Разное

Цог 2 что это – Циклооксигеназа — это… Что такое Циклооксигеназа?

20.12.2019

ЦОГ 1 и ЦОГ 2: что это такое, селективные препараты ингибиторы циклооксигеназы, ЦОГ 3

Воспаление – это патологическая реакция, возникающая в организме в ответ на повреждение. Этот защитный процесс представляет собой каскад сложных биохимических и биологических реакций, одна из ступеней которого — активация специфических ферментов – циклооксигеназ. О том, что такое циклооксигеназы и какова их роль в развитии воспаления, пойдет речь в нашей статье.

Воспаление с точки зрения медицины

Чтобы понять, как работают циклооксигеназы, необходимо разобрать этапы формирования воспалительного процесса.

В ответ на различные повреждения в организме человека развивается воспаление. Этот процесс характеризуется покраснением, повышением температуры, болью и отеком.  Симптомы воспаления возникают под действием так называемых медиаторов воспаления. К ним относятся простагландины, лейкотриены, биологически активные вещества, лизосомальные ферменты.

Основные симптомы воспаления возникают под действием простагландинов.

Справка.

Простагландины – это белки, которые способствуют выходу жидкости из сосудов в межклеточное пространство, что вызывает отек тканей. Они же провоцируют раздражение нервных окончаний, за счет чего во время воспаления появляется боль. Также под действием простагландинов усиливается местный кровоток и возникает покраснение и повышение температуры.

Важно знать, что простагландины выполняют не только функцию медиаторов воспаления. Они обладают рядом эффектов и выполняют множество важнейших функций в различных органах и системах. Простагландины способствуют расширению бронхов, снижению сосудистого сопротивления, повышению секреции слизи в желудке, снижению кислотности желудочного сока и  др.

Простагландины появляются в организме человека в процессе воздействия циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) на арахидоновую кислоту. Что такое ЦОГ-1 и ЦОГ-2, рассмотрим ниже.

Что такое циклооксигеназы

Циклооксигеназы – это ферменты, которые представляют собой большие белковые молекулы с высокой молекулярной массой. Их основная задача – катализировать синтез, т. е. ускорить соединение простагландинов из арахидоновой кислоты.

Существует несколько типов оксигеназ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1

Циклооксигеназа первого типа – это так называемая базовая циклооксигеназа. Этот фермент в норме синтезируется в организме и превращает арахидоновую кислоту в простагландины, которые участвуют в развитии нормальных биологических реакций. Эти простагландины не являются медиаторами воспаления. Они способствуют формированию слизистой желудка, препятствуют спазму дыхательных путей, снижают напряжение сосудистой стенки, регулируют нормальную активность тромбоцитов.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа второго типа – специфический фермент

, который срабатывает только в ответ на воспаление. Именно с деятельностью этой оксигеназы связаны основные клинические проявления воспаления, а именно боль, покраснение, отек, повышение температуры.

ЦОГ-3

До недавнего времени считалось, что существует только 2 вида циклооксигеназ. Однако в конце XX века были опубликованы результаты исследований американских ученых, которые доказывают существование еще одного, третьего, типа оксигеназ.

Этот вид находится в основном тканях центральной нервной системы и во время воспаления повышает чувствительность центра терморегуляции, что провоцирует активацию нескольких регуляторных механизмов и повышение температуры тела человека. Других эффектов, помимо повышения температуры тела, у этого фермента нет.

Ингибиторы циклооксигеназ

Ингибиторы циклооксигеназ – это химические вещества, которые блокируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты путем выключения циклооксигеназ. Они бывают селективными и неселективными.

Неселективные ингибиторы блокируют деятельность не только провоспалительной циклооксигеназы (ЦОГ-2), но и базовой – ЦОГ-1. С этим связаны все негативные побочные эффекты этой разновидности химических соединений.

Помимо снижения воспалительного процесса в организме человека также приостанавливается синтез «хороших» простагландинов. Снижаются защитные силы слизистого барьера желудка, что провоцирует формирование язв и эрозивных гастритов. Снижение количества простагландинов может стать причиной спазма гладких мышц дыхательных путей и спровоцировать удушье.

Из-за недостаточности простагландинов в кровяном русле происходит спазм сосудов

и образуются участки ишемии (с недостаточным поступлением кислорода), а затем и некроза (отмирания клеток). Такие участки образуются в любом органе человека, что существенно снижает его функцию.

Кроме того, простагландины отвечают за нормальное функционирование тромбоцитов. При их недостатке тромбоциты теряют свою способность к агрегации (склеиванию между собой), что может привести к образованию гематом и кровотечению.

Справка. Селективные ингибиторы циклооксигеназ действуют избирательно. Они блокируют только провоспалительную разновидность ЦОГ. Это снижает количество побочных эффектов, т. к. «хорошие» простагландины синтезируются в прежнем режиме, останавливается синтез только медиаторов воспаления.

Лекарственные препараты

Основная фармакологическая группа препаратов, чей противовоспалительный эффект базируется именно на ингибировании (замедлении) деятельности циклооксиеназ, – это нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

К неселективным ингибиторам циклооксигеназ относятся такие препараты, как «Аспирин», «Индометацин«, «Кетопрофен«, «Ибупрофен», «Диклофенак» и другие. Эти препараты в разной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, поэтому вышеперечисленные нежелательные эффекты они тоже вызывают в разной степени.

К селективным ингибиторам циклооксигеназы относятся такие препараты, как «Целекоксиб», «Мелоксикам», «Нимесулид» и другие. Эти препараты минимально ингибируют ЦОГ-1. Их механизм действия связан с блокированием деятельности ЦОГ-2, поэтому при их применении нежелательные побочные реакции проявляют себя в минимальной степени.

Внимание!

Самым неселективным считается «Аспирин». У этого препарата максимально выражены побочные реакции. Именно поэтому при необходимости его применения следует постоянно контролировать целостность слизистой оболочки желудка, системы гемостаза, состояние других органов и систем.

Существует также селективный ингибитор ЦОГ-3. Этот препарат называется «Парацетамол». Он останавливает работу ЦОГ-3 и снижает температуру человеческого тела. Однако других противовоспалительных эффектов он не оказывает – не снимает отек, не уменьшает боль и покраснение. Это связано с тем, что ЦОГ-3 не участвует в развитии реакций, соответственно, блокировка работы соединения не приведет к их уменьшению.

Заключение

Воспаление – это защитная реакция организма на действия со стороны чужеродного повреждающего агента. Она сопровождается развитием неприятных клинических проявлений, которые мешают нам в повседневной жизни. Чтобы вернуться в активную жизнь, используют НПВС – ингибиторы циклооксигеназ.

Не забывайте, что помимо основного эффекта (снижения воспаления), существуют и побочные. Не занимайтесь самолечением. Принимайте препараты этой группы только по назначению врача.

revmatolog.org

НПВП

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно.

ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний. 

ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. Синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивных над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении специфических ингибиторов ЦОГ-2.

С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения. Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ.

  Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС.  Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии.

ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления.

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

ЦОГ-1является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

ЦОГ-2

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4].

 

Формы циклооксигеназы

НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1, чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более селективные в отношении ЦОГ-2

Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления . Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 . Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени. При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 .

 

Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) [11]. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России.

Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли . В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП.

 

 

Гастродуоденальные язвы при приеме целекоксиба возникают не чаще, чем при приеме плацебо

Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности.

Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2

В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) [26]. По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40–50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo [27].

Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований.

 ЦОГ-1

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа 2

ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором[2]

Обозначения

Символы

ЦОГ 2, (англ. COX 2)

Entrez Gene

5743

HGNC

9605

OMIM

600262

PDB

6COX

RefSeq

NM_000963

UniProt

P35354

Другие данные

Шифр КФ

1.14.99.1

Локус

1-я хр.1q25.2 -25.3

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

 

Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз

Циклооксигеназа и остеоартроз

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются [16, 27, 32, 39]. ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.  ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 [31]. Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС [49, 53, 54]. ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы [7], синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается [10, 17, 51]. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Циклооксигеназа-2

Фермент циклооксигеназа (COX) катализирует первый этап синтеза простагландинов в цикле арахидоновой кислоты. Под действием СОХ высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов арахидоновая кислота превращается в простагландин PGG2, который затем метаболизируется в простагландин PGH2, а тот — в другие эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, простациклины) (рис. 7).

Простагландины (PGs) – самые известные клеточные медиаторы воспаления — являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Первоначально считали, что PGsобразуются только в предстательной железе, однако позднее выяснилось, что они синтезируются практически во всех органах и тканях. В зависимости от строения простагландины (всего их известно около 20) делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. PGs каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в соответствии с числом двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландины обозначают: PGE2, PGD1, PGH2и т.д.

Простагландины являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение PGs обусловливает локальность их эффектов — простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Помимо того, что PGs являются общепризнанными медиаторами воспаления, они опосредуют широкий спектр других, положительных и отрицательных для организма, функций. К положительным относится участие PGs в регуляции ряда физиологических процессов – гемостаза, агрегации тромбоцитов, поддержания тонуса гладкой мускулатуры, выделения желудочного сока и регуляции его кислотности, а также участие в деятельности репродуктивной, выделительной, эндокринной систем и реализации болевой/воспалительной реакции. Нарушение биосинтеза PGs может стать причиной развития тяжелых патологических состояний.

К отрицательным сторонам деятельности простагландинов (в частности простагландина PGE2), помимо участия в развитии патологического воспаления и аллергических реакций, относятся: 1) участие в реализации диспластических и неопластических процессов (опухолевом росте), а именно, в подавлении апоптотической клеточной гибели, патологическом неоангиогенезе и инвазии, а также 2) опосредование иммуносупрессивных функций.

Известно две основных разновидности (два основных типа) циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2). Несмотря на сходство ферментативных активностей, в отличие от изозима COX-1, конститутивно экспрессирующегося практически во всех тканях млекопитающих, изофермент COX-2 в нормальных (нетрансформированных) клетках практически никогда не обнаруживается. В то же время, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, СOX-2 быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов (42) и некоторых онкогенов (v-src, v-Ha-rasHER2/neuWnt) (47, 104, 128). Различными свойствами и параметрами экспрессии характеризуются и гены, кодирующие данные изоферменты (46).

Известно, что одним из основных цитокинов, индуцирующих соответствующий (цитокин-зависимый) сигнальный каскад, является фактор некроза опухоли a (TNFa), который в больших концентрациях активирует проапоптотические рецептор-опосредованные сигнальные пути, т.е. останавливает процессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток, а в малых дозах действует как фактор выживания и клеточной пролиферации. Участвующий в биосинтезе простагландинов PGE2 и PGF2aизозим COX-2 входит в многочисленную группу белков, экспрессия которых повышается в результате активации данного сигнального каскада.

Поскольку, как мы уже отмечали, простагландин PGE2, помимо того, что является медиатором воспаления, опосредует целый ряд других биологических функций, связанных с патологическими гиперпластическими и неопластическими процессами, опосредующий его синтез индуцибельный изозим COX-2 обоснованно считается одной из ключевых молекулярных мишеней в противоопухолевой “таргетной” терапии и профилактике. Основанием для такого заключения служат результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований, в которых было установлено, что повышенный уровень COX-2 сопряжен с канцерогенными процессами во многих органах и тканях, в том числе в предстательной железе (36).B то же время снижение частоты рецидивов многих опухолей, напротив, отмечалось при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) – ингибиторов COX-2 (46).

На сегодняшний день в клинической практике применяется достаточно большое количество NSAIDs. По механизму ингибирования СОХ-2 они подразделяются на:

1)       простые конкурентные (Ибупрофен, Пироксикам),

2)       конкурентные обратимые (Индометацин, Диклофенак) и

3)       конкурентные необратимые (Аспирин).

Однако все эти соединения вместе с ингибированием условно “плохого” индуцибельного изозима СОХ-2 так же (или даже в большей степени) подавляют активность конститутивного “хорошего” изозима СОХ-1, а, следовательно, отрицательно влияют на реализацию физиологических процессов в организме. Отсюда нередко возникающие при их приеме (особенно длительном) нежелательные побочные эффекты: осложнения со стороны слизистой желудка вплоть до появления желудочно-кишечных кровотечений и язвенных поражений,  ухудшение ранозаживления, подавление физиологического воспаления. По данным статистики 1998 г., в США осложнения, возникающие в связи с приемом NSAIDs, ежегодно являются причиной 100 тыс. случаев экстренной госпитализации и 16,5 тыс. смертельных исходов (106).

studfile.net

Нимесулид — противовоспалительный препарат с селективным ингибированием ЦОГ-2 | Балабанова Р.М.

Нимесулид относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов с селективным ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – 2 [1,2]. В начале 90-х годов Masferrer с соавт. показали, что синтез простагландинов (ПГ) человеческими моноцитами in vitro и мышиными перитонеальными макрофагами in vivo, индуцированный бактериальными липополисахаридами, ассоциируется с синтезом нового белка – ЦОГ, и подавляется эта продукция дексаметазоном [3]. Годом позже индуцируемая ЦОГ была идентифицирована, как изоформа конституциональной ЦОГ-1. Оказалось, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 кодируются различными генами, имеют 60% гомологичности и демонстрируют сходную способность конвертировать арахидоновую кислоту в простагландин Н2 [4]. Физиологическая ЦОГ-1 в высоких концентрациях содержится практически во всех тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой желудка, почечных собирательных канальцах), повышаясь слегка (в 2-4 раза) под влиянием гормонов или фактора роста. ЦОГ-2, как правило, почти не определяется в тканях при физиологических условиях, но ее экспрессия значительно (в 10-80 раз) повышается при воспалении или под влиянием стимуляции митогенами [5]. Выработка ЦОГ-2 подавляется глюкокортикостероидами, что предполагает сходство кодирующих их генов, а также гена, кодирующего синтетазу оксида азота [6].

ЦОГ-2 ответственна за повышенную выработку ПГ, связанных с воспалительным процессом, что подтверждается ее индукцией под действием различных медиаторов воспаления и подавлением ее активности противовоспалительными (глюкокортикостероидными) гормонами. Эти факты способствовали созданию новых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибирующих преимущественно ЦОГ-2, не влияющих на ЦОГ-1, тем самым, сохраняя продукцию протективных ПГ.

К настоящему времени все НПВП тестированы по их воздействию на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Такие препараты, как диклофенак, напроксен, флурбипрофен в большей степени подавляют активность ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Но лишь НПВП, содержащие в своей структуре сульфонамид, избирательно подавляют активность ЦОГ-2, предотвращая выработку провоспалительных ПГ.

Механизм действия нимесулида

Нимесулид – первый из синтезированных селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однако этот факт стал известен относительно недавно, когда были проведены многочисленные эксперименты и получены неоспоримые доказательства его селективности [2]. В эксперименте показано, что нимесулид существенно подавляет иммунную стимуляцию тромбоксана В2 в легочной ткани [7]. Преимуществом нимесулида (Флолида) является его способность ингибировать иммунную и неиммунную секрецию гистамина, что позволяет рекомендовать его пациентам со склонностью к астмоидным приступам и, особенно, при развитии “аспириновой” астмы [8]. Нимесулид и его метаболиты проявляют прямую антиоксидантную активность в отношении различных свободных радикалов [9]. Нейтрофилы, скапливающиеся в очаге воспаления, выделяют различные оксиданты и энзимы, ответственные за тканевое повреждение. Наиболее агрессивными из них являются гипохлорная кислота, хлорамин, которые инактивируют ингибиторы протеаз, такие как a1-антитрипсин – специфический ингибитор нейтрофильной эластазы. Нимесулид редуцирует функцию миелопероксидазного каскада, инактивирует гипохлорную кислоту и защищает a1-антитрипсин от нейтрофил- опосредованного окисления. Эти данные свидетельствуют о том, что нимесулид может предотвращать тканевое повреждение в местах воспаления путем сохранения протективных систем человека [10]. Особое внимание в последние годы уделяется влиянию НПВП на ткани суставов. Исследования, проведенные Pelletier J.P. и соавт. [11], показали, что нимесулид снижает дегрануляцию протеогликанов и синтез стромелизина, значительно редуцирует синтез коллагеназы металлопротеиназы. Анальгетическая активность нимесулида близка к таковой у индометацина, диклофенака, пироксикама. По некоторым данным нимесулид подавляет брадикинин и ФНО-a, но не влияет на гипералгезию, обусловленную ИЛ-1b и ИЛ-8 [12]. Антипиретический эффект нимесулида в дозе 200 мг сходен с действием 500 мг парацетамола как у взрослых, так и у детей.

Фармакокинетические свойства

После приема внутрь 50-200 мг нимесулида в таблетированной форме максимум концентрации в плазме 1,98-9,8 мг/л наступает через 1,67-3,17 ч. Сходный уровень (4,11-5,60 мг/л) концентрации отмечен при приеме 100-200 мг нимесулида в гранулах или в виде суспензии, но время достижения пика короче – 1,22-2,08 час. При введении препарата в свечевой форме максимум концентрации его в плазме ниже (2,14-2,32 мг/л) и наступает позднее (3,00-4,58 час.). Одновременный прием пищи снижает пик концентрации на 20%. Повторный прием нимесулида в течение 7 дней практически не вызывает кумуляции препарата [13,14].

Нимесулид хорошо связывается с белками плазмы. Около 80% принятой дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. В синовиальной жидкости накапливается 1/3 от его концентрации в плазме. Период полувыведения нимесулида равен 1,96-4,73 часа. Плазменный клиренс нимесулида – 39,7-90,9 мл/ч/кг. При приеме стандартной дозы нимесулида 100 мг дважды в день у пожилых пациентов (не старше 80 лет) фармакокинетический профиль не изменяется. У детей 7-9 лет прием 50 мг нимесулида в гранулах выявил тенденцию к более высокой абсорбции, чем у взрослых при приеме таблетированной формы. Не отмечено существенного изменения фармакокинетики у больных с умеренной почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими препаратами

Имеются данные о том, что нимесулид может снижать биодоступность фуросемида, выступать конкурентом по связыванию белков плазмы с фенофибратом, салициловой кислотой, толбутамидом. Нимесулид может замещать салициловую кислоту и фуросемид (но не варфарин) в плазменных белках. Он не оказывает никакого влияния на препараты, воздействующие на уровень сахара крови и толерантность к глюкозе у диабетиков, леченных различными препаратами, содержащими сульфонилмочевину. Не рекомендуется прием нимесулида одновременно с мочегонными, оказывающими повреждающий эффект на почечную гемодинамику.

Физиологические концентрации ненасыщенных жирных кислот не влияют на связывание нимесулида с сывороточным альбумином. У больных циррозом печени или с почечной недостаточностью с гипоальбуминемией или гипербилирубинемией связывание нимесулида снижается. В терапевтических концентрациях на связывание нимесулида не влияли варфарин, фуросемид, глибенкламид, талюксифон, дигитоксин. Фенофибрат может вытеснять нимесулид. В присутствии нимесулида могут значительно возрасти свободные фракции метотрексата. У нимесулида выявлено 2 сайта связывания: с сайтом I взаимодействует варфарин, азапропазол, с сайтом II – диазепам, ибупрофен.

Прием нимесулида в терапевтических дозах внутрь в течение короткого периода не изменяет сывороточный профиль дигоксина у больных со слабо выраженной сердечной недостаточностью [15].

Применение в клинической практике

Нимесулид (Флолид) широко используется в лечении различных заболеваний, включая инфекцию верхних дыхательных путей, ЛОР-практику, дисменорею, стоматологию, урогенитальные заболевания, тромбофлебит, повреждение мягких тканей (спортивные травмы). Большинство из сообщений основано на кратковременном приеме препарата без сравнительных исследований с другими НПВП.

Однако проведены и контролируемые исследования. В работе [16] представлены данные, полученные в результате мультицентрового исследования, проведенного на 940 больных в возрасте 15-77 лет с различными оторинолорингологическими заболеваниями, которым нимесулид назначали в дозе 200 мг в сутки в течение 10 дней. Лишь 26 пациентов прекратили его прием из-за развития побочных реакций, в том числе 17 – из-за отрыжки, гастралгий, диспепсии. Ни в одном случае не было зарегистрировано тяжелых осложнений. В двойном слепом клиническом исследовании, проведенном Bianco S. с соавт. [17], показано, что нимесулид в терапевтической дозе в отличие от многих НПВП хорошо переносится больными, страдающими астмой, чувствительными к ацетилсалициловой кислоте.

Известно, что НПВП, как ингибиторы ЦОГ-2, применяются для уменьшения боли у женщин в период месячных. Нимесулид, как показали некоторые работы [18], не влияет на внутриматочное давление, направленность и скорость распространения маточной активности, что подтверждено с помощью микросенсоров. Тем не менее он значительно уменьшает боль через 30 минут после приема препарата. При дисменорее давление в период расслабления сохраняется лишь в дне матки. При приеме нимесулида наблюдаются безболезненные циклические сокращения. В двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании показано, что нимесулид снижает продукцию ПГF2a в менструальной крови в 4 раза.

Показана эффективность нимесулида и при урогенитальных заболеваниях, в том числе воспалительного генеза – эпидидимите, цистите, уретрите, простатите, пиелонефрите [19]. 600 больных с мелкими спортивными травмами мягких тканей получали 300 мг/сут нимесулида в сравнении с 750 мг напроксена. Эффект оказался равным, в то же время при приеме нимесулида отмечено меньшее число побочных реакций [20].

Нимесулид в ревматологии

В мультицентровых исследованиях, включивших около 23 тысяч больных остеоартрозом, наблюдавшихся у врачей общей практики, нимесулид назначали от 100 до 400 мг в день в течение 5-21 дня. Снижение выраженности боли (по ВАШ) и скованности отмечено более чем в 80% случаев, а ответ, как очень хороший и хороший, расценен врачом и пациентом в 70% [21,22]. Имеются данные, подтверждающие протективное действие нимесулида на хрящ в результате подавления окислительного стресса [23]. Следует обратить внимание на то, что нимесулид используется в педиатрической практике. Показана эффективность нимесулида при лечении ювенильного ревматоидного артрита, реактивного артрита, системной красной волчанки и других заболеваний.

Нимесулид выпускается в таблетках по 100 мг, а также в виде суспензии, содержащей 50 мг в 5 мл (флакон содержит 60 мл). Колпачок-дозатор имеет несколько мерных насечек, что позволяет подобрать нужную дозу. Взрослым рекомендуется принимать в сутки 100-200 мг, максимум 400 мг; детям препарат назначается по 1,5 мг/кг 2-3 раза в день.

Результаты постмаркетинговых исследований свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Общее число побочных явлений составило 8,2%. В основном это были гастралгии (4,1%), тошнота, отрыжка (3,1%) и единичные случаи (0,1%) кожной сыпи, головной боли, головокружения [23].

Заключение

Представленные данные свидетельствуют о том, что нимесулид (Флолид) обладает анальгетическим, противовоспалительным действием, хорошей переносимостью, что позволяет использовать его во всех возрастных группах по следующим показаниям: остеоартроз, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, спондилоартрит, псориатический артрит, бурсит/тендинит, боли у онкологических больных, послеоперационные боли, спортивные травмы, болезни уха, горла, носа, воспаление верхних дыхательных путей, стоматологические манипуляции, тромбофлебиты, гинекологические болезни.

Нимесулид, как селективный ингибитор ЦОГ-2, может использоваться для профилактики онкологических заболеваний. Японские исследователи показали это при экспериментальной карциноме молочной железы [24].

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Нимесулид –

Флолид (торговое название)

(Italfarmaco)

 

 

 

 

Литература:

1. Famaey I.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective COG-2 inhibition by nimesulide: an overwiew/ Inflam. Research, 1997, 46, 437-46.

2. Rabasseda X. Nimesulide: a selective COG-2 inhibitor anti-inflammatory drug/ Drugs of Today, 1996, 32, suppl. D., 1-23.

3. Masferrer I.L., Lweifel B.S., Seibert K., Needleman P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexametasone and endotoxin in mice/ J. Clin. Invest., 1990, 86, 1375-9.

4. Hla T., Neilson K. Human COG-2 cDNA/ Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 7384-7388.

5. Seibart K., Zhang Y., Leahy K. et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain/ Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 12013-7.

6. Battistini B., Botting R., Bakhle Y.S. COX-1 and COX-2: toward the development of more selective NSAIDs/ Drug News Perspect., 1994, 7, 501-12.

7. Magni E. The effect of Nimesulide on prostanoid formation/ Drugs, 1993, 46, suppl. 1, 10-14.

8. Berti F., Buschi A., Robuschi M. et al. Antianaphylactic and antihistaminic activity of non- steroid anti-inflammatory compound nimesulide in guinea-pigs/ Avzheimittel- Forsch. Drug Research, 1990, 40, 1011-16.

9. Maffei Facino R., Carini M., Aldini G. Antioxidant activity of Nimesulide and its main metabolites/ Drugs, 1993, 46, Suppl., 15-21.

10. Dallegri F., Patrocie F. et al. Inactivation of the neutrophil-actived hypochlorous acid by nimesulide: a potential mechanism for the tissue protection during inflammation/ Intern. J. of Tissue Reactions, 1990, 12, 107-111.

11. Pelletier J.-P., Martel-Pelletier J. Effects of Nimesulide and Naproxen on the degranulation and metalloprotease synthesis of human osteoarthritic cartilage/ Drugs, 1993, 46, suppl. 1, 34-39.

12. Ferreira S.H. The role of interleukines and nitric oxide in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 1-9.

13. Bernareggi A. The pharmacokinetic profile of Nimesulide in healthy volunteers/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 64-72.

14. Davis R., Brogden R.N. Nimesulide: an update of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy/ Drugs, 1994, 48 (3), 431-454.

15. Bree F., Nguyen P., Urien S. et al. Nimesulide binding to components within blood/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 83-90.

16. Offaviani A., Mantovani M et al. A multicentre clinical study of Nimesulide in inflammatory diseases of the ear, nose and throat/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 96-9.

17. Bianco S., Robuschi M. et al. Efficacy and tolerability of Nimesulide in asthmatic patients intolerant to Aspirin/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 115-20.

18. Pulkkinen M.O. Alterations in intrauterine pressure, menstrual fluid prostaglandin F levels, and pain in dysmenorrheic women treated with nimesulide/ J. Clinical. Pharmac., 1987, 27, 65-9.

19. Lotti T., Mirone V., Imbimbo C et al. Controlled clinical studies if Nimesulide in the treatment of urogenital inflammation/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 144-46.

20. Calligaris A. et al. A multicentre double-blind investigation comparing Nimesulide and Naproxen in the treatment of minor sport injuries/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 187-90.

21. Driser R.L., Riebenfeld D. Nimesulide in the treatment of osteoarthritis/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 191-95.

22. Pochobradsky M.G. et al. Post marketing survey of nimesulid in the short term treatment of osteoarthritis/ Drugs Exper. Clin. Res., 1991, 17, 197-204.

23. Fusetti G., Magni E. et al. Tolerability of nimesulide. Epidemiological data/ Drugs, 1993, 46, suppl.1, 277-80.

24. Nakatsugi S., Ohta T. et al. Chemoprevention by nimesulide, a selective COG-2 inhibitor, of PhIP — induced mammary gland carcinogenesis in rats/ Jpn. J. Cancer Res., 2000, 91 (9), 886-92.

www.rmj.ru

I Неизбирательные ингибиторы цог

1. Производные пиразолона

Бутадион Анальгин (Метамизол)

2. Производные салициловой кислоты

Ацетилсалициловая кислота

3. Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

4. Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак (ортофен, вольтарен)

5. Производные фенилпропионовой кислоты

Ибупрофен Кетопрофен

6. Производные нафтилпропионовой кислоты

Напроксен

7. Производные антраниловой кислоты

Кислота мефенамовая Кислота флуфенамовая

8. Производные гетероарилуксусной кислоты

Кеторолак (кетанов,кеторол)

9. Оксикамы

Пироксикам

II Избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам Нимесулид Целекоксиб

Основные показания к применению НПВС

1. Ревматологические заболевания, подагрический и псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит. При больших коллагенозах (СКВ, склеродермия, дерматомиозит) малоэффективны.

2. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит.

3. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоратроз, миозиты, тендовагиниты, травмы.

4. Почечная и печеночная колика (в сочетании со спазмолитиками).

5. Болевой синдром (преимущественно воспалительного характера)

6. Лихорадка (при температуре 38,5-390С

7. Антиагрегантная терапия

8. Альгодисменорея: НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2α . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объём кровопотери.

Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный приём, отмечаются редко.

Нежелательные реакции

ЖКТ

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% — эрозии и язвы желудка, у 2-5% — кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром – нестероидная гастродуоденопатия. Наибольшей ульцерогенной активностью обладают: аспирин, пироксикам, индометацин, напроксен.

Поражение слизистой ЖКТ связано с нарушением синтеза простагландинов, улучшающих кровообращение в слизистой, усиливающих образование слизи и бикарбонатов, а также с местнораздражающим действием. В механизме ульцерогенного действия НПВC определенную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся в результате токсического действия НПВC продукты свободно-радикального окисления принимают участие в поражении слизистой желудка, а также участвуют в разрушении мукополисахаридов. Парацетамол при передозировке способен вызвать тяжелые поражения печени, заключающиеся в повышении перекисного окисления липидов, повреждении микросомальных мембран печени, развитии центролобулярных некрозов.

Повреждение чаще отмечается у женщин, локализуется преимущественно в антральном и препилорическом отделе желудка (эритема слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния). Между язвами, вызванными приёмом НПВС, и спонтанно возникшими (пептической язвенной болезнью) существует определённая разница. Во-первых, язвы, вызванные приёмом НПВС, чаще всего бывают бессимптомными (у 60% больных, особенно пожилых), и диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Во-вторых, слизистая оболочка желудка приспосабливается к длительному воздействию кислот (НПВС), в связи с чем, после 2-8 недель приёма медикамента острота поражения несколько уменьшается. Ряд экспериментов показал, что наиболее опасными могут считаться первые недели приёма НПВС. Эндоскопическое обследование, проведённое у пациентов, применявших непрерывную терапию НПВС на протяжении 6 месяцев, показало, что только у 32% пациентов слизистая желудка остаётся в норме. У оставшихся 68% выявляются патологические изменения слизистой. Гистологически, слизистая вокруг язвы, вызванной НПВС, обычно нормальная или только слегка воспалена в отличие от хронического гастрита при типичных хронических язвах желудка. Иногда первым проявлением НПВС-гастродуоденопатии оказываются угрожающие жизни кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Основные факторы риска развития нестероидной гастродуоденопатии:

1. возраст старше 65 лет

2. курение, злоупотребление алкоголем

3. наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта

4. сопутствующий приём глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов

5. длительная терапия НПВС

6. приём больших доз или одновременный приём двух или более препаратов этой группы

7. парентеральное введение НПВС

Профилактика поражения ЖКТ

1. Одновременное назначение с НПВС препаратов, защищающих слизистую: цитопротекторов (аналог Pg Е1 – мизопростол), Н2-гистаминоблокаторов (фамотидин), блокаторов протонной помпы (омепразол).

2. Изменение тактики применения НПВС: снижение дозы, переход не ректальное или местное применение, использование кишечно-растворимых форм.

3. Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2

4. Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметонисулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряя способность накапливаться в кардиальном отделе желудка.

Нефротоксичность

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки:

I. Путём блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведёт к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон, бутадион, АСК.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая «анальгетическая нефропатия»). Наиболее опасным и в этом отношении являются фенацетин, бутадион, анальгин, индометацин, ибупрофен. Возможно серьёзное поражение почек вплоть до развития тяжёлой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициального нефрита.

В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (3-6 месяцев). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует.

Факторы риска нефротоксичности:возраст старше 65 лет, заболевания печени (особенно цирроз), предшествующая почечная патология, снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, длительный приём НВПС, сопутствующий приём диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы), избыточная масса тела, алкоголизм, состояние после оперативных вмешательств.

Гематоксичность

Гематологические осложнения при приёме НПВС проявляются развитием гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). Прежде всего, эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина и АСК. Отмена препарата приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Высокая степень риска развития этих осложнений связана с приемом анальгина, фенацетина.

Анальгин запрещен в некоторых странах (США, Норвегия, Ирландия, Австралия и др.).

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

НПВС в той или иной степени проявляют гепатотоксическое действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко — при лечении меклофенамовой и мефенамовой кислотами.

Побочные эффекты со стороны нейросенсорной сферы

Чаще отмечаются при использовании НПВС, хорошо проникающих через ГЭБ (в 1-6%, а при использовании индометацина — до 10% случаев). В основном они проявляются головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Нарушения психики могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (до 1,5-4% случаев на фоне приема индометацина), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме АСК, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

Аспирин у детей до 12 лет на фоне вирусной инфекции может привести к развитию синдрома Рея (гепатогенной энцефалопатии).

Отравление аспирином (салицилизм)

  • звон в ушах, головокружение, ↓ слуха

  • тошнота, рвота

  • ↑ температуры тела

  • нарушение КЩС (респираторный алкалоз за счет стимулирования дыхательного центра, затем метаболический ацидоз из-за накопления в крови молочной кислоты,ПВК, салицилата)

Лечение салицилизма

  • Промывание желудка

  • Инфузионная терапия с гидрокарбонатом натрия (борьба с ацидозом и ощелачивание мочи)

  • Физические методы охлаждения

  • Форсированный диурез, гемодиализ

  • ИВЛ (в тяжелых случаях)

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Весьма многообразны проявления со стороны кожи и слизистых оболочек, которые составляют 12-15% всех побочных реакций (чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов). Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, а при повторном применении препарата — в первые дни. Эти осложнения чаще имеют доброкачественный характер и проявляются зудящими сыпями (скарлатино- и кореподобными), фотосенсибилизацией либо крапивницей, которая обычно сопровождается отёком. К более тяжелым кожным проявлениям относятся полиморфная эритема (на фоне любого НПВС), пигментная фиксированная эритема (специфичная для препаратов пиразолонового ряда), синдром Стивенса-Джонсона (буллезная экссудативная эритема с поражением слизистых), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Приём пиразолона, оксимов может осложниться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза, ибупрофена — развитием аллопеции.

При приёме НПВС (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полиноза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), гиперэозинофилия. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,5% всех осложнений).

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приёме АСК. Его причинами могут быть аллергические механизмы, торможение синтеза простагландина ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором, а также преобладание альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, завершающегося образованием лейкотриенов (ЛТ-С4, Д4, Е4), вызывающих бронхоспазм. Существует «аспириновая триада»: непереносимость аспирина, бронхиальная астма, полипоз слизистой носа.

Тератогенность

Некоторые НПВС обладают тератогенным влияним. Например, приём АСК (особенно в первом триместре беременности) приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода (8-14 случаев на 100 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности (особенно индометацина) провоцирует торможение родовой деятельности. В этой же ситуации индометацин может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Мутагенность, канцерогенность

Описаны случаи развития острого лейкоза у 0,8% больных, принимавших в течение 6-12 месяцев бутадион в суточной дозе более 0,45г.

Нежелательные эффекты при беременности

НПВС могут замедлять течение родов, т.к. угнетение синтеза Pg Е2 и Pg F2 ведет к снижению двигательной активности миометрия.

Не существует одного какого-либо самого лучшего НПВС. Для каждого больного надо подбирать тот препарат, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Этот препарат не рекомендуется менять до тех пор, пока он проявляет свое действие, и пока нет побочных явлений.

Средства, влияющие на иммунитет

В настоящее время выработаны и утверждены основные принципы иммунотерапии:

1. Обязательное определение иммунного статуса до начала проведения иммунотерапии;

2. Определение уровня и степени поражение иммунной системы;

3. Контроль динамики иммунного статуса в процессе иммунотерапии;

4. Применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков и изменений показателей иммунного статуса

5. Назначение иммуномодуляторов в профилактических целях для поддержания иммунного статуса (онкология, оперативные вмешательства, стресс, экологические, профессиональные и др. воздействия).

Группы препаратов

1) Средства при реакциях немедленного типа

2) Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры)

3) Иммуномодуляторы (иммунокорректоры)

Средства при реакциях немедленного типа

1) Средства, устраняющие общие проявления аллергической реакции

2) Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с тканевыми рецепторами

3) Средства, нарушающие высвобождение из тучных клеток и базофилов БАВ

  • кортикостероиды

  • стабилизаторы мембран тучных клеток кромолин-натрий (интал) кетотифен

  • ингибиторы лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, зилеутон)

4) Специфическая гипосенсибилизация

Метод применяется при невозможности полного прекращения контакта с известным аллергеном. Проводятся инъекции аллергена в возрастающих концентрациях.

Н1 -гистаминоблокаторы

studfile.net

Циклооксигеназы — Википедия. Что такое Циклооксигеназы

Циклооксигеназы, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, COX) — группа ферментов, участвующие в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. Фармакологическое ингибирование циклооксигеназ ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. Иногда для обозначения циклооксигеназ используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза».

При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что эти ферменты содержатся в различных тканях, проявляют различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о существовании изоформ фермента. У человека описано два гена, кодирующих COX: COX-1 и COX-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.

Функция

Циклооксигеназы катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (PGH2, предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

Реакции, катализируемые циклооксигеназами

Фермент содержит два активных центра:

  1. Циклооксигеназный сайт, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 путём циклизации линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода;
  2. Гем, обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент липоксигеназа, который направляет синтез арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липоксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

Роль ЦОГ и липооксигеназы в синтезе эйкозаноидов

ЦОГ-1

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме.

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в [2] арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Вероятно, простагландины, образующиеся под действием ЦОГ-2, могут напрямую или опосредованно усиливать продукцию самого фермента по механизму положительной обратной связи. Подобная связь была обнаружена в сетчатке глаза в модели конканавалин-индуцированного воспаления у крыс[4].

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

ЦОГ-3

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.[5]

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v.[6]

Ингибиторы

Низкомолекулярные ингибиторы циклоокисгеназ широко используются в качестве противовоспалительных препаратов.

Обнаружены также природные ингибиторы: кулинарный гриб — грифола курчавая (Маитака) способен частично ингибировать функцию фермента.[7][8] Некоторые авторы считают, что и флавоноиды обладают такой способностью.[9]

Примечания

  1. ↑ PDB 1CQE; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (January 1994). «The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin h3 synthase-1». Nature 367 (6460): 243–9. DOI:10.1038/367243a0. PMID 8121489.
  2. ↑ Таурин (Taurine). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  3. ↑ PDB 6COX; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). «Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents». Nature 384 (6610): 644–8. DOI:10.1038/384644a0. PMID 8967954.
  4. Дементьева А.А., Кибитов А.А., Ердяков А.К., Балацкий А.В., Гаврилова С.А. Влияние ингибирования метаболического каскада арахидоновой кислоты на последующий профиль экспрессии циклооксигеназ и простагландинсинтаз в глазу крысы в конканавалиновой модели воспаления. Технологии живых систем. Проверено 7 февраля 2017.
  5. N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos, Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, and Daniel L. Simmons. ЦОГ3: разновидность ЦОГ1, ингибируемая ацетаминофеном и другими анальгетиками и антипиретиками = COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc Natl Acad Sci. — USA, 2002. — Т. 99, № 21. — С. 13926—13931.
  6. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL (October 2002). «COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression». PNAS 99 (21): 13926–31. DOI:10.1073/pnas.162468699. PMID 12242329.
  7. Zhang Y, Mills GL, Nair MG (December 2002). «Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa». J. Agric. Food Chem. 50 (26): 7581–5. DOI:10.1021/jf0257648. PMID 12475274.
  8. Zhang Y, Mills GL, Nair MG (2003). «Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the fruiting body of an edible mushroom, Agrocybe aegerita». Phytomedicine 10 (5): 386–90. DOI:10.1078/0944-7113-00272. PMID 12834003.
  9. O’Leary KA, de Pascual-Tereasa S, Needs PW, Bao YP, O’Brien NM, Williamson G (July 2004). «Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription». Mutat. Res. 551 (1–2): 245–54. DOI:10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. PMID 15225597.

Ссылки

wiki.sc

Селективные ингибиторы цог-2 диарилсульфоны

Целекоксиб (Celecoxib, Celebrex) Целекоксиб был создан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство

Антипиретический

Противовоспалительный

Анальгетический

Эффект.

ЦОГ-1

ЦОГ-2

Аспирин (АСК)







1,00

Дифлунизал





1,40

Парацетамол





1,00

Фенилбутазон





3,00

Ибупрофен





3,25

5,0-10,0

Напроксен







2,60

10,0-18,5

Индометацин







1,30

22,3-33,0

Сулиндак





30,9

Диклофенак







1,0

2,2

Пироксикам







12,5-33,0

Теноксикам







15,0

Кеторолак





30,00*

Мефенам. к-та



/



0,75

Набуметон





2,00-3,00

0,14

Целекоксиб



0,003-0,01

Примечание: – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[IC50 ЦОГ-1/IC50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t½, т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р4502С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

  • Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

  • Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

  • У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

  • Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А2 контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

  • Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р4503А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь

метаболизма эйкозаноидов.

Классификация:

  1. Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон;

  2. Антагонисты лейкотриеновых cysLT1-рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст.

Зилеутон (Zileuton, Zyflo) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.

МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А4 (см. схему 3).

Дальнейший метаболизм LTA4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.

В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB4. В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC4, который в дальнейшем расщепляется до LTD4 и LTE4. Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.

В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):

Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриен

Ткань-мишень

Рецептор : эффект

LTC4, LTD4, LTE4

мышцы бронхов

cysLT1: сокращение бронхов, пролиферация клеток

железы бронхов

cysLT1: гиперсекреция слизи

сосуды

cysLT1: усиление проницаемости и отек

cysLT2: , затем  АД, коронарного кровотока

эозинофилы

cysLT1: хемотаксис в очаг воспаления

n. vagus

cysLT1: выделение Ach и развитие бронхоспазма

LTB4

нейтрофилы

LT: хемотаксис в очаг воспаления

Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных)20.

Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.

ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.

Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.

По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и 2-адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:

  • При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.

  • При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу 2-адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+2-АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.

Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.

НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.

ФВ: таблетки по 600 мг.

Зафирлукаст (Zafirlukast, Accolate) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT1-типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С4, D4 и Е4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.

ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.

Узафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов:IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.

По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.

ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р4502С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р450 (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).

Применение: Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.

Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетя-

желом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам21. Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.

НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.

В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).

Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.

ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.

Монтелукаст (Montelukast, Singulair) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:

  • Биодоступность монтелукаста не зависит от приема пищи.

  • Метаболизм монтелукаста подобно зафирлукасту протекает в печени, но при этом он не угнетает функции ни одной из изоформ цитохромов Р450 и его можно применять совместно с другими лекарственными средствами, без существенной коррекции дозы этих лекарств.

  • Монтелукаст малотоксичен и может применяться у детей с 2 лет.

  • Действие монтелукаста сохраняется 24 часа и его можно применять 1 раз в сутки. Обычная доза у взрослых 10 мг 1 раз в сутки, у детей 6-14 лет 5 мг/сут, у детей 2-5 лет – 4 мг/сут.

ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.

Лекарственные средства с активностью простагландинов.

Использование в медицинской практике простагландинов естественного происхождения не всегда возможно. Это связано с тем, что период их существования в организме исчисляется минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаются и необратимо утрачивают свою активность.

В таблице 9 суммированы сведения об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.

Таблица 9. Средства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.

Средство

Вид

Краткая характеристика

Dinoprostone

PgE2

ФЭ:Влияет на ЕР-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращения. Действие проявляется вне зависимости от срока беременности и ее наличия.

Активирует коллагеназу шейки матки. Это приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержания в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. В итоге, шейка матки размягчается.

ФК:метаболизм протекает в ткани легких. Период полуэлиминации 2,5-5,0 мин.

Показания:Индукция родов: гель вводят интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развивается скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин).

Абортация: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенная инфузия с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин.

НЭ:разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диарея.

ФВ:гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г.

Dinoprost

PgF2

ФЭ:Действует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий.

Показания:Применяют по тем же показаниям, что и динопростон

Абортация в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. После 15 недель беременности: 40 мг однократно.

Для индукции родов: внутривенная инфузия со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличивая каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальная скорость 25 мкг/мин).

НЭ:со стороны ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, колебания АД, бронхоспазм.

ФВ:раствор 0,5% в ампулах по 1 мл.

Alprostadil

PgE1

ФЭ:Вызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. При введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнения пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции.

Снижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов.

ФК:Метаболизм протекает в сосудах легких. Период полуэлиминации 0,5-1,0 мин.

Показания: Лечение эректильной дисфункции. Вводят интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). Возможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса).

Лечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). Вводят внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов.

НЭ:Боль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебания АД, аритмии.

ФВ:порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты для пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг.

Latanoprost

Аналог

PgF2

ФЭ:Является пролекарством. Эстеразами передней камеры глаза гидролизуется до фенилпростановой кислоты, которая избирательно активируетFP-рецепторы сосудов склеры, вызывая их расширение. При этом активируется отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напрямую соединяют сосудистую оболочку глаза и склеру), минуя традиционный путь через угол передней камеры глаза и Шлемов канал. В итоге, внутриглазное давление понижается.

Показания:Для контроля внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Вводят по 1 капле в глаз вечером. Эффект развивается через 3-4 часа и сохраняется до 24 часов.

НЭ:Ощущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели.

ФВ:раствор 0,005% во флаконах по 1 мл.

Misoprostol

Аналог

PgE1

ФЭ:Является пролекарством. После приема внутрь, в стенке ЖКТ подвергается биотрансформации в мизопростоловую кислоту, которая избирательно активирует ЕР-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. В итоге, снижается как базальная, ночная, так и стимулированная пищей скорость секреции желудочного сока и соляной кислоты. Возрастает продукция слизи и бикарбонатов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется в течение 3 ч.

Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометрия.

ФК:Относительно стабильный аналогPgE1. Период полуэлиминации составляет 20-40 мин.

Показания:Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ, вызванных приемом НПВС. Принимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во время или сразу после еды и перед сном.

НЭ:боли в животе, тошнота, рвота, диарея; нарушения менструального цикла, альгодисменорея.

ФВ:таблетки по 0,0002

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагру с Пауком сам ад на свет родил:

Слух этот Лафонтен по свету распустил.

Не стану я за ним вывешивать и мерить,

Насколько правды тут, и как, и почему;

Притом же, кажется, ему,

Зажмурясь, в баснях можно верить.

И, стало, нет сомненья в том,

Что адом рождены Подагра с Пауком.

И.А. Крылов «Подагра и Паук».

Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.

Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).

studfile.net

VIII. Прочие

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ВОСПАЛЕНИЕ

Основные компоненты воспаления

-альтерация, -гиперемия, -экссудация -пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления: -покраснение, -повышение температуры, -отёк, -боль,

-нарушение функции.

Врезультате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие -интоксикация, -лихорадка, -лейкоцитоз,

-реакция иммунной системы.

По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим. Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель. Для него характерны:

-яркая выраженность признаков воспаления и -преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс. Преобладают:

-дистрофические и -пролиферативные явления.

Впроцессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов). 1) активируется фосфолипаза А2, которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота — предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления. 2)Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии -вазодилатации, -гиперемии, -лихорадки.

3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма: циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления -циклические эндопероксиды1 -простагландины2 -простациклины -тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

-арахидоновая кислота превращается в лейкотриены — медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) — ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную

присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

studfile.net

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о