более широкий характер. физиологическое значение (90, 91).

В совокупности наши результаты при лимфедеме позволяют предположить, что лимфатическое повреждение приводит к смешанному иммунному ответу Th2/Th3, вторичному по отношению к взаимодействиям, опосредованным Т-клеточными рецепторами, с дендритными клетками в регионарных лимфатических узлах, и что эти активированные Т-клетки мигрируют специфически в лимфедематозную кожу из-за экспрессии рецепторы клеточной поверхности. В коже клетки Th3 пролиферируют и регулируют патологические изменения, включая фиброз, лимфатическую негерметичность, нарушение насосной функции и снижение образования коллатеральных лимфатических сосудов, что в конечном итоге приводит к лимфедеме.

Как повреждение лимфатической системы регулирует пролиферацию и дифференцировку Т-регуляторных клеток?

Treg — это иммунные клетки, которые играют центральную роль в регуляции воспалительных реакций, аутоиммунитета и иммунной толерантности в самых разных физиологических условиях. Tregs ингибируют иммунные реакции множеством механизмов, включая регуляцию пролиферации иммунных клеток, апоптоз и активацию, выработку цитокинов, предотвращение костимуляции и поглощение интерлейкина 2 (92, 93).Эти ответы обеспечивают гомеостатический механизм, предотвращающий чрезмерные воспалительные реакции. Tregs можно в целом разделить на индуцированные Tregs или естественные Tregs; природные Treg развиваются в тимусе из предшественников Т-клеток костного мозга (94). Индуцированные Treg, напротив, развиваются из зрелых условно Т-хелперных клеток вне тимуса, играющих важную роль в регуляции аутоиммунитета.

В дополнение к смешанному иммунному ответу Th2/Th3 наша лаборатория и другие показали, что лимфедема приводит к накоплению Treg в лимфедематозных тканях (66, 95, 96).Образцы биопсии пациентов с односторонней лимфедемой верхних конечностей продемонстрировали почти 6-кратное увеличение количества Treg в лимфедемной коже (95). Используя мышиную модель диссекции подмышечных лимфатических узлов (ALND), мы показали, что большинство Treg, присутствующих в коже передней конечности дистальнее зоны лимфатического повреждения, являются пролиферирующими естественными Treg (CD4 ⁺ /FoxP3 ⁺ /Nrp- 1 ⁺ ). Напротив, мы не обнаружили изменений в количестве индуцированных Treg в коже и никаких изменений в какой-либо популяции Treg в крови или селезенке, что свидетельствует о том, что активация и пролиферация Treg были локализованы в коже передних конечностей, а не в системных изменениях.Истощение Tregs с помощью обработки дифтерийным токсином у трансгенных мышей Fox-P3-рецептор дифтерийного токсина (FoxP3-DTR) значительно увеличивало количество клеток Th2 и Th3 в тканях передних конечностей. Кроме того, это лечение увеличивало количество инфильтрирующих макрофагов (CD11b ⁺ F4/80 ⁺ ), нейтрофилов (Ly-6G ⁺ ) и активированных ДК (CD11c ⁺ MHCII ⁺ CD86 ^{6 + 6). ). В соответствии с иммунодепрессивными эффектами Treg в целом мы обнаружили, что истощение Treg улучшало опосредованные Т-клетками и В-клетками иммунные ответы после сенсибилизации кожи передних конечностей дистальнее зоны лимфатического повреждения.Кроме того, мы обнаружили, что истощение Treg увеличивает бактериальный фагоцитоз и удаление по сравнению с контрольными мышами после инъекции бактериальных частиц, инактивированных нагреванием, в кожу передних конечностей. Другие недавние исследования показали, что истощение Tregs у мышиных моделей лимфедемы приводит к усилению тяжести лимфедемы, в то время как адоптивный перенос Tregs улучшает фенотип (96). Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что инфильтрация Treg после лимфатического повреждения подавляет хронические воспалительные реакции и может быть гомеостатической по своей природе.Кроме того, хроническая инфильтрация Treg в лимфедемных тканях и последующее подавление иммунных реакций может служить объяснением повышенного риска инфекций и развития вторичных злокачественных новообразований у пациентов с лимфедемой. Эти две статьи в совокупности раскрывают двойственность функции Tregs при патологии лимфедемы путем модулирования одного общего фактора, а именно воспаления. Что еще более важно, эти данные ясно показывают, что лимфатическая функция может регулировать миграцию, пролиферацию и дифференцировку Treg.}

Выводы

Лимфатическая система, действующая через прямые и косвенные механизмы, является важным регулятором иммунных реакций (табл. 1). Лимфатическое повреждение, возникающее либо в результате ятрогенных причин, либо вторично по отношению к физиологическим изменениям, таким как ожирение, образование опухоли, метаболический синдром или инфекция, может модулировать иммунный ответ, регулируя перенос антигенпрезентирующих клеток, уменьшая транспорт твердых частиц или антигенов, регулируя Т-клетки. дифференцировку и модулирование иммуносупрессивных иммунных ответов.Эти изменения могут модулировать тяжесть основного состояния и, в некоторых случаях, могут способствовать развитию порочного круга событий. Таким образом, понимание механизмов, регулирующих иммуномодуляцию лимфатической системой, является важной целью и имеет широкое биологическое значение.

Таблица 1 . Клеточные и молекулярные факторы развития лимфедемы.

Вклад авторов

BM, RK, JB, HP и IW провели поиск литературы, выполнили требования и написали рукопись.Проверка SR и JS прочитала рукопись. RK и JB подготовили рисунки и таблицы.

Финансирование

Обзор был поддержан грантом NIH R01 HL111130-01 и институциональным грантом P30 CA008748.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

3. Треваскис Н.Л., Каминскас Л.М., Портер С.Дж.От канализации до спасителя — нацеливание на лимфатическую систему для повышения воздействия и активности наркотиков. Nat Rev Drug Discov. (2015) 14:781–803. дои: 10.1038/nrd4608

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Hirosue S, Vokali E, Raghavan VR, Rincon-Restrepo M, Lund AW, Corthesy-Henrioud P, et al. Стационарное удаление антигена, перекрестная презентация и примирование CD8+ Т-клеток: новая роль лимфатических эндотелиальных клеток. J Иммунол. (2014) 192:5002–11.doi: 10.4049/jimmunol.1302492

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Cohen JN, Tewalt EF, Rouhani SJ, Buonomo EL, Bruce AN, Xu X, et al. Толерогенные свойства лимфатических эндотелиальных клеток контролируются микроокружением лимфатических узлов. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e87740. doi: 10.1371/journal.pone.0087740

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Cohen JN, Guidi CJ, Tewalt EF, Qiao H, Rouhani SJ, Ruddell A, et al.Резидентные лимфатические эндотелиальные клетки лимфатических узлов опосредуют периферическую толерантность посредством Aire-независимой прямой презентации антигена. J Exp Med. (2010) 207:681–8. doi: 10.1084/jem.20092465

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Дубро Дж., Дюраес Ф.В., Потин Л., Капотости Ф., Бригхаус Д., Сутер Т. и соавт. Стромальные клетки лимфатических узлов приобретают комплексы пептид-MHCII из дендритных клеток и индуцируют антиген-специфическую толерантность CD4(+) Т-клеток. J Exp Med. (2014) 211:1153–66. doi: 10.1084/jem.20132000

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Randolph GJ, Ivanov S, Zinselmeyer BH, Scallan JP. Лимфатическая система: неотъемлемая роль в иммунитете. Annu Rev Immunol. (2017) 35:31–52. doi: 10.1146/annurev-immunol-041015-055354

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Liao S, Cheng G, Conner DA, Huang Y, Kucherlapati RS, Munn LL, et al. Нарушение лимфатического сокращения, связанное с иммуносупрессией. Proc Natl Acad Sci USA. (2011) 108:18784–9. doi: 10.1073/pnas.1116152108

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Lee KM, McKimmie CS, Gilchrist DS, Pallas KJ, Nibbs RJ, Garside P, et al. D6 способствует клеточной миграции и притоку жидкости к лимфатическим узлам, подавляя застой лимфы. Кровь. (2011) 118:6220–9. дои: 10.1182/кровь-2011-03-344044

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11.Куан Э.Л., Иванов С., Бриденбо Э.А., Виктора Г., Ван В., Чайлдс Э.В. и соавт. Повышение проницаемости лимфатических сосудов способствует воспалению жировой ткани и распространению антигена в дендритные клетки жировой ткани, направляющие лимфатические узлы. J Иммунол. (2015) 194:5200–10. doi: 10.4049/jimmunol.1500221

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Zhang Q, Lu Y, Proulx ST, Guo R, Yao Z, Schwarz EM, et al. Повышенный лимфангиогенез в суставах мышей с воспалительным артритом. Артрит Res Ther. (2007) 9:R118. дои: 10.1186/ar2326

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. D’Alessio S, Correale C, Tacconi C, Gandelli A, Pietrogrande G, Vetrano S, et al. Зависимая от VEGF-C стимуляция лимфатической функции улучшает экспериментальное воспалительное заболевание кишечника. Дж Клин Инвест. (2014) 124:3863–78. дои: 10.1172/JCI72189

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16.Падера Т.П., Мейер Э.Ф., Манн Л.Л. Лимфатическая система в патологических процессах и прогрессировании рака. Annu Rev Biomed Eng. (2016) 18:125–58. doi: 10.1146/annurev-bioeng-112315-031200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Stacker SA, Williams SP, Karnezis T, Shayan R, Fox SB, Achen MG. Лимфангиогенез и ремоделирование лимфатических сосудов при раке. Nat Rev Рак. (2014) 14:159–72. дои: 10.1038/nrc3677

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20.Панталео Г., Грациози С., Бутини Л., Пиццо П.А., Шнитман С.М., Котлер Д.П. и др. Лимфоидные органы являются основными резервуарами вируса иммунодефицита человека. Proc Natl Acad Sci USA. (1991) 88:9838–42. doi: 10.1073/pnas.88.21.9838

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Zhang Y, Lu Y, Ma L, Cao X, Xiao J, Chen J, et al. Активация рецептора фактора роста эндотелия сосудов-3 в макрофагах сдерживает передачу сигналов TLR4-NF-kappaB и защищает от эндотоксинового шока. Иммунитет. (2014) 40:501–14. doi: 10.1016/j.immuni.2014.01.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Bridenbaugh EA, Nizamutdinova IT, Jupiter D, Nagai T, Thangaswamy S, Chatterjee V, et al. Лимфатические мышечные клетки в мезентериальных лимфатических сосудах крыс разного возраста. Lymphat Res Biol. (2013) 11:35–42. doi: 10.1089/lrb.2012.0025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Шевалье С., Ферланд Г., Тухвебер Б.Лимфатическая абсорбция ретинола у молодых, зрелых и старых крыс: влияние диетических ограничений. FASEB J. (1996) 10:1085–90. doi: 10.1096/fasebj.10.9.8801171

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Zolla V, Nizamutdinova IT, Scharf B, Clement CC, Maejima D, Akl T, et al. Связанные со старением анатомические и биохимические изменения в лимфатических коллекторах нарушают транспорт лимфы, гомеостаз жидкости и клиренс патогенов. Ячейка старения. (2015) 14: 582–94.doi: 10.1111/ускорение.12330

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Ma Q, Ineichen BV, Detmar M, Proulx ST. Отток спинномозговой жидкости осуществляется преимущественно по лимфатическим сосудам и снижен у старых мышей. Нац.коммун. (2017) 8:1434. doi: 10.1038/s41467-017-01484-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Гашева О.Ю., Книппа К., Непящих З.В., Мутухами М., Гашев А.А. Возрастные изменения механизмов активной насосной функции грудного протока крысы. Микроциркуляция. (2007) 14:827–39. дои: 10.1080/10739680701444065

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Arngrim N, Simonsen L, Holst JJ, Bulow J. Снижение лимфатического дренажа макромолекул жировой ткани у лиц с ожирением: возможная связь между ожирением и локальным воспалением тканей? Int J Ожирение . (2013) 37:748–50. doi: 10.1038/ijo.2012.98

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29.Helyer LK, Varnic M, Le LW, Leong W, McCready D. Ожирение является фактором риска развития послеоперационной лимфедемы у больных раком молочной железы. Грудь Дж. (2010) 16:48–54. doi: 10.1111/j.1524-4741.2009.00855.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Советский И.Л., Альбано Н.Дж., Куццоне Д.А., Гарденье Дж.К., Торриси Дж.С., Гарсия Норес Г.Д., и соавт. Лимфатическая функция регулирует контактный дерматит гиперчувствительности при ожирении. Дж Инвест Дерматол. (2015) 135:2742–52.doi: 10.1038/jid.2015.283

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Bordry N, Broggi MAS, de Jonge K, Schaeuble K, Gannon PO, Foukas PG, et al. Плотность лимфатических сосудов связана с инфильтрацией CD8(+) T-клетками и иммунодепрессивными факторами при меланоме человека. Онкоиммунология. (2018) 7:e1462878. дои: 10.1080/2162402X.2018.1462878

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки

33. Лунд А.В., Вагнер М., Фанкхаузер М., Штейнског Э.С., Брогги М.А., Спрангер С. и соавт.Лимфатические сосуды регулируют иммунное микроокружение при меланоме человека и мыши. Дж Клин Инвест. (2016) 126:3389–402. дои: 10.1172/JCI79434

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Tewalt EF, Cohen JN, Rouhani SJ, Guidi CJ, Qiao H, Fahl SP, et al. Лимфатические эндотелиальные клетки индуцируют толерантность через PD-L1 и отсутствие костимуляции, что приводит к высокому уровню экспрессии PD-1 на Т-клетках CD8. Кровь. (2012) 120:4772–82. дои: 10.1182/кровь-2012-04-427013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35.Шварц М.А., Иида Н., Робертс Э.В., Сангалетти С., Вонг М.Х., Юлл Ф.Е. и др. Сложность микроокружения опухоли: новые роли в терапии рака. Рак Res. (2012) 72:2473–80. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-0122

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Gjorup CA, Groenvold M, Hendel HW, Dahlstroem K, Jewiecki KT, Klausen TW, et al. Качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с меланомой: влияние лимфедемы конечностей, связанной с меланомой. Евро J Рак. (2017) 85:122–32. doi: 10.1016/j.ejca.2017.07.052

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Szuba A, Skobe M, Karkkainen MJ, Shin WS, Beynet DP, Rockson NB, et al. Терапевтический лимфангиогенез с помощью человеческого рекомбинантного VEGF-C. FASEB J. (2002) 16:1985–7. doi: 10.1096/fj.02-0401fje

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Hwang JH, Kim IG, Lee JY, Piao S, Lee DS, Lee TS, et al. Терапевтический лимфангиогенез с использованием стволовых клеток и гидрогеля VEGF-C. Биоматериалы. (2011) 32:4415–23. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.02.051

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Yoon YS, Murayama T, Gravereaux E, Tkebuchava T, Silver M, Curry C, et al. Генная терапия VEGF-C усиливает постнатальный лимфангиогенез и уменьшает вторичную лимфедему. Дж Клин Инвест. (2003) 111:717–25. дои: 10.1172/JCI15830

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41.Онгстад ​​Э.Л., Бута Э.М., Робертс Дж.Е., Узарский Дж.С., Гиббс С.Е., Сабель М.С. и др. Независимое от лимфангиогенеза разрешение экспериментального отека. Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2010) 299:h56–54. doi: 10.1152/ajpheart.00008.2010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Goldman J, Le TX, Skobe M, Swartz MA. Сверхэкспрессия VEGF-C вызывает транзиторную лимфатическую гиперплазию, но не увеличивает лимфангиогенез в регенерирующей коже. Цирк Рез. (2005) 96:1193–9. doi: 10.1161/01.RES.0000168918.27576.78

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

43. Jensen MR, Simonsen L, Karlsmark T, Lanng C, Bulow J. Более высокая концентрация сосудистого эндотелиального фактора роста-C в плазме связана с повышенной фильтрационной способностью капилляров предплечья при лимфедеме, связанной с раком молочной железы. Physiol Rep. (2015) 3:e12403. дои: 10.14814/phy2.12403

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44.Gousopoulos E, Proulx ST, Bachmann SB, Dieterich LC, Scholl J, Karaman S, et al. Важная роль VEGF-C в развитии лимфедемы. Дж Инвест Дерматол. (2017) 137:1995–2004. doi: 10.1016/j.jid.2017.04.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Zampell JC, Elhadad S, Avraham T, Weitman E, Aschen S, Yan A, et al. Дефицит толл-подобных рецепторов усугубляет воспаление и лимфедему после лимфатического повреждения. Am J Physiol Cell Physiol. (2012) 302:C709–19. doi: 10.1152/ajpcell.00284.2011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Li Y, He J, Zhong D, Li J, Liang H. Белок высокоподвижной группы 1, активирующий ядерный фактор-kappaB для усиления фактора роста эндотелия сосудов C, участвует в лимфангиогенезе и метастазировании лимфатических узлов при раке толстой кишки. J Int Med Res. (2015) 43:494–505. дои: 10.1177/0300060515581671

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49.Qiu Y, Chen Y, Fu X, Zhang L, Tian J, Hao Q. HMGB1 способствует лимфангиогенезу лимфатических эндотелиальных клеток человека in vitro . Мед Онкол. (2012) 29:358–63. doi: 10.1007/s12032-010-9778-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Ghanta S, Cuzzone DA, Torrisi JS, Albano NJ, Joseph WJ, Savetsky IL, et al. Регуляция воспаления и фиброза макрофагами при лимфедеме. Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2015) 308:h2065–77.doi: 10.1152/ajpheart.00598.2014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Fujimoto N, Nakanishi G, Manabe T, Fujimura T, Tanaka T. Внутрилимфатический гистиоцитоз включает макрофаги M2 в поверхностных кожных лимфатических сосудах с гладкими мышцами или без них. Дж. Кутан Патол. (2016) 43:898–902. doi: 10.1111/чашка.12754

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

52. Ogata F, Fujiu K, Matsumoto S, Nakayama Y, Shibata M, Oike Y, et al.Избыточный лимфангиогенез, совместно индуцируемый макрофагами и CD4(+) Т-клетками, запускает патогенез лимфедемы. Дж Инвест Дерматол. (2016) 136:706–14. doi: 10.1016/j.jid.2015.12.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Рутковски Дж.М., Мойя М., Йоханнес Дж., Гольдман Дж., Шварц М.А. Вторичная лимфедема в хвосте мыши: лимфатическая гиперплазия, активация VEGF-C и защитная роль MMP-9. Microvasc Res. (2006) 72:161–71.doi: 10.1016/j.mvr.2006.05.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Gardenier JC, Hespe GE, Kataru RP, Savetsky IL, Torrisi JS, Nores GD, et al. Опосредованная дифтерийным токсином абляция лимфатических эндотелиальных клеток приводит к прогрессирующей лимфедеме. Взгляд JCI. (2016) 1:e84095. doi: 10.1172/jci.insight.84095

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Кашиваги С., Хосоно К., Судзуки Т., Такеда А., Учинума Э., Мадзима М.Роль ЦОГ-2 в лимфангиогенезе и восстановлении лимфатического потока при вторичной лимфедеме. Лаборатория Инвест. (2011) 91:1314–25. doi: 10.1038/labinvest.2011.84

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Карлсен Т.В., Карккайнен М.Дж., Алитало К., Виг Х. Последствия транскапиллярного баланса жидкости при отсутствии начальных лимфатических сосудов, изученные на мышиной модели первичной лимфедемы. Ж Физиол. (2006) 574:583–96. doi: 10.1113/jphysiol.2006.108308

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57.Cuzzone DA, Weitman ES, Albano NJ, Ghanta S, Savetsky IL, Gardenier JC, et al. IL-6 регулирует отложение жира и гомеостаз при лимфедеме. Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2014) 306:h2426–34. doi: 10.1152/ajpheart.01019.2013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Oka M, Iwata C, Suzuki HI, Kiyono K, Morishita Y, Watabe T, et al. Ингибирование эндогенной передачи сигналов TGF-бета усиливает лимфангиогенез. Кровь. (2008) 111:4571–9.дои: 10.1182/кровь-2007-10-120337

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Авраам Т., Далувой С., Зампелл Дж., Ян А., Хавив Ю.С., Роксон С.Г. и соавт. Блокада трансформирующего фактора роста-бета1 ускоряет лимфатическую регенерацию при заживлении ран. Ам Дж. Патол. (2010) 177:3202–14. doi: 10.2353/ajpath.2010.100594

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Garcia Nores GD, Ly CL, Cuzzone DA, Kataru RP, Hespe GE, Torrisi JS, et al.CD4(+) Т-клетки активируются в регионарных лимфатических узлах и мигрируют в кожу, вызывая лимфедему. Нац.коммун. (2018) 9:1970. doi: 10.1038/s41467-018-04418-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки

61. Weber M, Hauschild R, Schwarz J, Moussion C, de Vries I, Legler DF, et al. Наведение интерстициальных дендритных клеток с помощью гаптотактических градиентов хемокинов. Наука. (2013) 339:328–32. doi: 10.1126/science.1228456

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62.Таль О., Лим Х.И., Гуревич И., Мило И., Шипони З., Нг Л.Г. и соавт. Для мобилизации DC из кожи требуется стыковка с иммобилизованным CCL21 на лимфатическом эндотелии и внутрилимфатическое ползание. J Exp Med. (2011) 208:2141–53. doi: 10.1084/jem.20102392

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Teijeira A, Rouzaut A, Melero I. Начальные афферентные лимфатические сосуды, контролирующие отток лейкоцитов от кожи к лимфатическим узлам. Фронт Иммунол. (2013) 4:433.doi: 10.3389/fimmu.2013.00433

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Baluk P, Fuxe J, Hashizume H, Romano T, Lashnits E, Butz S, et al. Функционально специализированные соединения между эндотелиальными клетками лимфатических сосудов. J Exp Med. (2007) 204:2349–62. doi: 10.1084/jem.20062596

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Russo E, Teijeira A, Vaahtomeri K, Willrodt AH, Bloch JS, Nitschke M, et al.Внутрилимфатический CCL21 способствует выходу дендритных клеток из ткани через афферентные лимфатические сосуды. Cell Rep. (2016) 14:1723–34. doi: 10.1016/j.celrep.2016.01.048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Zampell JC, Yan A, Elhadad S, Avraham T, Weitman E, Mehrara BJ. Клетки CD4(+) регулируют фиброз и лимфангиогенез в ответ на застой лимфатической жидкости. ПЛОС ОДИН. (2012) 7:e49940. doi: 10.1371/journal.pone.0049940

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки

68.Шинкай Ю., Ратбан Г., Лам К.П., Ольц Э.М., Стюарт В., Мендельсон М. и др. У мышей с дефицитом RAG-2 отсутствуют зрелые лимфоциты из-за неспособности инициировать V(D)J-перестройку. Сотовый. (1992) 68:855–67. дои: 10.1016/0092-8674(92)-C

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Shahinian A, Pfeffer K, Lee KP, Kundig TM, Kishihara K, Wakeham A, et al. Дифференциальные костимулирующие потребности Т-клеток у мышей с дефицитом CD28. Наука. (1993) 261:609–12.doi: 10.1126/science.7688139

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Avraham T, Zampell JC, Yan A, Elhadad S, Weitman ES, Rockson SG, et al. Дифференцировка Th3 необходима для фиброза мягких тканей и лимфатической дисфункции в результате лимфедемы. FASEB J. (2013) 27:1114–26. doi: 10.1096/fj.12-222695

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71. Ly CL, Nores GDG, Kataru RP, Mehrara BJ. Дифференцировка Т-хелперов 2 необходима для развития лимфедемы. Перевод Рез. (2018). doi: 10.1016/j.trsl.2018.12.003. [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Syrbe U, Siveke J, Hamann A. Подмножества Th2/Th3: явные различия в экспрессии хоуминговых и хемокиновых рецепторов? Springer Sem Иммунопатология. (1999) 21:263–85. дои: 10.1007/BF00812257

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Ni Z, Walcheck B. Кожные лимфоцитарно-ассоциированные антигены (CLA) Т-клетки повышают экспрессию лиганда P-селектина при их активации. Клин Иммунол. (2009) 133:257–64. doi: 10.1016/j.clim.2009.07.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Reiss Y, Proudfoot AE, Power CA, Campbell JJ, Butcher EC. Хемокиновый рецептор CC (CCR)4 и лиганд CCR10, кожный хемокин, привлекающий Т-клетки (CTACK), в переносе лимфоцитов к воспаленной коже. J Exp Med. (2001) 194:1541–7. doi: 10.1084/jem.194.10.1541

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76.Gousopoulos E, Proulx ST, Scholl J, Uecker M, Detmar M. Выраженная гиперплазия лимфатических сосудов с прогрессирующей дисфункцией и отчетливой инфильтрацией иммунных клеток при лимфедеме. Ам Дж. Патол. (2016) 186:2193–203. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.04.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Суами Х., Пан В.Р., Тейлор Г.И. Изменения лимфатической структуры верхней конечности после подмышечной диссекции: рентгеноанатомическое исследование на трупе человека. Plast Reconstr Surg. (2007) 120:982–91. doi: 10.1097/01.prs.0000277995.25009.3e

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Михара М., Хара Х., Хаяши Ю., Нарушима М., Ямамото Т., Тодокоро Т. и др. Патологические стадии онкологической лимфедемы: гистологические изменения собирательных лимфатических сосудов после лимфаденэктомии. ПЛОС ОДИН. (2012) 7:e41126. doi: 10.1371/journal.pone.0041126

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79.Моди С., Стэнтон А.В., Свенссон В.Е., Петерс А.М., Мортимер П.С., Левик Дж.Р. Накачка лимфатической жидкости человека измерена в здоровой и пораженной лимфатическими отеками руке с помощью лимфосцинтиграфии застоя лимфы. Ж Физиол. (2007) 583:271–85. doi: 10.1113/jphysiol.2007.130401

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Васакова М., Стриз И., Славцев А., Яндова С., Колесар Л., Сульк Дж. Полиморфизм генов цитокинов Th2/Th3 у больных идиопатическим легочным фиброзом. Тканевые антигены. (2006) 67: 229–32. doi: 10.1111/j.1399-0039.2006.00560.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Buttner C, Skupin A, Reimann T, Rieber EP, Unteregger G, Geyer P, et al. Местное производство интерлейкина-4 при радиационно-индуцированном пневмоните и легочном фиброзе у крыс: макрофаги как видный источник интерлейкина-4. Am J Respir Cell Mol Biol. (1997) 17:315–25. doi: 10.1165/ajrcmb.17.3.2279

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83.Massague J, Cheifetz S, Laiho M, Ralph DA, Weis FM, Zentella A. Трансформирующий фактор роста-бета. Рак Surv. (1992) 12:81–103.

Академия Google

84. Cheever AW, Williams ME, Wynn TA, Finkelman FD, Seder RA, Cox TM, et al. Лечение мышей, инфицированных Schistosoma mansoni, анти-ИЛ-4 ингибирует развитие Т-клеток и не-В-, не-Т-клеток, экспрессирующих цитокины Th3, одновременно уменьшая индуцированный яйцами фиброз печени. J Иммунол. (1994) 153:753–9.

Реферат PubMed | Академия Google

85.Кьярамонте М.Г., Чивер А.В., Малли Д.Д., Дональдсон Д.Д., Винн Т.А. Исследования мышиного шистосомоза показывают, что блокада интерлейкина-13 используется для лечения установившегося и прогрессирующего фиброза печени. Гепатология. (2001) 34:273–82. doi: 10.1053/jhep.2001.26376

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Shin K, Kataru RP, Park HJ, Kwon BI, Kim TW, Hong YK, et al. Клетки Th3 и их цитокины регулируют формирование и функцию лимфатических сосудов. Нац.коммун. (2015) 6:6196. дои: 10.1038/ncomms7196

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Советский И.Л., Ганта С., Гарденье Дж.С., Торриси Дж.С., Гарсия Норес Г.Д. и соавт. Цитокины Th3 ингибируют лимфангиогенез. ПЛОС ОДИН. (2015) 10:e0126908. doi: 10.1371/journal.pone.0126908

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Kataru RP, Kim H, Jang C, Choi DK, Koh BI, Kim M, et al. Т-лимфоциты негативно регулируют формирование лимфатических сосудов лимфатических узлов. Иммунитет. (2011) 34:96–107. doi: 10.1016/j.immuni.2010.12.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Torrisi JS, Hespe GE, Cuzzone DA, Savetsky IL, Nitti MD, Gardenier JC, et al. Подавление воспаления и iNOS улучшают лимфатическую функцию при ожирении. Научный представитель (2016) 6:19817. дои: 10.1038/srep19817

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91. Garcia Nores GD, Cuzzone DA, Albano NJ, Hespe GE, Kataru RP, Torrisi JS, et al.Ожирение, но не диета с высоким содержанием жиров, ухудшает лимфатическую функцию. Int J Ожирение . (2016) 40:1582–90. doi: 10.1038/ijo.2016.96

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

92. Йозефович С.З., Лу Л.Ф., Руденский А.Ю. Регуляторные Т-клетки: механизмы дифференцировки и функции. Annu Rev Immunol. (2012) 30:531–64. doi: 10.1146/annurev.иммунол.25.022106.141623

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Кречмер К., Апостолу И., Хавигер Д., Хазайе К., Нуссенцвейг М.С., фон Бемер Х.Индукция и расширение популяций регуляторных Т-клеток чужеродным антигеном. Нат Иммунол. (2005) 6:1219–27. дои: 10.1038/ni1265

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

95. Garcia Nores GD, Ly CL, Savetsky IL, Kataru RP, Ghanta S, Hespe GE, et al. Регуляторные Т-клетки опосредуют локальную иммуносупрессию при лимфедеме. Дж Инвест Дерматол. (2018) 138:325–35. doi: 10.1016/j.jid.2017.09.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96.Gousopoulos E, Proulx ST, Bachmann SB, Scholl J, Dionyssiou D, Demiri E, et al. Регуляторный перенос Т-клеток уменьшает лимфедему и способствует функционированию лимфатических сосудов. Взгляд JCI. (2016) 1:e89081. doi: 10.1172/jci.insight.89081

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Ohl L, Mohaupt M, Czeloth N, Hintzen G, Kiafard Z, Zwirner J, et al. CCR7 регулирует миграцию дендритных клеток кожи при воспалительных и стационарных состояниях. Иммунитет. (2004) 21:279–88. doi: 10.1016/j.immuni.2004.06.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98. Саэки Х., Мур А.М., Браун М.Дж., Хван С.Т. Передний край: вторичный хемокин лимфоидной ткани (SLC) и CC хемокиновый рецептор 7 (CCR7) участвуют в пути эмиграции зрелых дендритных клеток из кожи в регионарные лимфатические узлы. J Иммунол. (1999) 162:2472–5.

Реферат PubMed | Академия Google

99. Пак Х.Дж., Юк К.М., Шин К., Ли С.Х.Интерлейкин-17A отрицательно регулирует лимфангиогенез при воспалении, опосредованном клетками Т-хелперов 17. Иммунол слизистых оболочек. (2018) 11: 590–600. doi: 10.