Разное

Метотрексат от чего: Метотрексат инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Methotrexate таб., покр. оболочкой, 2.5 мг: 50 шт. (13437)

28.11.1995

Содержание

МЕТОТРЕКСАТ-СЗ таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5мг

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз), панкреатит. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия). Со стороны органа зрения: коньюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота). Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия). Со стороны дыхательной системы: редко — фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии — сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка. Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода. Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза — ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы. Новообразования: лимфома (в том числе обратимая). Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Клинические исследование Psoriasis: Discontinue methotrexate, Лечение зависит от клинической оценки. — Реестр клинических исследований

Подробное описание

Метотрексат — одно из обычно используемых традиционных системных средств лечения умеренных и тяжелый псориаз, а также псориатический артрит. Он также используется в качестве сопутствующей терапии с Антагонисты TNF для повышения эффективности и уменьшения образования нейтрализующих антител к лекарственным средствам. Отдельно от подавления костного мозга, чего можно в значительной степени избежать при осторожном дозировании, мониторинг и предотвращение взаимодействия определенных лекарственных средств, гепатотоксичность является одним из основных побочные эффекты. Кратковременный рост печеночных трансаминаз хорошо известен при метотрексат, который в значительной степени обратим. Однако коварное развитие печени фиброз и, в конечном итоге, цирроз печени представляют собой большую клиническую проблему, поскольку это может быть необратимый со значительным воздействием. Фиброз печени, вызванный метотрексатом, по-прежнему вызывает беспокойство особенно у пациентов, получивших высокую кумулятивную дозу, и у пациентов с сопутствующими факторами риска такие как диабет и ожирение. Распространенность выраженного фиброза и цирроза печени была по данным биопсии печени при псориазе составило 4,5 — 33,3% и 0 — 25,6% соответственно. пациенты, принимающие метотрексат. Результаты были настолько разными из-за того, что многие исследования были старыми, с плохой отчетностью и различной системой гистологической оценки, обеспечивающей интерпретацию трудный. Согласно рекомендациям NICE и Британской ассоциации дерматологов (2016), Биопсия печени остается золотым стандартом в оценке фиброза печени, однако относительно инвазивная процедура с потенциальной ошибкой выборки и вариабельностью между наблюдателями, приводит к снижению использования биопсии печени в качестве рутинной процедуры мониторинга метотрексата гепатотоксичность. Поэтому рекомендуются неинвазивные методы оценки фиброза печени. включая сывороточные индексы, а также временную эластографию. Было показано, что транзиторная эластография хорошо коррелирует с фиброзом печени при хронических заболеваниях. гепатита и широко применяется в качестве неинвазивного метода оценки фиброза печени у различные хронические заболевания печени, но еще не у этого конкретного пациента с псориазом на метотрексат. Растет тенденция к использованию транзиентной эластографии для обнаружения фиброз печени, связанный с метотрексатом. Однако лишь несколько исследований включали адекватное количество пациенты с сопутствующей биопсией печени и транзиторной эластографией. Данные исследования в том числе относительно большое количество пациентов с биопсией печени (24 пациента с псориазом) сообщили об успешном сканировании 83,3% и высокой отрицательной прогностической ценности 88% для значительный фиброз. Альтернатива: уровень проколлагена III в сыворотке крови (PIIINP) при фиброзе печени доступно только в избранных специализированных центрах за границей, но не в Гонконге, и стоит дорого. В настоящее время, Пациентам с псориазом, принимающим метотрексат в совокупной дозе 3000 мг выше, рекомендуется: пройти биопсию печени с помощью тонкоигольной аспирации (FNA) под контролем УЗИ для оценки наличия печени фиброз с классификацией степени тяжести в соответствии с рекомендациями Американской академии дерматологии в Дозирование метотрексата. Для пациентов с фиброзом печени 3 а и выше (Roenigfk классификации), им рекомендуется отменить метотрексат и перейти на альтернативные лекарства. Принимая во внимание потребность в более безопасном и надежном неинвазивном тесте для выявления прогрессирующей печени. фиброза у пациентов с псориазом, получающих метотрексат, мы предлагаем набрать этих пациентов для парной оценки транзиторной эластографии и биопсии печени.

МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ Р-Р Д/ИН. 10МГ/МЛ 1МЛ №1 В КОМПЛЕКТЕ С 1 ИЛИ 2 ИГЛАМИ С АВТОМАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМОЙ ЗАЩИТЫ

Состав

На 1 мл: действующее вещество: метотрексат — 10,000 мг, вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1,783 мг, натрия хлорид — 6,900 мг, вода для инъекций — 988,317 мг.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4-0,8 л/кг (40 % — 80 % от массы тела).
Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.
Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.
Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.
От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.
У детей метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения. После внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-60 минут.
У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м2 ) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м2), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Показания к применению

— трофобластические опухоли,
— острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты),
— нейролейкемия,
— неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому,
— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома,
— остеогенная саркома и саркома мягких тканей,
— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии),
— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата,
— выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин),
— выраженная печеночная недостаточность,
— злоупотребление алкоголем,
— нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия),
— тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция,
— сопутствующая вакцинация живыми вакцинами,
— язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе,
— беременность,
— период кормления грудью,
— одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития костей черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.
Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.
Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Побочные действия

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто ( 1/10), часто (от 1/100 до <,1/10), нечасто (от 1/1000 до <,1/100), редко (от 1/10000 до <,1/1000), очень редко (<, 1/10000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: опоясывающий герпес, нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные), редко: сепсис (в том числе, очень редко — со смертельным исходом), очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию), частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома, очень редко: синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто: лейкопения, тромбоцитопения, часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз, редко: мегалобластная анемия, очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия, очень редко: гипогаммаглобул пиемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.
Нарушения психики
нечасто: депрессия, редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.
Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия, нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалонатия (в том числе летальные случаи),
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении), очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница, частота неизвестна: повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы).
Нарушения со стороны органа зрения
редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии),
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.
Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления), очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).
Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит, редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе
фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей. нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость, редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение, очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отек легких, частота неизвестна: паралич дыхания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), диспепсия, часто: диарея, нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит, редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции, очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон, частота неизвестна: неинфекционный перитонит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови, часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гииоальбуминемия, редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности, очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, некроз печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов, нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран, редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков, очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия, гидраденит, частота неизвестна: некроз кожи (в месте введения).
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз, редко: маршевый (усталостный) перелом.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина, нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия, редко: гипсрурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода, редко: преждевременное прерывание беременности, очень редко: гибель плода.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища, редко: нарушения менструального цикла, очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.
Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую мислопатию (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.
Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

Взаимодействие

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.
Пенициллииы, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.
Пробенецпд, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с котримоксазолом или пириметамином. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон), применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).
При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметогрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащих кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).
В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).
Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобеизойной кислоты, барбитуратов, доксорубицииа, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоииа, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием дииитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.
Одновременное применение меркаптонурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию, и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.
Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата. Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксации, параминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.
Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитию диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.
На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды. Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Препарат Меготрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м-) обязательно последующее введение кальция фолината.
Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю! Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом. Применяют следующие режимы дозирования:
Трофобластические опухоли: 15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.
Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми
препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю. Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.
Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.
При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.
Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!
Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.
Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю, детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.
Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю, детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.
Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом. Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.
Способ применения шприца (предварительно заполненного) Подкожно.
Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.
Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы.
Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе.
Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц.
Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена. Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце. Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.
Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы.
Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца.
Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции.
Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы. Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано).
У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых (high-flux) диализаторов.
При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.
Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности.
Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.
Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена.
В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а одни раз в неделю.
Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.
Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.
Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.
У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.
В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию.
Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрсксат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3-кратное транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, как правило,
бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности печеночных трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичиыми препаратами (в частности, лефлуномидом).
В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности печеночных трансамимаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средсгв/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.
Биопсия печени не показана у пожилых пациентов, у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы), у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы), у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.
Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIа по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умерен кого фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения, как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.
5. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пиевмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.
В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата, членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.
Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.
При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрсксат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии. Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.
Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.
Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.
Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы). При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенке на фоне распада опухолевых клеток.
Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну педелю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции. Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.
При повышении температуры тела (более 38С) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.
До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность. Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ-облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки). На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.
Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата. Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.
У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2 ) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.
При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны. При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение терапии спасения кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии. Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Раствор для инъекций 10 мг/мл (7,5мг/0,75 мл, 10 мг/1 мл, 15 мг/1,5 мл, 50 мг/5 мл).

Упаковка

Первичная упаковка
Флаконы/ампулы
По 1 мл или 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.
По 1 мл или 5 мл в ампулы темного стекла с точкой надлома.
Шприцы (предварительно заполненные)
По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл в одноразовые стерильные шприцы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), с полистироловым поршнем, плунжером из бромбутилового каучука и полипропиленовым ограничителем обратного хода, а также с винтовой насадкой Люэр лок и двойным защитным колпачком, состоящим из внешнего пластикового и внутреннего бромбутилового винтовых колпачков.
Вторичная упаковка
Флаконы/ампулы
По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 10 ампул по 1 мл или по 5 ампул по 5 мл в открытом или закрытом блистере из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Шприцы (предварительно заполненные)
1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматмзации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Флаконы/ампулы по 1 мл и 5 мл — 3 года.Одноразовые шприцы по 0,75 мл и 1,5 мл — 2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

ЭБЕВЕ ФАРМА ГЕС.М.Б.Х. НФГ. КГ

Медицинский центр в Москве и Красногорске | Cеть частных клиник Медскан

В “Медскан” обратилась 35-летняя женщина. На протяжении полугода её беспокоили нерегулярные боли в спине. Как и многие пациенты, за помощью она обратилась не сразу, а после того, как боли приобрели хронический характер, спина стала невыносимо ныть и болеть даже в положении покоя. “Я не могла спокойно спать и элементарно завязывать шнурки, всё причиняло боль. На работе я чувствовала себя старушкой, коллеги уже начали смеяться над моим положением”.

Придя на приём, женщине была предложена программа реабилитации “Боль в спине”, рассчитанная на пять дней. В первый день врач оценил текущее состояние пациентки, на основе чего разработал индивидуальный курс реабилитации. Остальные дни были посвящены назначенным процедурам, которые проходили под присмотром специалистов. Помимо врача-невролога, приём также осуществляли травматолог-ортопед, медицинский психолог, физиотерапевт, врач по лечебной физкультуре. В программу вошли такие исследования, как электрокардиография с физической нагрузкой и стабилометрия.

Ежедневные реабилитационные мероприятия включали индивидуальные занятия ЛФК, классический массаж, а также комплекс физиотерапевтических процедур. Кроме того, в рамках программы пациентка смогла воспользоваться дополнительной услугой – мануальной терапией. Работа с мануальным терапевтом принесла значительное облегчение, после курса женщина продолжает профилактическое лечение, посещая сеансы мануальной терапии раз в неделю.

Продление основного курса не понадобилось, боли в спине стали менее выражены уже на третий день реабилитации. Женщина ответственно подошла к назначенным процедурам, прошла полный курс, не пропустив ни одного дня. При повторном приёме врача-невролога, после окончания всех реабилитационных мероприятий каких-либо жалоб от пациентки не поступало. В диалоге с руководителем Центра реабилитации она поделилась, что снова может нагибаться без боли и поясница перестала болеть после сна. Вернуть радость жизни — легко, нужно только записаться на приём к нашим специалистам.

Показать полностью

Распространенные и редкие побочные эффекты метотрексата (противоревматического) перорально

Этот препарат противопоказан при следующих состояниях. Обратитесь к врачу, если у вас есть какие-либо из следующих симптомов:

Состояния:

  • острая инфекция
  • обезвоживание
  • состояние, вызванное дефектом иммунной системы
  • низкие показатели крови из-за недостаточности костного мозга тромбоциты
  • низкий уровень лейкоцитов
  • низкий уровень лейкоцитов типа нейтрофилов
  • алкоголизм
  • выход жидкости в легкие
  • тип воспаления легких, называемый интерстициальным пневмонитом
  • состояние
  • афтозный стоматит
  • язва из-за избытка желудочного сока
  • язвенный колит, воспалительное состояние кишечника печень
  • избыток ли Ver Волокнистая ткань
  • Сильная заболевание печени
  • Снижение почек
  • Снижение функции почек
  • диарея
  • Ascite
  • Асцит
  • Аномальная функция печени
  • Беременность
  • Пациент, который производит молоко и грудное вскармливание
  • Прогрессивная многофокальная лейконцефталопатия, тип мозговой инфекции

Выбрано из данных, включенных с разрешения и защищенных авторским правом First Databank, Inc.Этот материал, защищенный авторским правом, был загружен у лицензированного поставщика данных и не предназначен для распространения, за исключением случаев, когда это разрешено применимыми условиями использования.

УСЛОВИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ: Информация в этой базе данных предназначена для дополнения, а не замены опыта и суждений медицинских работников. Информация не предназначена для охвата всех возможных применений, указаний, мер предосторожности, взаимодействий с лекарственными средствами или побочных эффектов, а также не должна толковаться как указание на то, что использование конкретного лекарственного средства является безопасным, подходящим или эффективным для вас или кого-либо еще.Перед приемом любого препарата, изменением диеты, началом или прекращением любого курса лечения следует проконсультироваться с врачом.

Эффективность, простота использования и удовлетворение

Показать рейтинги и обзоры для

Эффективность

Значок всплывающей подсказки

Положительный отзыв с наибольшим количеством голосов

103 Люди считают этот комментарий полезным

Я принимаю мето с весны 2011 года. с 4 (2,5 мг) таблетки в неделю. Сначала была небольшая тошнота, но потом никаких побочных эффектов.Затем доктор довел меня до 6 раз в неделю. Было больше побочных эффектов, но это было несколько месяцев назад, а сейчас их практически нет. Я также принимаю 1 мг фолиевой кислоты в день, чтобы помочь с побочными эффектами. В основном меня может немного тошнить позже в тот же день, и у меня…

Самый популярный негативный отзыв

12 Люди считают этот комментарий полезным

Начало было веселым, но закончилось очень мало 3/10

Общие обзоры и рейтинги

Состояние: Псориаз Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Я использую это лекарство примерно 4 недели.У меня не было никаких побочных эффектов, и мой псориаз кожи головы прошел примерно на 85%. Я скажу, хотя, и я не уверен, связано ли это, но даже при том, что у меня нет сильного шелушения кожи головы, у меня все еще есть зуд. Я спрошу об этом своего дерматолога, когда увижу его через 1,5 недели.

ShapeCreated with Sketch.thumb_up копия 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию
Fill 3Created with Sketch. Состояние: Саркоидоз Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Начали с самой низкой доступной дозы.Постепенно дозируется, не испытывая облегчения симптомов нервных болей. Во всяком случае, боль от повреждения нерва усилилась.

1 ShapeCreated with Sketch. 1 копия thumb_up 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

После двухмесячного приема я понял, что не могу пройти 30 футов без потери дыхания, чувствую себя слоном, стоящим у меня на груди.Теперь иду к врачу, чтобы попытаться вернуть мои легкие, жаль, что я никогда не принимал их!

6 ShapeCreated with Sketch.thumb_up копия 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Принимал преднизолон в течение года, и я мог обходиться и едва выполнять свою работу. Перешел на метотрексат, и через 2 месяца мне пришлось прекратить работу, и, кажется, мне стало хуже, чем когда-либо.Сегодня пошел в отделение неотложной помощи, и мне сделали инъекцию преднизолона, чтобы я мог функционировать.

14 ShapeCreated with Sketch. 1 копия thumb_up 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Принимали метотрексат в течение 10 лет. выравнивание менее эффективно

8 ShapeCreated with Sketch. 2 thumb_up копия 5Создано в Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

У меня был диагностирован ЮИА, когда мне было 2 года, и я все еще борюсь с ним в возрасте 14 лет. Я принимаю этот препарат с 4 лет, так что примерно 10 лет. Я начал с низкой дозы еженедельно и начал увеличивать ее. Метотрексат никогда не работал на меня по-настоящему, потому что, когда мои врачи говорили, что у меня ремиссия, и начинали снижать дозировку, я снова и снова вспыхивал.Мои симптомы были ужасны примерно 8 из 10 лет, когда меня рвало каждый раз, когда мне делали инъекцию. Другой мой симптом присутствовал все время. Меня будет тошнить в течение следующих 4-6 дней, и мне все равно придется просыпаться каждое утро и идти в школу, независимо от того, как сильно я страдаю. Это была обычная повседневная жизнь, и вы думаете, что привыкнете к ней через 10 лет. еженедельных инъекций, но определенно нет. Недавно я начал принимать Хумиру поверх метотрексата после того, как у меня случился сильнейший и самый болезненный приступ за последние 6 лет.Во всяком случае, теперь мой врач считает, что было бы неплохо перейти на другой препарат под названием лефлуномид. Она говорит, что мне от этого не станет плохо, но один из симптомов — тошнота, и я немного беспокоюсь, подействует ли это на меня. Я не хочу звучать как ребенок, но я не хочу проходить через боль от очередной вспышки и рисковать сделать ее еще хуже.Подробнее Показать меньше

2 ShapeCreated with Sketch.thumb_up copy 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Псориаз, связанный с артритом Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Начал семь недель назад с 10 мг в течение четырех недель, затем увеличил до 12.5 мг три недели назад. Результаты с тяжелыми бляшками смешанные. Светлые бляшки постепенно исчезают. Никаких серьезных побочных эффектов, кроме дискомфорта в животе. Боль в суставах и скованность не ухудшились, как это обычно бывает в зимние месяцы, но отек не уменьшился, и суставы по-прежнему функционируют только на 90%.

1 ShapeCreated with Sketch. 1 копия thumb_up 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Псориаз, связанный с артритом Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Таблетки для приема внутрь один раз в неделю.Никаких побочных эффектов после 2 лет на этом. Не останавливает воспаление из-за псориатического артрита полностью — мои мелкие суставы рук и ног все еще опухают и довольно часто болят. Доктор прописал мелоксикам для контроля боли плюс D3, фолиевую кислоту, рыбий жир.

3 ShapeCreated with Sketch.thumb_up копия 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Начало было веселым, но закончилось очень мало удовольствия 3/10

7 ShapeCreated with Sketch.12 thumb_up копия 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность 11 ShapeCreated with Sketch. 3 thumb_up копия 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Псориаз, связанный с артритом Эффективность Простота использования Удовлетворенность

1-я неделя чувствовала себя хорошо, и это улучшило мои движения 2-я неделя Я чувствовал беспокойство, усталость, головокружение, и моя кожа начала шелушиться по всему телу.Это второй раз, когда я пробовал этот препарат, и у него были те же побочные эффекты. Я надеюсь перейти на биопрепарат в ближайшее время.

1 ShapeCreated with Sketch.thumb_up копия 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Псориаз, связанный с артритом Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Я начал с низкой дозировки. Был увеличен до 6. Потом все началось после того, как я не стал продолжать принимать преднизолон.Я сейчас на максимальной дозе, по состоянию на прошлый вечер. 08.04.17. Я также принимаю лакорвин кальций на следующий день, чтобы предотвратить болезнь. Я также рекомендую тем, у кого, как и у меня, был отрицательный результат на РА. Это новый тест. Это называется Вектра Тест. Просто забор крови. Да положительный для RA. Он проверяет 12 белков в крови по сравнению с фактором РА. Настоятельно рекомендуется. убедитесь, что ваши входы покроют это. Это довольно дорого. Удивительно, что он показывает. Подробнее Подробнее

3 ShapeCreated with Sketch.1 копия thumb_up 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Псориаз, связанный с артритом Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Принимаю для лечения сильного псориаза на руках. Как только все прошло, я перестала принимать препарат, так как из-за него у меня слишком часто возникала жидкая дефекация. Я добился фантастического успеха, используя вместо него эфирные масла.

2 ShapeCreated with Sketch. 1 копия thumb_up 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: псориаз, связанный с артритом Эффективность Простота использования Удовлетворенность

У меня псориатический артрит, но я не лечился метотрексатом, поэтому этот обзор может быть удален. Однако у меня есть комментарий: я призываю всех, у кого воспалительный артрит, исследовать пищевую чувствительность и протокол «LEAP». Это значительно улучшило мои симптомы артрита.

1 ShapeCreated with Sketch.3 thumb_up копия 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Моя мама начала с 7,5 мг в неделю. Через несколько дней она почти не ест, ее руки почти все время трясутся, она ужасно устала. Через три дня после второй дозы ей пришлось лечь в больницу в экстренном порядке.

35 ShapeCreated with Sketch. 4 thumb_up копия 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

В сочетании с Энбрелом, МТХ оказался потрясающим. Никаких ухудшающих побочных эффектов, хотя мой баланс немного нарушен.

22 ShapeCreated with Sketch. 2 thumb_up копия 5Создано в Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Изменения походки, вызывающие мозоли на боках и подошвах стоп, отслоение кожи на ногах, ступнях, лице и руках; узелки, узлы и бугорки на ногтевых пластинах, подошвах стоп, язвы на языке (4-5) дней после приема препарата, озноб, лихорадка, чихание, кашель, диарея, неожиданное и продолжительное мочеиспускание, область вокруг ногтевых пластин на всех пальцах кажется белеющей. онемение и шелушение, безымянные пальцы на обеих руках продолжают трескаться с черной вертикальной линией, правая сторона ногтей исчезает, а мясистая часть пальца становится твердой, как гвоздь, и ее необходимо подпилить наждачной бумагой, чтобы улучшить кровообращение в этой области для возвращаются ощущения и начинается настоящий рост ногтей; диарея, лихорадка, чихание, кашель, озноб продолжаются в течение 4-5 дней после приема препаратаПодробнее Показать меньше

25 ShapeCreated with Sketch.4 thumb_up копия 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Когда я принимаю это лекарство в таблетках или инъекциях, у меня возникают тошнота, рвота и т. д. Я не заинтересован в его использовании, но мне необходимо его принимать инъекции 25 мг один раз в неделю по рекомендации врача.

17 ShapeCreated with Sketch.thumb_up копия 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Ревматоидный артрит Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Я так хотел, чтобы мне немедленно вылечили РА с помощью метотриксата, но я не смог своевременно попасть к специалисту по РА. Это очень эффективно. У меня развился ревматоидный артрит после замены коленного сустава, и я считаю, что замена была спусковым крючком для моей иммунной системы. У меня было выпадение волос, и теперь они снова отрастают, хотя я все еще принимаю метотриксат.У меня нет других побочных эффектов, но могут появиться язвы во рту. Теперь у меня отличное медицинское обслуживание, и я получаю Medicare.Подробнее Показать меньше

29 ShapeCreated with Sketch. 1 копия thumb_up 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: Псориаз, связанный с артритом Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Диагноз: болезнь Грейвса, ПА с псориазом, недавно добавлена ​​болезнь Шегрена с волчанкой.Принимал этот препарат с дженериком гидроксихлорохина (плаквинила). В течение 2-х недель появился артритный узел, сильно деформирующий ноготь и боль при каждом шаге. Отказался от гидрокси, но остался на метотрексате, чтобы вылечить руки. Спустя несколько месяцев я узнал, что мет не дает антибиотикам воздействовать на инфекцию и может оказывать неблагоприятное воздействие на сухожилия, объясняя другую боль. Это было 2 года назад. Недавно мне удалили деформированный ноготь, и я не планирую возобновлять прием лекарств от артрита. Выдержав ряд тестов, я не смог увидеть более 2 областей на рентгенограммах, которые показали артритные капы, одна из которых выглядит как долька сахарной кукурузы в моем большом пальце.Теперь, когда я чувствую, как поднимается болезненный комок, я растираю изо всех сил, как можно чаще, и он проходит. Почему-то я подозреваю, что решение заключается в уменьшении воспаления. Думаю, я посоветуюсь с матушкой-природой и посмотрю, что из доступного не отравит меня.Подробнее Показать меньше

3 ShapeCreated with Sketch. 1 копия thumb_up 5Создано с помощью Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПОЛЬЗОВАТЕЛЬСКОМ КОНТЕНТЕ НА WEBMD

Мнения, выраженные в таких областях пользовательского контента WebMD, как сообщества, обзоры, рейтинги или блоги, принадлежат исключительно Пользователю, который может иметь или не иметь медицинскую или научную подготовку.Эти мнения не отражают мнения WebMD. Области пользовательского контента не проверяются врачом WebMD или любым членом редакции WebMD на точность, сбалансированность, объективность или по любой другой причине, кроме как на соответствие нашим Условиям.

Подробнее

Метотрексат — StatPearls — NCBI Книжная полка

Непрерывное обучение

Метотрексат (MTX) является антиметаболитом, наиболее часто используемым в химиотерапии и иммунодепрессантом при аутоиммунных заболеваниях.В этой деятельности описываются показания, действие и противопоказания для метотрексата как ценного средства при лечении широкого спектра опухолевых заболеваний. В этом упражнении будут освещены механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (применение, дозировка, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), имеющие отношение к членам межпрофессиональной медицинской бригады при лечении пациентов с раком и аутоиммунными состояниями.

Цели:

  • Опишите механизм действия метотрексата при химиотерапии, а также при аутоиммунных заболеваниях.

  • Определите распространенные и редкие, но серьезные нежелательные явления, связанные с применением метотрексата.

  • Опишите типичные проявления токсичности метотрексата и методы лечения.

  • Рассмотрите важность обучения пациентов перед началом лечения метотрексатом при любом заболевании, чтобы поддерживать непрерывность лечения и в большей степени предотвращать заболеваемость и увеличивать ожидаемую продолжительность жизни у онкологических больных.

Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания к применению

Метотрексат — одобренный FDA антагонист фолиевой кислоты, предназначенный для лечения ревматоидного артрита из-за его высокой активности и эффективности у таких пациентов; он также может быть полезен у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.[1] Губнер впервые предложил использовать метотрексат при ревматоидном артрите после проведения двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом [2]. Первоначально аминоптерин считался исходным соединением для метотрексата, впервые успешно использованного для лечения детской лейкемии.[3] 

В современном мире метотрексат является одним из основных химиотерапевтических препаратов для лечения различных видов рака. Препарат также безопасен и эффективен для пациентов с псориазом, системной красной волчанкой, воспалительными заболеваниями кишечника, васкулитами и многими другими заболеваниями соединительной ткани.[4] Однако безопасность и эффективность препарата у пациентов с дискразией крови не установлены, и его не рекомендуется беременным женщинам. Препарат также эффективен у пациентов с трансплантацией органов благодаря противовоспалительному и иммуномодулирующему действию.[5] Кроме того, метотрексат можно комбинировать с агентами против TNF, и он показал свою эффективность при лечении пациентов с язвенным колитом, лимфомой (неходжкинского типа), раком молочной железы, мелкоклеточным раком легкого, эпидермальными опухолями голова и шея, а также карцинома яичника.[6] Препарат имеет те же эффекты, что и циклоспорин, у пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина». Метотрексат используется в случаях грибовидного микоза, дерматомиозита, красного волосяного лишая, экземы, саркоидоза, неходжкинской лимфомы (поздняя стадия) и неметастатической остеосаркомы.

Механизм действия

Метотрексат имеет особый механизм действия в отношении его использования в химиотерапии и иммуносупрессии при аутоиммунных заболеваниях. При раке метотрексат действует как антиметаболит антифолиевой кислоты. Метотрексат поглощается клеткой переносчиками, называемыми переносчиками с пониженным содержанием фолиевой кислоты (SLC19A1), и образует метотрексат-полиглутамат. И метотрексат, и метотрексат-полиглутамат ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу, который катализирует превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат, активную форму фолиевой кислоты.[7] Тетрагидрофолат необходим для синтеза нуклеотидов как ДНК, так и РНК. Метотрексат-полиглутамат дополнительно ингибирует синтез пуринов de novo как пуриновой, так и тимидилатсинтазы, тем самым ингибируя синтез ДНК. Этот механизм используется при лечении рака из-за его цитотоксического эффекта.[8]

При аутоиммунных заболеваниях выбор метотрексата в качестве препарата выбора зависит от различных механизмов. Ингибирует фермент трансформилазу AICAR, что приводит к нарушению метаболизма аденозина и гуанина, накоплению аденозина; и за счет противовоспалительного действия аденозина приводит к подавлению активации Т-клеток, подавлению В-клеток, повышению чувствительности активированных CD-95 Т-клеток; и подавление активности метилтрансферазы, ингибирование связывания интерлейкина бета-1 с его рецептором клеточной поверхности.

Лекарственные взаимодействия. Поскольку метотрексат в значительной степени связывается с белками плазмы, любой препарат, который вытесняет метотрексат из белков, может повышать его уровень в крови.

Кроме того, если какой-либо препарат влияет на почечный клиренс метотрексата, его концентрация может повышаться.

НПВП, салицилаты, ТМП, пенициллин, варфарин, вальпроат, ингибиторы протонной помпы, циклоспорин, цисплатин повышают риск токсичности метотрексата в крови; аминогликозиды, неомицин, пробенецид снижают всасывание метотрексата.[9][7]

Наиболее значительные и серьезные взаимодействия происходят с НПВП и ИПП, поскольку они являются очень распространенным терапевтическим выбором.

Введение

Перед началом медикаментозной терапии метотрексатом необходимо пройти обследование перед приемом метотрексата; эта оценка включает анализы крови, которые включают: общий анализ крови с дифференциальным анализом, тесты функции почек, включая креатинин сыворотки, азот мочевины крови и анализ мочи, и тесты функции печени, включая билирубин в сыворотке, АСТ, АЛТ, сывороточный альбумин, серологию гепатита.[10] Также необходимы тесты на ВИЧ, и, если это уместно, врач также должен сделать рентгенограмму грудной клетки.

Метотрексат вводят перорально или в виде инъекций (внутримышечных, внутривенных, подоболочечных или подкожных) инъекций.[11]

Перорально: Обычная дозировка представляет собой еженедельный «пульс», вводимый в виде разовой дозы или в виде трех разделенных доз в течение 8 часов в течение 24 часов каждую неделю. Дополнительный прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг в день или 5–7 мг один раз в неделю следует рассматривать для всех пациентов, чтобы предотвратить угнетение функции костного мозга.У взрослых пероральная абсорбция зависит от принятой дозы. Пиковые уровни в сыворотке достигаются в течение одного-двух часов.

Инъекция: однодозовый автоинъектор может доставлять MTX в определенных дозах, таких как: 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 20 мг, 22,5 мг, 25 мг, 27,5 мг и 30 мг. [12]

После начала медикаментозной терапии метотрексатом последующие тесты должны включать контроль общего анализа крови, тесты функции почек и печени, которые рекомендуется проводить еженедельно в течение 4 недель, а затем, по крайней мере, раз в два месяца.[13]

Побочные эффекты

Даже низкая доза метотрексата не свободна от побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные проявления, такие как тошнота, рвота, язвы слизистых оболочек, потеря аппетита. Они отмечаются у большинства пациентов и легко поддаются лечению.[6] Основным побочным эффектом метотрексата является гепатотоксичность. Эти побочные эффекты аналогичны дефициту фолиевой кислоты и могут быть предотвращены добавлением метотрексата к фолиевой кислоте.[14] Небольшое повышение уровня аминотрансфераз является распространенным явлением, однако при приеме низких доз метотрексата редко наблюдаются стеатоз, фиброз и цирроз печени.В течение длительного периода лечения требуется ультразвуковое сканирование и биопсия печени, чтобы установить уровень повреждения печени.

Метотрексат относится к категории Х, а значит, категорически противопоказан к применению при беременности. При назначении этого лечения любой женщине репродуктивного возраста пациентка должна быть осведомлена о его способности к тератогенезу, и обязательна двойная контрацепция. При приеме высоких доз у пациентов также могут возникать изъязвления слизистых оболочек. Это также может быть признаком надвигающейся токсичности метотрексата.Алопеция, усталость, лихорадка, повышенный риск инфекции, низкий уровень лейкоцитов, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, угнетение функции костного мозга (апластическая анемия), злокачественные новообразования (лимфопролиферативные заболевания), инфекции, интерстициальный пневмонит и почечная недостаточность являются другими потенциально опасными для жизни побочными эффектами. эффекты.[15][16]

Противопоказания

Метотрексат противопоказан к применению у пациентов с реакциями гиперчувствительности на этот препарат. Беременным или кормящим женщинам следует избегать использования метотрексата из-за повышенного риска тератогенного действия и выделения в грудное молоко.Необходима осторожность при использовании метотрексата у пациентов с уже существующими заболеваниями крови, такими как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.[10] При ревматоидном артрите или псориазе противопоказано применять метотрексат у пациентов с хроническими заболеваниями печени, циррозом печени, алкогольным гепатитом или хроническим алкоголизмом. также не рекомендуется использовать метотрексат при ВИЧ/СПИДе, дискразии крови, почечной дисфункции, лучевой терапии.[16]

Мониторинг

Пациенты, принимающие метотрексат, должны проходить мониторинг общего анализа крови, креатинина сыворотки, трансаминаз рекомендуется еженедельно в течение первых четырех недель, а затем, по крайней мере, раз в два месяца.Перед назначением метотрексата необходимо пересмотреть полный список текущих лекарств, чтобы избежать любых возможных лекарственных взаимодействий. Функциональные пробы печени (мониторинг уровня АСТ, АЛТ, альбумина в сыворотке), биопсия печени также может быть выполнена в случаях гепатотоксичности.[10] Клиренс креатинина требует мониторинга (необходимо 50 мл/мин перед назначением метотрексата), чтобы избежать возможной нефротоксичности.[16] Также необходим контроль легочной токсичности, так как у больных может наблюдаться сухой кашель, лихорадка, одышка.базовые рентгенограммы грудной клетки рекомендуются для выявления интерстициальных и альвеолярных инфильтратов, внутригрудной лимфаденопатии, плеврального выпота и легочного фиброза.[15] Метотрексат также может вызывать реактивацию туберкулеза в эндемичных странах, поэтому необходимы анализы для исключения наличия туберкулеза. Кроме того, мониторинг токсичности костного мозга, поскольку миелосупрессия может возникать из-за дефицита фолиевой кислоты. Внезапное падение показателей крови должно насторожить.

Токсичность

Высокодозный метотрексат (HDMTX) — это термин, обозначающий дозы, превышающие 500 мг/мл.Пациенты могут испытывать тошноту, изъязвление слизистой оболочки, алопецию, усталость, лихорадку, повышенный риск инфекции, лейкопению, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, цирроз печени, апластическую анемию, злокачественные новообразования (лимфопролиферативные заболевания), инфекции, интерстициальный пневмонит, почечную недостаточность и тератогенез. ] Для контроля токсичности метотрексата: немедленное введение лейковорина. В случае почечной недостаточности необходима адекватная гидратация и подщелачивание мочи бикарбонатом натрия.

Тремя антидотами, используемыми при токсичности МТХ, являются лейковорин, тимидин и глюкарпидаза.[12] Лейковорин представляет собой уменьшенную активную форму фолиевой кислоты. Он спасает нормальные клетки от токсических эффектов, вызванных ингибированием метотрексатом восстановленных фолатов.[17] Лейковорин особенно эффективен для предотвращения миелосупрессии, желудочно-кишечной токсичности и нейротоксичности при лечении метотрексатом. Тимидин спасает клетки от цитотоксического действия метотрексата; однако его использование все еще исследуется, и его всегда назначают вместе с другими препаратами. Глюкарпидаза превращает метотрексат в DAMPA и глутамат, два нетоксичных метаболита, тем самым быстро выводя метотрексат у пациентов с почечной дисфункцией.Глюкарпидаза в сочетании с лейковорином является обычной терапией токсичности метотрексата. Однократная доза глюкарпидазы снижает концентрацию метотрексата в плазме на 97% и более в течение 15 минут. Гидратация и подщелачивание мочи также продолжаются у пациентов, нуждающихся в глюкарпидазе. Терапию лейковорином следует продолжать в течение 48 часов после введения глюкарпидазы.[17]

Гемодиализ и гемоперфузия также могут снизить уровень метотрексата. Интратекальные передозировки требуют дренирования и обмена спинномозговой жидкости, стероидов, антидотов и приостановки приема лекарств, препятствующих клиренсу метотрексата (например,г., НПВП, салицилаты, ТМП, пенициллин, варфарин, вальпроат, ингибиторы протонной помпы, циклоспорин, цисплатин).

Улучшение результатов медицинских бригад

Меры по улучшению взаимоотношений между пациентом и врачом и поддержанию непрерывности лечения следует обсудить с пациентом до начала лечения метотрексатом, чтобы в большей степени предотвратить заболеваемость и увеличить продолжительность жизни у онкологических больных. С пациентами следует обсудить риск потенциально опасных для жизни побочных эффектов, гепатотоксичности, легочной токсичности, миелосупрессии и нефротоксичности.[10][15][16]

  • Посоветуйте пациенту немедленно позвонить в службу экстренной помощи, если у него появятся какие-либо признаки инфекции (иммуносупрессия), кашель, свистящее дыхание или одышка (легочная токсичность) или необычное кровотечение ( угнетение функции печени или костного мозга).

  • Информировать пациентов о том, что побочные реакции, такие как головокружение и утомляемость, могут повлиять на их способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

  • Информировать пациентов о рисках побочных эффектов систем многих органов, включая желудочно-кишечный, гематологический, печеночный, инфекционный, неврологический, легочный, почечный и кожный.

  • Рекомендовать пациентам тщательное наблюдение.

  • Рекомендовать пациентам избегать употребления алкоголя, включая пиво, вино и крепкие напитки, из-за повышенного риска заболевания печени.

  • Сообщите пациентам, что метотрексат может оказывать тератогенное действие. Сообщите как женщинам, так и мужчинам репродуктивного возраста, что им следует практиковать любые две формы контроля над рождаемостью: воздержание, оральные контрацептивы или презерватив с пеной.

  • Обсудите потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, особенно салицилатами и отпускаемыми без рецепта НПВП.

  • Предупреждать пациентов о возможном развитии злокачественных новообразований, особенно лимфомы.

  • Обсудите важность правильного дозирования и введения, а также то, что рекомендуемая доза составляет один раз в неделю, и что неправильное ежедневное использование рекомендуемой дозы привело к фатальной токсичности. Убедитесь, что пациенты полностью понимают необходимость тщательного наблюдения и мониторинга токсичности.[12]
  • В случае случайной передозировки имеется антидот (спасательный лейковорин).

Метотрексат может быть эффективным лекарственным средством при правильном применении, но, учитывая его склонность к лекарственным взаимодействиям и побочным эффектам, для достижения оптимальных терапевтических результатов необходимы совместные усилия всей межпрофессиональной медицинской бригады. В эту команду входят клиницисты (в том числе практикующие врачи среднего звена), специалисты, медперсонал и фармацевты, каждый из которых вносит свой вклад в соответствии со своей конкретной дисциплиной, чтобы повысить пользу для пациентов и предотвратить неблагоприятные последствия от использования препарата.[Уровень 5]

Ссылки

1.
Браун Дж., Рау Р. Новые данные о метотрексате. Курр Опин Ревматол. 2009 май; 21(3):216-23. [PubMed: 19373092]
2.
Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, Trentham DE. Эффективность низких доз метотрексата при ревматоидном артрите. N Engl J Med. 1985 28 марта; 312 (13): 818-22. [PubMed: 3883172]
3.
Weinblatt ME. Метотрексат: кто бы мог предсказать его важность при ревматоидном артрите? Артрит Res Ther.2018 30 мая; 20 (1): 103. [Бесплатная статья PMC: PMC5977479] [PubMed: 29848356]
4.
Bedoui Y, Guillot X, Sélambarom J, Guiraud P, Giry C, Jaffar-Bandjee MC, Ralandison S, Gasque P. Метотрексат — старый препарат с новым Трюки. Int J Mol Sci. 2019 10; 20 (20) октября [бесплатная статья PMC: PMC6834162] [PubMed: 31658782]
5.
Чан Э.С., Кронштейн Б.Н. Метотрексат — как это действительно работает? Нат Рев Ревматол. 2010 март; 6(3):175-8. [PubMed: 20197777]
6.
Чанде Н., Ван И, Макдональд Дж. К., Макдональд Дж. В.Метотрексат для индукции ремиссии язвенного колита. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 27;(8):CD006618. [Статья PMC бесплатно: PMC6486224] [PubMed: 25162749]
7.
Михайлов Д., Хашим П.В., Некталова Т., Гольденберг Г. Системная терапия псориаза и сопутствующие заболевания у пациентов с псориазом: обзор потенциальных рисков и преимуществ. J Clin Эстет Дерматол. 2019 июнь;12(6):46-54. [Бесплатная статья PMC: PMC6624011] [PubMed: 31360288]
8.
Сингх Р.К., Ван Хаандел Л., Кипту П., Беккер М.Л., Сиахан Т.Дж., Фанк Р.С.Распределение метотрексата, антифолатная активность и эффективность в мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном. Евр Дж Фармакол. 2019 15 июня; 853: 264-274. [Бесплатная статья PMC: PMC6500488] [PubMed: 30951714]
9.
Tukukino C, Wallerstedt SM. Запросы и ответы центра информации о наркотиках о взаимодействии наркотиков за 10 лет — описательный анализ. Основной Клин Фармакол Токсикол. 2019 16 июля; [Бесплатная статья PMC: PMC6972620] [PubMed: 31310705]
10.
Шетти А., Чо В., Алазави В., Син В.К.Гепатотоксичность метотрексата и влияние неалкогольной жировой болезни печени. Am J Med Sci. 2017 авг; 354(2):172-181. [PubMed: 28864376]
11.
Cheng L. Точная дозировка метотрексата при псориазе. Бр Дж Дерматол. 2019 окт.; 181(4):660-661. [PubMed: 31353452]
12.
Лукас С.Дж., Диммитт С.Б., Мартин Дж.Х. Оптимизация низких доз метотрексата при ревматоидном артрите — обзор. Бр Дж Клин Фармакол. 2019 окт;85(10):2228-2234. [Бесплатная статья PMC: PMC6783593] [PubMed: 31276602]
13.
Patel V, Wang Y, MacDonald JK, McDonald JW, Chande N. Метотрексат для поддержания ремиссии при болезни Крона. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 26;(8):CD006884. [Бесплатная статья PMC: PMC8202560] [PubMed: 25157445]
14.
Bannwarth B, Labat L, Moride Y, Schaeverbeke T. Метотрексат при ревматоидном артрите. Обновление. Наркотики. 1994 г., январь; 47 (1): 25–50. [PubMed: 7510620]
15.
Гохар А. Ответ на «Ответ Гохар на тему «Легкие, метотрексат и псориаз», комментарий на «Фатальный случайный идиопатический легочный фиброз у пациента, получающего длительно низкие дозы метотрексат при псориазе».Клин Эксп Дерматол. 2019 дек;44(8):948. [PubMed: 31058367]
16.
Кремер Дж.М., Петрилло Г.Ф., Гамильтон Р.А. Фармакокинетика и функция почек у пациентов с ревматоидным артритом, получающих стандартную дозу метотрексата перорально еженедельно: связь со значительным снижением клиренса креатинина и почечного клиренса препарата через 6 месяцев терапии. J Ревматол. 1995 янв; 22(1):38-40. [PubMed: 7699678]
17.
Ван дер Бик Дж. Н., Остером Н., Питерс Р., де Йонге Р., ван ден Хевел-Эйбринк М. М., Хейл С. Г.Влияние спасательной терапии лейковорином на оральный мукозит, вызванный метотрексатом, при лечении ОЛЛ у детей: систематический обзор. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 окт.; 142:1-8. [PubMed: 31323533]

Метотрексат – обзор | ScienceDirect Topics

Показания: Тяжелый псориаз, который может разрушать жизнь физически, эмоционально или экономически; пациенты с псориазом средней и тяжелой степени, псориатической эритродермией, псориатическим артритом, острым пустулезным псориазом средней и тяжелой степени, типом фон Цумбуша, поражением более 20% поверхности тела, локализованным пустулезным псориазом, псориазом, поражающим определенные участки тела, что приводит к нормальным функциям и занятости предотвращены, отсутствие ответа на фототерапию, ПУВА и ретиноиды

Дозирование

Метотрексат вводят еженедельно однократно перорально.

Дозы можно увеличивать постепенно до достижения оптимального ответа; общая доза обычно не должна превышать 30 мг/неделю; дозы следует уменьшить до минимально возможного количества препарата, необходимого для достижения адекватного контроля над псориазом при сопутствующей местной терапии.

Рекомендуется пробная доза 2,5–5 мг.

Продолжительность приема

Лечение можно продолжать до тех пор, пока это необходимо, при условии отсутствия значимых признаков печеночной или костномозговой токсичности при адекватном наблюдении; прием фолиевой кислоты в дозе 1–5 мг в день внутрь, кроме дня приема метотрексата, снижает частоту побочных эффектов

36% пациентов лечились 7.5 мг / неделя устно, увеличена по мере необходимости до 25 мг / неделя, достигнутая PASI 75 после 16 недель

Абсолютные противопоказания

Беременность

Алкоголизма

Алкогольные заболевания печени или другие хронические заболевания печени

Синхронизация иммунодефицита

Гипоплазия костного мозга, Лейкопения, тромбоцитопения или значительные анемия

Гиперчувствительность к метотрексату

Относительные противопоказания

Аномалии в почечной функции

Аномалии в функции печени

Активная инфекция 9000 3

Ожирение

Диабет Mellitus

Токсичность

Повышенные результаты LFT

Незначительные возвышения результатов ЛФТ; если высота превышает норму в 2 раза, необходимо проверять чаще; если превышает норму в 3 раза, рассмотрите возможность снижения дозы; Если превышает 5 × нормальный, прекратить

анемия, апластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения

Интерстициальный пневмонит

Язвенного стомата

Тошнота, рвота , Diarrehea

Домашняя болезнь или усталость

Chills и Feel

  • Снижение устойчивости к инфекции

    изъязвления GI И кровотечение

    Фоточувствительность («Отлучение отзывов»)

    Alopecia

  • Наркотические взаимодействия

    Гепатотоксические препараты (E.g., барбитураты)

    Ацитретин успешно применялся в комбинации с метотрексатом, несмотря на потенциальное гепатотоксическое действие обоих препаратов

    , а пенициллины)

    Антагонисты фолиевой кислоты (например, триметоприма)

    Биопсия печени

    пациентов с низким риском (на базе), не требуется

    Первая биопсия: 3.5–4 г; последующие биопсии следует рассматривать после 1,5 г

    Пациенты с высоким риском, включая диабет в анамнезе, ожирение, аномальные результаты LFT, чрезмерное употребление этанола, хронические заболевания печени, семейный анамнез наследственных заболеваний печени

    Рассмотрим базовый биопсию или в 6 месяцев с последующими биопсиями после 1-1,5 г

    Базовый мониторинг

    История и физическое обследование

    CBC и тромбоцитов Counts

    BUN, Creatininine и LFT

    Биопсия печени указывается только у пациентов с историей значительных заболеваний печени

    тест на беременность и тест на ВИЧ в отделе пациентов

    Рассмотреть PPD

    Рассмотрите рентгенографию грудной клетки, если у пациента имеется сопутствующее заболевание легких каждые 1-3 месяца в зависимости от коррекции дозировки, симптомов и предыдущих результатов общего анализа крови)

    LFT с месячными интервалами, АМК, креатинин каждые 2-3 месяца в зависимости от коррекции дозы, симптомов и предыдущих результатов анализа крови

    Тест на беременность, если показано болезнь

    Для тех, у кого нет факторов риска, рассмотреть возможность биопсии печени у пациентов с ith кумулятивные дозы более 3.5–4 г метотрексата

    Для пациентов без факторов риска рассмотреть возможность повторной биопсии печени после каждой последующей дозы 1,5 г, на основании результатов LFT, факторов риска (например, диабета и ожирения) или после консультации с лечащим врачом. гепатолог

    Аминоконцевой пептид проколлагена III используется в Европе (но обычно недоступен в США) в качестве теста на фиброз печени, что снижает потребность в частых биопсиях печени

  • Беременность: Категория X; мужчины и женщины, планирующие зачатие, должны прекратить прием метотрексата за 3 месяца до попытки забеременеть; Должна ли беременность до этого времени, рассмотрим генетическое консультирование

  • 7 •

    Уход /2999

    Уходки: матерей, получающих метотрексат не должен кормить грудью

    Педиатрическое использование: Methotrexate одобрено для лечения несовершеннолетних. ревматоидный артрит; метотрексат в низких дозах эффективно и безопасно применялся у детей при различных дерматологических и ревматологических заболеваниях

    Псориатический артрит: оценить клиническую пользу, метотрексат часто используется в качестве основного средства для лечения псориатического артрита

    Применение, дозировка, побочные эффекты, взаимодействие, предупреждение

    ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ

    Включено в «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

    МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

    Токсичность для систем органов

    Отрексуп PFS должен использоваться только врачами, чьи знания и опыт включают использование терапии антиметаболитами.Из-за возможности серьезных токсических реакций (которые могут привести к летальному исходу) Отрексуп ПФС следует применять только у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом с тяжелым, упорным, приводящим к инвалидности заболеванием, которое не поддается адекватной терапии другими формами терапии.

    Сообщалось о случаях смерти при применении метотрексата для лечения злокачественных новообразований, псориаза и ревматоидного артрита. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет токсического действия на костный мозг, печень, легкие и почки. Отрексуп ПФС потенциально может вызвать серьезную токсичность.Токсические эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой введения, но наблюдались при всех дозах. Поскольку они могут возникнуть в любое время во время терапии, необходимо внимательно наблюдать за пациентами, принимающими Отрексуп ПФС. Большинство побочных реакций обратимы при раннем обнаружении. При возникновении таких реакций следует уменьшить дозу препарата или отменить его и принять соответствующие корректирующие меры. При необходимости это может включать использование лейковорина кальция и/или острого прерывистого гемодиализа с высокопроницаемым диализатором [см. ПЕРЕДОЗИРОВКА ].При возобновлении терапии Отрексуп ПФС ее следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в препарате и повышенной настороженностью в отношении возможного рецидива токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей недостаточно изучена. Из-за сниженной функции печени и почек, а также уменьшенных запасов фолиевой кислоты в этой популяции следует рассматривать относительно низкие дозы, и эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет ранних признаков токсичности [см. Использование в определенных группах населения ].

    Желудочно-кишечный

    Диарея и язвенный стоматит требуют прерывания терапии: в противном случае возможны геморрагический энтерит и смерть от перфорации кишечника.

    При возникновении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием Отрексуп ПФС следует прекратить до выздоровления. Отрексуп ПФС следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни или язвенного колита.

    Сообщалось о неожиданно тяжелой (иногда со смертельным исходом) желудочно-кишечной токсичности при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) вместе с некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ].

    Гематологические

    Отрексуп ПФС может подавлять кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. У пациентов с ранее существовавшими нарушениями кроветворения Отрексуп ПФС следует применять с осторожностью, если вообще следует. В контролируемых клинических исследованиях, проведенных с другой формой метотрексата при ревматоидном артрите (n=128), лейкопения (лейкоциты <3000/мм 3 ) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мм 3 ) у 6 пациентов и панцитопения у 2 пациентов.

    Отрексуп ПФС следует немедленно прекратить, если наблюдается значительное снижение показателей крови. Пациентов с выраженной гранулоцитопенией и лихорадкой следует немедленно обследовать, и обычно им требуется парентеральная терапия антибиотиками широкого спектра действия.

    Сообщалось о неожиданно тяжелом (иногда со смертельным исходом) угнетении функции костного мозга и апластической анемии при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) вместе с некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ].

    Печень

    Отрексуп ПФС может вызывать острую (повышение активности трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна; это обычно происходило после длительного использования (обычно два года или более) и после общей дозы не менее 1,5 грамма. В исследованиях у пациентов с псориазом гепатотоксичность, по-видимому, зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Точная заболеваемость не определена; скорость прогрессирования и обратимость поражений не известны.Особая осторожность показана при наличии ранее существовавшего повреждения печени или нарушения функции печени.

    При псориазе функциональные пробы печени, включая сывороточный альбумин, следует периодически проводить перед введением дозы, но они часто остаются нормальными на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени. Эти поражения могут быть обнаружены только при биопсии. Обычная рекомендация состоит в том, чтобы получить биопсию печени 1) перед терапией или вскоре после начала терапии (от 2 до 4 месяцев), 2) общая кумулятивная доза 1.5 грамм и 3) после каждого дополнительного от 1,0 до 1,5 грамма. Умеренный фиброз или любой цирроз обычно приводят к отмене препарата; легкий фиброз обычно предполагает повторную биопсию через 6 месяцев.

    Более легкие гистологические признаки, такие как жировые изменения и слабовыраженное воспаление воротной вены, являются относительно частыми до лечения. Хотя эти незначительные изменения обычно не являются причиной для отказа от терапии препаратом Отрексуп без выживаемости или его прекращения, препарат следует применять с осторожностью.

    При ревматоидном артрите в качестве факторов риска гепатотоксичности сообщалось о возрасте первого применения метотрексата и продолжительности терапии; другие факторы риска, подобные наблюдаемым при псориазе, могут присутствовать при ревматоидном артрите, но на сегодняшний день это не подтверждено.Стойкие отклонения в функциональных пробах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза в этой популяции. Имеется комбинированный опыт у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени как до, так и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. Выявлено 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случая цирроза. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулином более чувствительно к раннему фиброзу, и его использование может увеличить эти цифры.Неизвестно, увеличит ли эти риски даже более длительное использование.

    Функциональные пробы печени следует проводить на исходном уровне с интервалами от 4 до 8 недель у пациентов, получающих Otrexup PFS для лечения ревматоидного артрита. Биопсия печени перед лечением должна быть выполнена у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе, стойкими отклонениями от исходных показателей функции печени или хроническим гепатитом В или С. Во время терапии следует выполнить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения показателей функции печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормы (на фоне хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

    Если результаты биопсии печени показывают умеренные изменения (по Ренигу, степени I, II, IIIa), можно продолжить прием препарата Отрексуп ВБП и наблюдение за пациентом в соответствии с рекомендациями, перечисленными выше. Отрексуп ПФС следует прекратить у любого пациента, у которого наблюдаются стойкие отклонения от нормы показателей функции печени и который отказывается от биопсии печени, или у любого пациента, у которого биопсия печени показывает умеренные или тяжелые изменения (степень IIIb или IV по Ренигу).

    Инфекционные или иммунологические состояния

    Отрексуп ПФС следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, он противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдрома иммунодефицита.

    Иммунизация может быть неэффективной во время терапии Otrexup PFS. Иммунизация живыми вирусными вакцинами, как правило, не рекомендуется. Сообщалось о случаях диссеминированной осповакцины после иммунизации против оспы у пациентов, получавших терапию метотрексатом. Редко сообщалось о гипогаммаглобулинемии.

    Потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно Pneumocystis jiroveci пневмония, могут возникать при терапии Otrexup PFS. Когда у пациента проявляются легочные симптомы, следует рассмотреть возможность пневмонии Pneumocystis jiroveci .

    Неврологический

    Имеются сообщения о лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, перенесшим краниоспинальное облучение. Серьезная нейротоксичность, часто проявляющаяся в виде генерализованных или фокальных судорог, неожиданно возросла у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно в средних дозах (1 г/м 2 ). При диагностических исследованиях у пациентов с симптомами обычно отмечалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатические кальцификации.Сообщалось также о хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших повторные дозы метотрексата в высоких дозах с лейковорином даже без краниального облучения.

    Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению. Преходящий острый неврологический синдром наблюдался у пациентов, получавших высокие дозы. Проявления этой инсультоподобной энцефалопатии могут включать спутанность сознания, гемипарез, преходящую слепоту, судороги и кому. Точная причина неизвестна.После интратекального применения метотрексата токсическое воздействие на центральную нервную систему, которое может возникнуть, можно классифицировать следующим образом: острый химический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся парапарезом/параплегией, связанной с поражением одного или нескольких корешков спинномозговых нервов; хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, деменцией, судорогами и комой. Это состояние может прогрессировать и даже привести к летальному исходу.

    Легочные

    Заболевание легких, вызванное метотрексатом, включая острый или хронический интерстициальный пневмонит, является потенциально опасным поражением, которое может возникнуть остро в любое время во время терапии и было зарегистрировано при применении низких доз. Это не всегда полностью обратимо, и сообщалось о смертельных исходах.

    Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии Otrexup PFS, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требуют прерывания лечения и тщательного обследования.Несмотря на клинические вариации, типичный пациент с метотрексат-индуцированным заболеванием легких проявляется лихорадкой, кашлем, одышкой, гипоксемией и инфильтратом на рентгенограмме грудной клетки; инфекции (включая пневмонию) необходимо исключить. Это поражение может возникать при любых дозировках.

    Почечный

    Отрексуп ПФС может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Высокие дозы метотрексата, используемые при лечении остеосаркомы, могут вызывать повреждение почек, приводящее к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена ​​преимущественно преципитацией метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах.Пристальное внимание к функции почек, включая адекватную гидратацию, подщелачивание мочи и измерение уровней метотрексата и креатинина в сыворотке, необходимо для безопасного введения.

    Кожа

    Тяжелые, иногда со смертельным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, Стивенса-

    Синдром Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и многоформную эритему, зарегистрированы у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, внутримышечного, внутривенное или интратекальное введение метотрексата.Реакции отмечались после однократного или многократного введения низких, средних или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

    Поражения псориаза могут усугубляться при сопутствующем воздействии ультрафиолетового излучения.

    Лучевой дерматит и солнечные ожоги могут быть «восстановлены» при использовании метотрексата.

    Другие меры предосторожности

    Otrexup PFS следует использовать с особой осторожностью при наличии слабости.

    Метотрексат медленно выводится из отсеков третьего пространства (например,г., плевральный выпот или асцит). Это приводит к длительному терминальному периоду полувыведения из плазмы и неожиданной токсичности. У пациентов со значительными накоплениями в третьем пространстве перед лечением рекомендуется эвакуировать жидкость и контролировать уровень метотрексата в плазме.

    Эмбриофетальная токсичность

    Сообщалось, что метотрексат вызывает гибель плода и/или врожденные аномалии. Таким образом, Отрексуп ПФС не рекомендуется женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда имеются четкие медицинские доказательства того, что ожидаемая польза превышает предполагаемые риски.Отрексуп ПФС противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом.

    Женщинам детородного возраста не следует начинать прием Отрексуп PFS до тех пор, пока не будет исключена беременность, и их следует полностью проинформировать о серьезном риске для плода, если они забеременеют во время лечения. Следует принять соответствующие меры, чтобы избежать зачатия во время терапии Отрексуп PFS. Следует избегать беременности, если один из партнеров получает Otrexup PFS; во время и в течение как минимум трех месяцев после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

    Влияние на репродуктивную функцию

    Сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

    Риск влияния на репродуктивную функцию следует обсудить с пациентами мужского и женского пола, принимающими Otrexup PFS.

    Лабораторные тесты

    Пациенты, проходящие терапию препаратом Отрексуп PFS, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы своевременно выявлять токсические эффекты.Исходная оценка должна включать полный анализ крови с дифференциальным и тромбоцитарным анализом, печеночные ферменты, тесты функции почек и рентген грудной клетки.

    Во время терапии рекомендуется контролировать следующие параметры: гематологические показатели не реже одного раза в месяц, функцию почек и печени каждые 1–2 месяца [см. Органосистемная токсичность ].

    Во время начальной или изменяющейся дозы или в периоды повышенного риска повышения уровня метотрексата в крови (например, при обезвоживании) также может быть показан более частый мониторинг.

    Функциональные пробы печени

    Преходящие нарушения функциональных проб печени часто наблюдаются после введения метотрексата и обычно не являются причиной для модификации терапии метотрексатом. Стойкие нарушения функции печени и/или снижение уровня альбумина в сыворотке могут быть индикаторами серьезной гепатотоксичности и требуют оценки [см. Токсичность для органов и систем ].

    Взаимосвязь между отклонениями показателей функциональных проб печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена.Стойкие отклонения в функциональных пробах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у больных ревматоидным артритом.

    Легочные функциональные тесты

    Легочные функциональные тесты могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно если доступны базовые измерения [см. Системная токсичность органов ].

    Риски, связанные с неправильным дозированием

    Как врач, так и фармацевт должны обратить внимание пациента на то, что Otrexup PFS вводят еженедельно и что ошибочное ежедневное использование привело к фатальной токсичности [см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ].

    Пациенты с нарушением функции почек, асцитом или плевральным выпотом

    Выведение метотрексата снижается у пациентов с нарушением функции почек, асцитом или плевральным выпотом. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения за токсичностью и требуют снижения дозы или, в некоторых случаях, прекращения приема Отрексуп ПФС.

    Головокружение и усталость

    Побочные реакции, такие как головокружение и усталость, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

    Злокачественные лимфомы

    Неходжкинская лимфома и другие опухоли были зарегистрированы у пациентов, получавших метотрексат перорально в низких дозах. Однако были случаи злокачественной лимфомы, возникшей во время лечения метотрексатом перорально в низких дозах, которая полностью регрессировала после отмены метотрексата, не требуя активной антилимфомной терапии. Сначала отмените Отрексуп PFS, и, если лимфома не регрессирует, следует начать соответствующее лечение.

    Синдром лизиса опухоли

    Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстро растущими опухолями.

    Сопутствующая лучевая терапия

    Метотрексат, назначаемый одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

    Информация для консультирования пациентов. , неврологические, легочные, почечные и кожные, а также возможные признаки и симптомы, при которых им следует обратиться к своему лечащему врачу.Консультировать пациентов о необходимости тщательного наблюдения, включая периодические лабораторные тесты для контроля токсичности [см.
    ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ].

    Важность правильного дозирования и введения

    Как врач, так и фармацевт должны обратить внимание пациента на то, что рекомендуемая доза принимается еженедельно и что ошибочное ежедневное использование рекомендуемой дозы привело к фатальной токсичности [см. ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ ].

    Отрексуп PFS предназначен для использования под руководством и наблюдением врача.Пациентам не следует заниматься самолечением до тех пор, пока они не пройдут обучение у медицинского работника. Следует оценить способность пациента или лица, осуществляющего уход, вводить Otrexup PFS. Тренажер доступен для обучения.

    Пациенты должны быть проинструктированы о том, что следует использовать места введения на животе или бедре. Администрация не должна быть сделана в пределах 2 дюймов от пупка. Попросите пациентов не наносить Otrexup PFS на руки или любые другие участки тела, как указано в инструкции по применению Otrexup PFS [см. ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ].

    Риски беременности и репродукции

    Сообщите пациентам, что Otrexup PFS может причинить вред плоду и противопоказан при беременности. Рекомендуйте женщинам детородного возраста не начинать прием препарата Отрексуп ПФС до тех пор, пока не будет исключена беременность. Женщины должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода, если они забеременеют во время лечения. Информировать пациентов обращаться к своему врачу, если они подозревают, что они беременны.

    Сообщите пациентам, что следует избегать беременности, если один из партнеров получает Otrexup PFS; во время и в течение как минимум трех месяцев после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение по крайней мере одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ].

    Обсудите риск воздействия на репродуктивную функцию с пациентами мужского и женского пола, принимающими Otrexup PFS.

    Информировать пациентов о том, что метотрексат, как сообщается, вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию во время и в течение короткого периода после прекращения терапии [см. Использование в определенных группах населения ].

    Кормящие матери

    Информировать пациентов о том, что Otrexup PFS противопоказан кормящим матерям [см. Использование в определенных группах населения ].

    Способность управлять автомобилем или работать с механизмами

    Информировать пациентов о том, что побочные реакции, такие как головокружение и утомляемость, могут повлиять на их способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

    Надлежащее хранение и утилизация

    Рекомендовать пациентам хранить Otrexup PFS при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F) и защищать от света (хранить в картонной упаковке до момента использования)

    Информировать пациентов и лицам, осуществляющим уход, о необходимости надлежащей утилизации после использования, включая использование контейнера для утилизации острых предметов.

    Доклиническая токсикология
    Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

    Метотрексат оценивался в ряде исследований на животных на предмет канцерогенного потенциала с неубедительными результатами. Хотя есть данные о том, что метотрексат вызывает хромосомное повреждение соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость остается неопределенной.

    Имеются данные о рисках для беременности и фертильности у людей [см. Использование у определенных групп населения ].

    Использование в определенных группах населения
    Беременность
    Беременность Категория X [см.
    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ]

    Сообщалось, что метотрексат вызывает эмбриотоксичность, гибель плода, врожденные аномалии и аборты у людей и противопоказан беременным женщинам.

    Кормящие матери

    Из-за возможности серьезных побочных реакций на метотрексат у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, метотрексат противопоказан кормящим матерям. Поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата с учетом важности препарата для матери.

    Метотрексат был обнаружен в грудном молоке человека. Максимальное достигнутое отношение концентрации грудного молока к концентрации в плазме крови составило 0,08:1.

    Использование в педиатрии

    Безопасность и эффективность метотрексата, включая Otrexup PFS, у детей с псориазом не установлены.

    Безопасность и эффективность препарата Отрексуп ПФС у детей с опухолевыми заболеваниями не установлены.

    Безопасность и эффективность метотрексата были установлены у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом [см. Клинические исследования ].

    Опубликованные клинические исследования, оценивающие использование метотрексата у детей и подростков (т.е. у пациентов в возрасте от 2 до 16 лет) с пЮИА, продемонстрировали безопасность, сравнимую с безопасностью, наблюдаемой у взрослых с ревматоидным артритом [см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ].

    Отрексуп PFS не содержит консервантов. Однако инъекционные формы метотрексата, содержащие консервант бензиловый спирт, не рекомендуются для использования у новорожденных. Имеются сообщения о фатальном «синдроме удушья» у новорожденных (дети в возрасте до одного месяца) после внутривенного введения растворов, содержащих консервант бензиловый спирт.Симптомы включают поразительное начало судорожного дыхания, гипотензию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс.

    Серьезная нейротоксичность, часто проявляющаяся в виде генерализованных или фокальных припадков, с неожиданно повышенной частотой была зарегистрирована среди педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которые лечились внутривенным введением метотрексата в средних дозах (1 г/м 2 ) [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ].

    Использование в гериатрии

    Клинические исследования метотрексата не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от более молодых субъектов.В целом, выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, отражая более высокую частоту снижения функции печени и почек, снижение запасов фолиевой кислоты, сопутствующее заболевание или другую лекарственную терапию (т. е. те, которые влияют на функцию почек, метаболизм метотрексата или фолиевой кислоты) в этой популяции. [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ и Почечная недостаточность ]. Поскольку снижение почечной функции может быть связано с усилением побочных реакций, а измерения креатинина в сыворотке могут дать завышенную оценку почечной функции у пожилых людей, более точные методы (т.д., клиренс креатинина). Уровни метотрексата в сыворотке также могут быть полезными. Пожилые пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет ранних признаков печеночной, костномозговой и почечной токсичности. В ситуациях хронического использования некоторые виды токсичности могут быть снижены за счет добавления фолиевой кислоты. Постмаркетинговый опыт показывает, что возникновение подавления костного мозга, тромбоцитопении и пневмонита может увеличиваться с возрастом [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ].

    Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

    Отрексуп ПФС не рекомендуется женщинам детородного возраста, если нет четких медицинских данных о том, что ожидаемая польза превышает предполагаемые риски.Женщинам детородного возраста не следует начинать прием метотрексата до тех пор, пока не будет исключена беременность, и их следует полностью проинформировать о серьезном риске для плода, если они забеременеют во время лечения [см. Беременность ].

    Следует принять соответствующие меры, чтобы избежать зачатия во время терапии Otrexup PFS. Следует избегать беременности, если один из партнеров получает метотрексат; во время и в течение как минимум трех месяцев после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

    Сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

    Почечная недостаточность

    Выведение метотрексата снижается у пациентов с почечной недостаточностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения за токсичностью и требуют снижения дозы или, в некоторых случаях, прекращения приема Отрексуп ПФС.

    Печеночная недостаточность

    Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику метотрексата не изучалось.Отрексуп ПФС противопоказан пациентам с алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени. Пациенты с ожирением, диабетом, фиброзом печени или стеатогепатитом подвержены повышенному риску повреждения печени и фиброза, вторичного по отношению к метотрексату, и должны находиться под тщательным наблюдением [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ].

    Метотрексат таблетки

    Что это за лекарство?

    МЕТОТРЕКСАТ (METH oh TREX ate) — химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака, включая рак молочной железы, лейкемию и лимфому.Это лекарство также можно использовать для лечения псориаза и некоторых видов артрита.

    Это лекарство можно использовать для других целей; спросите вашего поставщика медицинских услуг или фармацевта, если у вас есть вопросы.

    ОБЩЕЕ ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ(Я): Rheumatrex, Trexall

    Что я должен сказать своему лечащему врачу, прежде чем принимать это лекарство?

    Они должны знать, есть ли у вас какие-либо из этих состояний:

    • жидкость в области желудка или легких
    • если вы часто пьете алкоголь
    • инфекции или проблемы с иммунной системой
    • заболевание почек или находящийся на гемодиализе
    • болезнь печени
    • низкие показатели крови, такие как низкий уровень лейкоцитов, тромбоцитов или эритроцитов
    • болезнь легких
    • лучевая терапия
    • язва желудка
    • язвенный колит
    • необычная или аллергическая реакция на метотрексат, другие лекарства, продукты питания, красители или консерванты
    • беременна или пытается забеременеть
    • грудное вскармливание

    Как использовать это лекарство?

    Принимайте это лекарство перорально, запивая стаканом воды.Следуйте указаниям на этикетке рецепта. Принимайте лекарство через равные промежутки времени. Не принимайте его чаще, чем указано. Не прекращайте прием, кроме как по совету врача.

    Убедитесь, что вы знаете, почему вы принимаете это лекарство и как часто вы должны его принимать. Если это лекарство используется для лечения состояния, которое не является раком, например артрита или псориаза, его следует принимать еженедельно, а НЕ ежедневно. Прием этого лекарства чаще, чем указано, может вызвать серьезные побочные эффекты, даже смерть.

    Поговорите со своим лечащим врачом о безопасном обращении и утилизации этого лекарства.Возможно, вам придется принять особые меры предосторожности.

    Поговорите со своим педиатром о применении этого лекарства у детей. Несмотря на то, что этот препарат может быть назначен при определенных состояниях, необходимо соблюдать меры предосторожности.

    Передозировка: Если вы считаете, что приняли слишком много этого лекарства, немедленно обратитесь в токсикологический центр или в отделение неотложной помощи.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Это лекарство предназначено только для вас. Не делись этим лекарством с другими.

    Что делать, если я пропущу дозу?

    Если вы пропустите дозу, поговорите со своим врачом или медицинским работником.Не принимайте двойные или дополнительные дозы.

    Что может взаимодействовать с этим лекарством?

    Это лекарство может взаимодействовать со следующими лекарствами:

    • ацитретин
    • аспирин и аспириноподобные лекарственные средства, включая салицилаты
    • азатиоприн
    • некоторые антибиотики, такие как пенициллины, тетрациклин и хлорамфеникол
    • циклоспорин
    • золото
    • гидроксихлорохин
    • живые вирусные вакцины
    • НПВП, лекарства от боли и воспаления, такие как ибупрофен или напроксен
    • прочие цитотоксические агенты
    • пеницилламин
    • фенилбутазон
    • фенитоин
    • пробенецид
    • ретиноиды, такие как изотретиноин и третиноин
    • стероидные препараты, такие как преднизолон или кортизон
    • сульфаниламиды, такие как сульфасалазин и триметоприм/сульфаметоксазол
    • теофиллин

    Этот список может не описывать все возможные взаимодействия.Дайте своему поставщику медицинских услуг список всех лекарств, трав, безрецептурных препаратов или пищевых добавок, которые вы используете. Также сообщите им, если вы курите, пьете алкоголь или употребляете запрещенные наркотики. Некоторые предметы могут контактировать с вашим лекарством.

    На что следует обратить внимание при использовании этого лекарства?

    Избегайте алкогольных напитков.

    Это лекарство может сделать вас более чувствительным к солнцу. Беречь от солнца. Если вы не можете избежать пребывания на солнце, носите защитную одежду и используйте солнцезащитный крем.Не используйте солнечные лампы или солярии/кабинки.

    Во время приема этого лекарства вам может потребоваться сдать анализ крови.

    Если у вас жар, озноб, боль в горле или другие симптомы простуды или гриппа, позвоните своему врачу или медицинскому работнику за консультацией. Не лечите себя. Этот препарат снижает способность вашего организма бороться с инфекциями. Старайтесь не находиться рядом с больными людьми.

    Это лекарство может увеличить риск синяков или кровотечений. Позвоните своему врачу или медицинскому работнику, если заметите какое-либо необычное кровотечение.

    Обратитесь к своему врачу или медицинскому работнику, если у вас возникнет приступ тяжелой диареи, тошноты и рвоты или если вы сильно потеете. Потеря слишком большого количества жидкости в организме может сделать прием этого лекарства опасным для вас.

    Поговорите со своим врачом о риске развития рака. Если вы принимаете это лекарство, вы можете подвергаться большему риску некоторых видов рака.

    И мужчины, и женщины должны использовать эффективное противозачаточное средство с этим лекарством. Не беременеть во время приема этого лекарства или до тех пор, пока после его прекращения не наступит хотя бы 1 нормальный менструальный цикл.Женщины должны сообщить своему врачу, если они хотят забеременеть или думают, что могут быть беременны. Мужчинам не следует заводить ребенка во время приема этого лекарства и в течение 3 месяцев после его прекращения. Существует вероятность серьезных побочных эффектов для будущего ребенка. Поговорите со своим врачом или фармацевтом для получения дополнительной информации. Не кормите ребенка грудью, принимая это лекарство.

    Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?

    Побочные эффекты, о которых вы должны как можно скорее сообщить своему врачу или медицинскому работнику:

    • аллергические реакции, такие как кожная сыпь, зуд или крапивница, отек лица, губ или языка
    • проблемы с дыханием или одышка
    • диарея
    • сухой непродуктивный кашель
    • низкие показатели крови — это лекарство может снизить количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.Вы можете подвергаться повышенному риску инфекций и кровотечений.
    • язвы во рту
    • покраснение, образование пузырей, шелушение или ослабление кожи, в том числе во рту
    • признаки инфекции — лихорадка или озноб, кашель, боль в горле, боль или затрудненное мочеиспускание
    • признаки и симптомы кровотечения, такие как кровянистый или черный дегтеобразный стул; красная или темно-коричневая моча; срыгивание кровью или коричневым материалом, похожим на кофейную гущу; красные пятна на коже; необычные синяки или кровотечения из глаз, десен или носа
    • признаки и симптомы поражения почек, такие как затрудненное мочеиспускание или изменение количества мочи
    • признаки и симптомы поражения печени, такие как темно-желтая или коричневая моча; общее недомогание или гриппоподобные симптомы; светлый стул; потеря аппетита; тошнота; боль в правой верхней части живота; необычно слабый или усталый; пожелтение глаз или кожи

    Побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи (сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если они продолжаются или беспокоят):

    • головокружение
    • выпадение волос
    • усталость
    • расстройство желудка
    • рвота

    Этот список может не описывать все возможные побочные эффекты.Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

    Где мне хранить лекарства?

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Хранить при комнатной температуре от 20 до 25 градусов C (от 68 до 77 градусов F). Беречь от света. После окончания срока годности, выбрасывайте все неиспользованные медикаменты.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Этот лист является кратким. Он может не охватывать всю возможную информацию. Если у вас есть вопросы об этом лекарстве, поговорите со своим врачом, фармацевтом или поставщиком медицинских услуг.

    МЕТОТРЕКСАТ, ФЛАКОНЫ (метотрексат, флаконы) Действие и клиническая фармакология | Медицинская информация Pfizer

    Механизм действия

    Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты.

    Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), фермент, который восстанавливает фолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой кислоты. Тетрагидрофолат необходимо регенерировать с помощью реакции, катализируемой DHFR, чтобы поддерживать внутриклеточный пул одноуглеродных производных тетрагидрофолата для биосинтеза как тимидилата, так и пуриновых нуклеотидов.Ингибирование DHFR антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом) приводит к дефициту клеточных пулов тимидилата и пуринов и, таким образом, к снижению синтеза нуклеиновых кислот. Следовательно, метотрексат препятствует синтезу ДНК, репарации и клеточной репликации.

    Метотрексат наиболее активен в отношении быстро размножающихся клеток, поскольку его цитотоксические эффекты проявляются главным образом во время S-фазы клеточного цикла. Поскольку клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может препятствовать злокачественному росту без необратимого повреждения нормальных тканей.В результате активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка щек и кишечника и клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к эффектам ингибирования DHFR метотрексатом.

    Цитотоксичность метотрексата является результатом трех важных действий: ингибирования DHFR, ингибирования тимидилатсинтазы и изменения транспорта восстановленных фолатов. Сродство DHFR к метотрексату намного выше, чем его сродство к фолиевой кислоте или дигидрофолиевой кислоте, поэтому одновременное введение больших доз фолиевой кислоты не устраняет эффекты метотрексата.Однако лейковорин кальция, производное тетрагидрофолиевой кислоты, может блокировать действие метотрексата, если его вводить вскоре после противоопухолевого средства. Метотрексат в высоких дозах с последующим спасательным лечением лейковорином используется как часть лечения пациентов с неметастатической остеосаркомой.

    Первоначальное обоснование назначения высоких доз метотрексата основывалось на концепции избирательного спасения нормальных тканей с помощью лейковорина. Более свежие данные свидетельствуют о том, что высокие дозы метотрексата могут также преодолевать резистентность к метотрексату, вызванную нарушением активного транспорта, снижением сродства редуктазы дигидрофолиевой кислоты к метотрексату, повышением уровня редуктазы дигидрофолиевой кислоты в результате амплификации гена или снижением полиглутаминирования метотрексата.Фактический механизм действия неизвестен.

    Метотрексат обладает иммуносупрессивной активностью. Это может быть результатом ингибирования размножения лимфоцитов. Механизмы действия препарата при лечении ревматоидного артрита неизвестны, хотя предполагаемые механизмы включают иммуносупрессивное и/или противовоспалительное действие.

    При псориазе скорость образования эпителиальных клеток в коже значительно выше, чем в нормальной коже. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для использования метотрексата для контроля псориатического процесса.

    Фармакокинетика

    Всасывание: Метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения, а после внутримышечной инъекции пиковые концентрации в сыворотке достигаются через 30–60 минут.

    Распределение: Метотрексат широко распределяется в тканях организма с максимальной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Метотрексат в сыворотке примерно на 50% связан с белками. После внутривенного введения начальный объем распределения составляет примерно 0.18 л/кг (18 % массы тела), а стационарный объем распределения составляет примерно 0,4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела). Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер в терапевтических количествах при парентеральном введении.

    Метаболизм: При низких дозах метотрексат не подвергается значительному метаболизму; после терапии высокими дозами метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием полиглутаматных форм, которые могут снова превращаться в метотрексат под действием ферментов гидролазы.

    Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы синтеза дигидрофолатредуктазы и тимидилата. Небольшие количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительного времени. Удержание и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов различается в разных клетках, тканях и опухолях. Незначительный метаболизм 7-гидроксиметотрексата может происходить при обычно назначаемых дозах. Растворимость в воде 7-гидроксиметотрексата в 3-5 раз ниже, чем у исходного соединения.

    Выведение: Почечная экскреция является основным путем выведения и зависит от дозировки и пути введения. Общий клиренс составляет в среднем 12 л/ч, но существуют широкие индивидуальные различия. Выведение разовых суточных доз происходит через почки в количестве от 80% до 90% в течение 24 часов. Повторные ежедневные дозы приводят к более устойчивым уровням в сыворотке и некоторой задержке метотрексата в течение каждых 24 часов, что может привести к накоплению препарата в тканях.Клетки печени удерживают определенное количество препарата в течение длительного времени даже после однократного приема терапевтической дозы. Метотрексат сохраняется при нарушении функции почек и может быстро увеличиваться в сыворотке и тканевых клетках в таких условиях. Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер в терапевтических количествах при парентеральном введении. Высокие концентрации препарата при необходимости могут быть достигнуты путем прямого интратекального введения.

    Конечный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно от 3 до 10 часов у пациентов, получающих лечение от псориаза, ревматоидного артрита или низкодозную противоопухолевую терапию (менее 30 мг/м 2 ).У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный период полувыведения составляет от 8 до 15 часов.

    Показатели клиренса метотрексата сильно различаются и обычно снижаются при приеме более высоких доз.

    Особые группы населения и состояния

    Кормящие женщины: Метотрексат был обнаружен в грудном молоке человека и противопоказан при грудном вскармливании. Максимальное достигнутое отношение концентрации грудного молока к концентрации в плазме крови составило 0,08:1.

    Педиатрия: У детей, получающих метотрексат по поводу острого лимфолейкоза (6.от 3 до 30 мг/м 2 ), конечный период полувыведения составляет от 0,7 до 5,8 часов.

    Гериатрия: Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей недостаточно изучена. Из-за сниженной функции печени и почек, а также уменьшенных запасов фолиевой кислоты в этой популяции следует рассматривать относительно низкие дозы (особенно при показаниях к ревматоидному артриту и псориазу) и тщательно наблюдать за такими пациентами на предмет ранних признаков токсичности.

    Почечная недостаточность: Поскольку почечная экскреция метотрексата является основным путем выведения, при этом от 80% до 90% однократной суточной дозы метотрексата выводится через почки в течение 24 часов, метотрексат сохраняется при наличии нарушения функции почек и может быстро увеличиваться в сыворотке и тканевых клетках в таких условиях, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью медицинскому работнику может потребоваться скорректировать дозу, чтобы предотвратить накопление препарата.

    Печеночная недостаточность: Печеночная экскреция метотрексата является второстепенным путем выведения. Однако клетки печени, по-видимому, сохраняют определенные количества препарата в течение длительного времени даже после однократного приема терапевтической дозы.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.