Нестероидные гормоны: О глюкокортикостероидной терапии | Клиническая ревматологическая больница №25

Анастрозол против мегестрола ацетата: Анастрозол сравнивали с мегестрола ацетатом в двух крупных рандомизированных исследованиях, результаты которых были объединены для публикации.[29] В общей сложности 764 пациента были рандомизированы для получения мегестрола ацетата (40 мг 4 раза в день) или одной из двух доз анастрозола (1 мг в день или 10 мг в день). Хотя между двумя препаратами не было отмечено различий в частоте ответа, времени до прогрессирования или времени до неэффективности лечения, медиана выживаемости составила 27 месяцев у пациентов, получавших анастрозол в дозе 1 мг в день, и 23 месяца у пациентов, получавших мегестрола ацетат ( P = .02). Не было значительного преимущества в выживаемости для дозы анастрозола 10 мг по сравнению с 1 мг анастрозола или мегестрола ацетата.

Анастрозол вызывал значительно меньшее увеличение веса, чем мегестрола ацетат (2% против 12%). В остальном профили токсичности двух агентов были сопоставимы.

Преимущество в выживаемости в этом исследовании интерпретировалось с осторожностью, поскольку оно было очевидно только у пациентов, получавших более низкую дозу, 1 мг. Кроме того, не было отмечено никаких значительных улучшений в какой-либо другой конечной точке эффективности, а преимущество в выживаемости было очевидным только в одном из двух исследований, которые были объединены для публикации.

Летрозол по сравнению с ацетатом мегестрола или аминоглутетимидом: Летрозол сравнивали как с ацетатом мегестрола[30], так и с аминоглутетимидом[26] в рандомизированных исследованиях. Первое исследование было двойным слепым и включало 363 пациента, которые получали либо мегестрола ацетат, либо летрозол в суточной дозе 0,5 или 2,5 мг. Это убедительно продемонстрировало преимущество летрозола в суточной дозе 2,5 мг. Летрозол превосходил мегестрола ацетат по частоте ответов (24% против 16%, P = .04), продолжительность ответа (не достигнут против 18 месяцев, P = 0,01), время до неэффективности лечения (5,1 против 3,9 месяцев, P = 0,04), качество жизни/ухудшение общего состояния (39% против 52%) и серьезные побочные эффекты, связанные с приемом лекарств (0% против 12%, P < 0,05). Кроме того, общая выживаемость благоприятствовала летрозолу, но это не достигло статистической значимости (25 против 22 месяцев, P = 0,15). Увеличение массы тела и тромбоэмболические явления реже возникали у пациентов, получавших летрозол.Результаты этого исследования существенно усилили более слабые результаты более ранних испытаний анастрозола и мегестрола ацетата.

В исследовании аминоглютетимида, в котором снова тестировались две дозы летрозола, было рандомизировано 555 пациентов. Было показано, что летрозол (2,5 мг в день) превосходит аминоглютетимид с точки зрения времени до прогрессирования, времени до неэффективности лечения и общей выживаемости (28 против 20 месяцев, P  = 0,002). Показатели ответа также благоприятствовали летрозолу (20% против 12%), но не достигли статистической значимости.Токсичность, особенно сыпь, была менее распространена в группах лечения летрозолом.

Экземестан по сравнению с ацетатом мегестрола: Экземестан сравнивали с ацетатом мегестрола в исследовании с участием 769 пациентов.[31] Было показано, что экземестан, как и нестероидные препараты, превосходит прогестин. В дозе 25 мг в день он показал более длительное время до прогрессирования (20 против 17 недель, P = 0,037), время до неэффективности лечения и общую выживаемость при медиане наблюдения 11 месяцев (не достигнуто по сравнению с 28 месяцев, P = .039). Показатели ответа благоприятствовали экземестану (15% против 12%) как при висцеральном, так и при невисцеральном заболевании, хотя разница не достигала статистической значимости. Подобно анастрозолу и летрозолу, экземестан вызывал значительно меньшее увеличение веса, чем ацетат мегестрола.

В исследовании фазы II также рассматривалась активность экземестана после неэффективности нестероидного ингибитора ароматазы.[33] В исследовании 242 пациентов 44% получали аминоглютетимид, а 56% — другой ингибитор ароматазы. Объективный ответ наблюдался у 7% больных, а стабилизация заболевания в течение не менее 6 мес наступила еще у 17%.Средняя продолжительность ответа составила 14 месяцев, а среднее время до прогрессирования — 15 недель.

Ингибитор ароматазы в сравнении с тамоксифеном

Все три ингибитора ароматазы третьего поколения также сравнивались с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для эстроген-рецептор-положительного или эстроген-рецептор-неизвестного метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Предварительные данные этих исследований установили, что ингибиторы ароматазы являются терапией выбора при эстроген-рецептор-позитивном метастатическом раке молочной железы у пациенток в менопаузе.

Анастрозол: Анастрозол[34] сравнивали с тамоксифеном в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовал в общей сложности 1021 пациент. В комбинированном анализе у 40% пациентов статус эстрогеновых рецепторов был неизвестен, 60% были положительными по рецепторам эстрогена и/или положительными по рецепторам прогестерона, а 9% получали адъювантную гормональную терапию. Анастрозол показал несколько более длительное время до прогрессирования, чем тамоксифен (8,5 против 7,0 месяцев), хотя эта разница не достигла статистической значимости в анализе намерения лечить ( P = .103). Однако в подгруппе гормон-рецептор-позитивных (n = 611) было статистически значимое преимущество перед ингибитором ароматазы (10,7 против 6,4 месяцев, P = 0,022). Важно отметить, что превосходство анастрозола было более очевидным у пациентов, не получавших предшествующую гормональную терапию (например, тамоксифен), чем у тех, кто ее получал, поэтому это преимущество нельзя сбрасывать со счетов как результат существовавшей ранее резистентности к тамоксифену. Частота ответа и нежелательные явления были сопоставимы в двух группах лечения.

Летрозол: Летрозол сравнивали с тамоксифеном в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании фазы III с участием 907 пациентов с эстроген-рецептор-положительными (65%) или эстроген-рецептор-неизвестными (35%) опухолями, которые получали отсутствие предшествующей гормональной терапии метастатического заболевания.[35] Лечебные руки были хорошо сбалансированы. Было показано, что в качестве терапии первой линии летрозол превосходит тамоксифен с точки зрения частоты ответа (30% против 20%, P = 0,001), клинической пользы (49% против 38%, P = .001), время до прогрессирования (41 против 26 недель, P  = 0001) и время до неэффективности лечения (40 против 25 недель, P = 0,0001). Нежелательные явления, тромбоэмболические явления и продолжительность ответа были одинаковыми в двух группах.

Экземестан: Экземестан сравнивали с тамоксифеном в рандомизированном исследовании II фазы.[36] Для участия в исследовании пациенты, получавшие адъювантную гормональную терапию, должны были иметь безрецидивный период не менее 6 месяцев, если рецепторы эстрогена были положительными, и не менее 2 лет, если статус рецепторов эстрогена был неизвестен.При анализе первых 63 пациентов 14 получали адъювантную терапию тамоксифеном, а у 56% было заболевание внутренних органов. Частота ответа (42 % против 16 %), частота полного ответа (10 % против 3 %), «клиническая польза» (58 % против 31 %) и время до прогрессирования (8,9 против 5,2 месяца) — все это свидетельствует в пользу терапии экземестаном. Токсичность была одинаковой в двух группах лечения.

Ингибиторы ароматазы при раннем раке молочной железы

Адъювантное ингибирование ароматазы

Тамоксифен является золотым стандартом гормональной терапии при адъювантной терапии.Он эффективно противодействует эстрогену в опухоли, уменьшая рецидивы на 47% и смертность на 26%, независимо от менопаузального статуса [4], и оказывает положительное влияние на минеральную плотность костей и липидный профиль [37]. Хотя было показано, что ингибиторы ароматазы высокоэффективны у женщин в постменопаузе с метастатическим поражением эстрогеновых рецепторов, их роль в качестве адъювантной терапии еще не установлена. Это связано с тем, что долгосрочные эффекты на минерализацию костей и сердечно-сосудистую функцию еще не были адекватно оценены.

Таким образом, текущие адъювантные исследования фазы III предназначены для сравнения ингибиторов ароматазы с тамоксифеном, в первую очередь с точки зрения предотвращения рецидива рака молочной железы, но влияние на плотность костей и сердечно-сосудистые заболевания являются основными вторичными конечными точками. В текущих исследованиях III фазы по сравнению ингибитора ароматазы с тамоксифеном в качестве адъювантной терапии использовались три основных дизайна исследований.

Замена тамоксифена: Первый дизайн заменяет ингибитор ароматазы стандартным 5-летним тамоксифеном.Гипотеза, лежащая в основе этого дизайна, заключается в том, что преимущество ингибиторов ароматазы, наблюдаемое при метастатическом заболевании, будет напрямую транслироваться в адъювантную настройку, и что любое вредное воздействие на костную или сердечно-сосудистую функцию будет минимальным. В исследовании ATAC (аримидекс, тамоксифен в отдельности и в комбинации), координируемом Британской кампанией по исследованию рака и компанией AstraZeneca, приняли участие 9100 пациентов с лимфоузлами и негативными лимфоузлами, получавших анастрозол или тамоксифен, или анастрозол плюс тамоксифен, каждый в течение 5 годы.Исследование завершило накопление, и в настоящее время продолжается наблюдение.

Частичная замена тамоксифена: Второй дизайн заменяет ингибитор ароматазы на часть стандартного 5-летнего периода на основе гипотезы о том, что преимущества тамоксифена максимальны в первые несколько лет лечения, после чего некоторые опухоли клеток может развиться зависимость от тамоксифена. Если принять предположение, что рецидив частично связан с появлением зависимости от тамоксифена, отмена тамоксифена и лишение эстрогена путем ингибирования ароматазы действительно может обеспечить преимущество в выживаемости.Эта стратегия предполагает, что любые вредные эффекты ингибирования ароматазы будут менее очевидными, если период ингибирования ароматазы будет сведен к минимуму.

Эта стратегия выглядит многообещающе, о чем свидетельствуют предварительные результаты итальянского исследования тамоксифена в течение 5 лет по сравнению с тамоксифеном в течение 3 лет с последующим назначением аминоглютетимида в течение 2 лет. В исследование был рандомизирован 381 пациент; средний возраст составлял 66 лет, и у 70% пациентов были положительные подмышечные лимфатические узлы. При медиане наблюдения 45 месяцев не было существенной разницы в безрецидивной выживаемости (76% против 74%), но выживаемость была значительно выше у пациентов, получавших аминоглютетимид (95% против 87%, P = .006).[38]

Немецкая группа по адъювантному лечению рака молочной железы (GABG) и Австрийская группа по изучению рака молочной железы (ABCSG) сравнивают 5-летний курс тамоксифена с 2-летним тамоксифеном с последующим 3-летним курсом анастрозола у пациентов с лимфоузлами, положительными или без лимфоузлов. опухоли низкой и средней степени злокачественности. Всего в немецком исследовании GABG IV-C (также известном как ARNO) примут участие 1300 пациентов, а в исследовании ABCSG 8 — 1200 пациентов. 96 OEXE 031-C/13/96), координируемой базирующейся в Великобритании Международной коллаборационной онкологической группой (ICCG).В этом исследовании пациенты, которые уже получали лечение тамоксифеном от 2 до 3 лет, были рандомизированы либо для продолжения лечения тамоксифеном, либо для приема экземестана в течение 5 лет. В исследовании примут участие 2200 пациентов.

Четырехкомпонентный план лечения: Международная группа по изучению рака молочной железы (BIG) объединила эти первые два плана исследования в BIG 01-98 (или IBCSG 18-98), координируемый Международной группой по изучению рака молочной железы (IBCSG). Это исследование имеет четырехэтапный план лечения, который случайным образом распределяет пациентов на 5 лет тамоксифена, 5 лет летрозола, 2 года тамоксифена, затем 3 года летрозола или 2 года летрозола, а затем 3 года тамоксифена.Он охватит 3500 пациентов.

Адъювантное ингибирование ароматазы после 5 лет лечения тамоксифеном: Другой дизайн исследования направлен на то, может ли введение ингибитора ароматазы после 5 лет лечения тамоксифеном улучшить выживаемость. Предпосылка здесь заключается в том, что 5 лет — это оптимальная продолжительность терапии тамоксифеном, но поздний рецидив возникает из-за того, что спящие клетки сохраняют зависимость от эстрогена и впоследствии реактивируются после отмены тамоксифена.

Исследование ABCSG 6A повторно рандомизирует пациентов, которые получали лечение в исследовании ABCSG 6 (тамоксифен в течение 5 лет по сравнению с тамоксифеном в течение 5 лет плюс аминоглютетимид в течение 2 лет) и у которых в течение 5 лет отсутствовало заболевание, получали либо анастрозол, либо наблюдение в течение дополнительных 3 лет. годы.Ожидается, что в общей сложности 1700 пациентов будут повторно рандомизированы.

Протокол B-33 Национального хирургического адъювантного проекта груди и кишечника (NSABP) рандомизирует пациентов, у которых нет признаков заболевания после 5 лет тамоксифена, на 2 года либо экземестана, либо плацебо. В исследовании планируется принять участие 3000 пациентов.

BIG 01-97 (или NCIC CTG MA-17) рандомизируют 2400 пациентов в Канаде, Европе, США и Австралазии, которые остаются здоровыми после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном, для следующих 5 лет лечения либо летрозол или плацебо.Важно отметить, что это исследование сопровождалось формальными сопутствующими исследованиями липидов и минеральной плотности костной ткани.

Неоадъювантные ингибиторы ароматазы

Использование ингибиторов ароматазы в неоадъювантной (предоперационной) обстановке широко не изучалось. В большинстве исследований предоперационной терапии использовалась химиотерапия, а в исследованиях гормональной терапии использовался тамоксифен. Что касается ингибиторов ароматазы, Dixon et al. сообщили о серии пациентов с положительной реакцией на гормональные рецепторы, получавших 3-месячный курс летрозола, анастрозола или тамоксифена.[39] Эти пациенты не участвовали в рандомизированном исследовании. Частота ответа на летрозол и анастрозол была высокой (88% и 94% соответственно), а медианное уменьшение объема опухоли было наибольшим для летрозола (81%), за ним следовали анастрозол (64%) и тамоксифен (48%).

Имеются данные о том, что у женщин в пременопаузе гормональный фон во время операции может влиять на вероятность рецидива. В частности, некоторые исследователи обнаружили, что женщины, перенесшие операцию во время пролиферативной фазы менструального цикла, когда циркулирующие эстрогены находятся на самом высоком уровне, подвергаются большему риску метастазирования.[40-43] Хотя обоснованность этих результатов обсуждается в литературе, они предполагают роль эстрогена в росте жизнеспособных метастазов из опухолевых клеток, диссеминированных во время операции. Возможно, что во время операции ингибирование эстрогена ингибитором ароматазы отдельно или в сочетании с агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ), может улучшить исход у женщин, перенесших операцию по поводу рака молочной железы.

Ингибиторы ароматазы и профилактика рака молочной железы

Одобрение селективного модификатора рецепторов эстрогена тамоксифена для профилактики рака молочной железы у женщин из группы высокого риска стало недавней вехой в борьбе с раком молочной железы.Ингибиторы ароматазы являются кандидатами на будущие профилактические средства. Многие из эпидемиологических факторов, связанных с повышенным риском рака молочной железы (например, раннее менархе, поздняя менопауза, увеличение возраста при первой доношенной беременности), указывают на важность воздействия эстрогенов, независимо от того, экспрессирует ли опухоль гормональные рецепторы. ,45] Поэтому несколько исследователей предложили профилактические стратегии, которые снижают воздействие эстрогена на грудь путем ингибирования ароматазы. и урогенитальной атрофии.Доклинические модели предполагают, что химиопрофилактические эффекты можно получить без полного подавления ароматазы и уровней циркулирующих эстрогенов.[46] Избирательное подавление местного производства эстрогена в груди когда-нибудь станет возможным, поскольку исследователи обнаружили уникальный транскрипционный промотор экспрессии гена ароматазы, обнаруженный только в жировой ткани груди.

Комбинированная гормональная терапия

Ингибиторы ароматазы плюс тамоксифен

В 1980-х годах были опубликованы четыре исследования, в которых сравнивали только тамоксифен с тамоксифеном плюс аминоглютетимид при метастатическом заболевании.[48-51] Ни одно из исследований не показало преимущества комбинации, и последовательная монотерапия гормональной терапией впоследствии была признана стандартом лечения. В адъювантной терапии недавнее австрийское исследование, сравнивающее тамоксифен с тамоксифеном плюс аминоглютетимид у 2021 пациента, также не продемонстрировало каких-либо преимуществ комбинированного режима [52]. Однако было продемонстрировано фармакокинетическое взаимодействие между этими препаратами, при котором концентрация тамоксифена и его метаболитов снижалась при одновременном применении с аминоглютетимидом.[53] Это может частично объяснить клинические данные.

Поскольку ни анастрозол, ни летрозол не влияют на фармакокинетику тамоксифена,[54,55] вопрос о комбинированной терапии был вновь рассмотрен в ранее упомянутом исследовании ATAC. С другой стороны, исследования на голых мышах позволяют предсказать, что вряд ли будет какая-либо клиническая польза от сочетания тамоксифена с анастрозолом или летрозолом.[56] Точно так же нет смысла комбинировать летрозол с тамоксифеном, поскольку совместное применение этих препаратов приводит к значительному (38%) снижению уровня летрозола в плазме.[57]

Ингибиторы ароматазы плюс агонисты ЛГРГ у женщин в пременопаузе

Клинических данных об использовании ингибиторов ароматазы у женщин в пременопаузе немного, поскольку ранние исследования показали, что эти агенты неспособны эффективно ингибировать синтез эстрогена в присутствии интактного пременопаузы. петля обратной связи эстроген-фолликулостимулирующий гормон [58-60]. Однако роль ингибиторов ароматазы у женщин в пременопаузе в настоящее время пересматривается по ряду причин.

Во-первых, клинические исследования, описанные в предыдущих параграфах, убедительно продемонстрировали, что новые ингибиторы ароматазы более эффективны, чем аминоглютетимид.Во-вторых, текущие данные не установили каких-либо существенных клинических различий между представителями текущего поколения ингибиторов ароматазы. Необратимый характер связывания между экземестаном и ароматазой может дать некоторое преимущество в этом случае, особенно если препарат вводят в более высоких дозах, чем те, которые используются при постменопаузальном заболевании. В-третьих, было показано, что добавление агонистов ЛГРГ к тамоксифену у женщин в пременопаузе является эффективной стратегией лечения как при метастатическом заболевании [61], так и при адъювантной терапии.[62,63] Агонисты ЛГРГ длительного действия, такие как гозерелин (Золадекс) или бусерелин (Супрефакт), могут использоваться для ингибирования цикла яичников, тем самым подавляя выработку эстрогена яичниками до постменопаузального уровня.

Комбинации новых ингибиторов ароматазы с агонистами ЛГРГ в настоящее время изучаются проспективно. Британские исследователи сделали предварительный отчет о своем исследовании женщин в пременопаузе, которые получали анастрозол с гозерелином по поводу местно-распространенного или метастатического рака молочной железы.У восьми из девяти поддающихся оценке пациентов не было прогрессирования после 6 месяцев лечения [64]. ABCSG проводит адъювантное исследование гозерелина плюс анастрозол по сравнению с гозерелином плюс тамоксифен (исследование ABCSG 12).

Ингибиторы ароматазы при раке молочной железы у мужчин

Рак молочной железы у мужчин составляет примерно 1% всех случаев рака молочной железы. Поскольку заболевание возникает в гормональной среде с низким уровнем циркулирующих эстрогенов и высоким уровнем циркулирующих андрогенов, внутриопухолевая ароматаза вполне может играть важную роль в его патогенезе.На самом деле избыточная экспрессия ароматазы во внутриопухолевых стромальных клетках гораздо чаще встречается у мужчин, чем у женщин.[17]

Несмотря на то, что небольшое количество пациентов не позволяет проводить значимые клинические испытания, рак молочной железы у мужчин обычно лечится в соответствии с теми же принципами, что и у женщин, а терапия тамоксифеном оказывается эффективной при опухолях, положительных по гормональным рецепторам. Ингибиторы ароматазы снижают уровень эстрогена в сыворотке у мужчин-добровольцев [65], и они, вероятно, будут полезны при лечении рака молочной железы у мужчин.

Выводы

Третье поколение ингибиторов ароматазы, включающее анастрозол, летрозол и экземестан, в настоящее время является стандартом лечения пациенток в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с положительной реакцией на эстрогеновые рецепторы. В настоящее время проводятся многочисленные крупные рандомизированные исследования для изучения ценности этих агентов в качестве адъювантной терапии. Дополнительную информацию о ценности новых ингибиторов ароматазы в сочетании с агонистами ЛГРГ можно будет получить из исследований у женщин в пременопаузе.

Ссылки:

1. Битсон Г.Т.: О лечении неоперабельных случаев рака молочной железы: Предложения по новому методу лечения с иллюстративными случаями. Lancet 2:104-107, 1896.

2. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al: Прогнозирование индивидуальной вероятности развития рака молочной железы для белых женщин, проходящих ежегодное обследование (см. комментарии в J Natl Cancer Inst 81: 1845-1855, 1989; 82:879-882, 1990). J Natl Cancer Inst 81:1879-1886, 1989.

3.Фишер Б., Костантино Дж. П., Викерхэм Д. Л. и др. Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: отчет Национального хирургического адъювантного исследования груди и кишечника P-1 (см. комментарии в J Nat Cancer Inst 91:188, 1999; 91:730). , 1999; 92:659-660, 2000; 92:757-758, 2000; 92:943-944, 2000). J Natl Cancer Inst 90:1371-1388, 1998.

4. Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы: тамоксифен для раннего рака молочной железы: обзор рандомизированных испытаний. Ланцет 351:1451-1467, 1998.

5.Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы: Абляция яичников при раннем раке молочной железы: обзор рандомизированных исследований. Lancet 348:1189-1196, 1996.

6. Карр Б.Р., Брэдшоу К.Д.: Заболевания половых органов и женских половых путей, в Фаучи А.С., Браунвальд Э., Иссельбахер К.Дж. и др. (ред.): Принципы внутренней медицины Харрисона, 14-е изд., стр. 2097-2102. New York, McGraw-Hill, 1998.

7. Thorsen T, Tangen M, Stoa K: Концентрация эндогенного эстрадиола по отношению к сайтам рецепторов эстрадиола в цитозоле опухоли молочной железы.Eur J Cancer 18:333-337, 1982.

8. van Landeghem AA, Poortman J, Nabuurs M, et al: Эндогенная концентрация и субклеточное распределение эстрогенов в нормальной и злокачественной ткани молочной железы человека. Cancer Res 45:2900-2906, 1985.

9. Brodie A, Long B, Lu Q: Экспрессия ароматазы в груди человека. Лечение рака молочной железы 49:85-91; [включая обсуждение 109-119], 1998.

10. Santen RJ, Santner SJ, Pauley RJ, et al: Производство эстрогена с помощью фермента ароматазы при карциноме молочной железы: какой тип клеток отвечает? J Steroid Biochem Mol Biol 61:267-271, 1997.

11. Липтон А., Сантнер С.Дж., Сантен Р.Дж. и др.: Активность ароматазы при первичном и метастатическом раке молочной железы человека. Cancer 59:779-782, 1987.

12. Miller W, Forrest A: Синтез эстрадиола из стероидов C19 при раке молочной железы человека. Br J Cancer 33:16-18, 1974.

13. Лу К., Накмура Дж., Савинов А. и др.: Экспрессия белка ароматазы и матричной рибонуклеиновой кислоты в опухолевых эпителиальных клетках и доказательства функциональной значимости локально продуцируемого эстрогена у человека. раки молочной железы.Endocrinology 137:3061-3068, 1996.

14. Sasano H, Nagura H, Harada N и др.: Иммунолокализация ароматазы и других стероидогенных ферментов при заболеваниях молочной железы у человека. Hum Pathol 25:530-535, 1994.

15. Bulun SE, Price TM, Aitken J, et al. Связь между раком молочной железы и локальным биосинтезом эстрогена, подтвержденная количественным определением транскриптов ароматазы цитохрома P450 жировой ткани молочной железы с использованием конкурентной полимеразной цепи. реакция после обратной транскрипции. J Clin Endocrinol Metab 77:1622-1628, 1993.

16. Миллер В.Р., Андерсон Т.Дж., Джек В.Дж.: Взаимосвязь между активностью ароматазы опухоли, характеристиками опухоли и реакцией на терапию. J Steroid Biochem Mol Biol 37:1055-1059, 1990.

17. Sasano H, Ozaki M: Экспрессия ароматазы и ее локализация при раке груди человека. J Steroid Biochem Mol Biol 61:293-298, 1997.

18. Липтон А., Сантен Р.Дж., Сантнер С.Дж. и др.: Прогностическое значение ароматазы рака молочной железы. Cancer 70:1951-1955, 1992.

19. Esteban JM, Warsi Z, Haniu M, et al: Обнаружение внутриопухолевой ароматазы в карциномах молочной железы.Иммуногистохимическое исследование с клинико-патологической корреляцией. Am J Pathol 140:337-343, 1992.

20. Miller WR, O’Neill J: Важность локального синтеза эстрогена в груди. Steroids 50:537-548, 1987.

21. Bezwoda WR, Mansoor N, Dansey R: Корреляция активности ароматазы опухоли молочной железы и ответа на ингибирование ароматазы аминоглютетимидом. Oncology (Basel) 44:345-9, 1987.

22. Goss PE, Gwyn KM: Современные взгляды на ингибиторы ароматазы при раке молочной железы.J Clin Oncol 12:2460-2470, 1994.

23. Jacobs S, Lonning PE, Haynes B, et al: Измерение ароматизации методом мочи, подходящим для оценки ингибиторов ароматазы in vivo. J Enzyme Inhib 4:315-325, 1991.

24. Кляйн К.О., Демерс Л.М., Сантнер С.Дж. и др.: Использование сверхчувствительного биоанализа рекомбинантных клеток для измерения уровня эстрогена у женщин с раком молочной железы, получающих ингибитор ароматазы летрозол. J Clin Endocrinol Metab 80:2658-2660, 1995.

25. Lonning PE: Ингибирование ароматазы для лечения рака молочной железы.Acta Oncol 35:38-43, 1996.

26. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, et al: Летрозол, новый пероральный ингибитор ароматазы: рандомизированное исследование, сравнивающее 2,5 мг в день, 0,5 мг в день и аминоглютетимид у женщин в постменопаузе с запущенный рак молочной железы. Международная исследовательская группа летрозола (AR/BC3). Ann Oncol 19:639-645, 1998.

27. Bergh J, Bonneterre J, Illiger HJ: Ворозол против аминоглютетимида в лечении постменопаузального рака молочной железы, рецидивирующего после тамоксифена (аннотация 543).Proc Am Soc Clin Oncol 16:155a, 1997.

28. Dowsett M, Geisler J, Haynes BP, et al: Летрозол обеспечивает более полное ингибирование ароматизации всего тела, чем анастрозол (аннотация 221). Eur J Cancer 36 (дополнение 5): 88, 2000.

29. Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al: Анастрозол против мегестрола ацетата в лечении женщин в постменопаузе с прогрессирующей карциномой молочной железы: результаты обновления выживаемости на основе на комбинированном анализе данных двух зрелых испытаний фазы III. Исследовательская группа Аримидекс.Cancer 83:1142-1152, 1998.

30. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al: Letrozole, новый пероральный ингибитор ароматазы для лечения распространенного рака молочной железы: двойное слепое рандомизированное исследование, показывающее влияние дозы и улучшенную эффективность и переносимость по сравнению с мегестрола ацетатом. J Clin Oncol 16:453-461, 1998.

31. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al: Экземестан превосходит мегестрола ацетат после неэффективности тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: результаты рандомизированной фазы III двойное слепое испытание.Группа по изучению экземестана. J Clin Oncol 18:1399-1411, 2000.

32. Гамильтон А., Пиккарт М. Нестероидные ингибиторы ароматазы третьего поколения: обзор их клинических преимуществ во второй линии гормонального лечения распространенного рака молочной железы. Ann Oncol 10:377-384, 1999.

33. Lonning PE, Bajetta E, Murray R, et al: Активность экземестана при метастатическом раке молочной железы после неэффективности нестероидных ингибиторов ароматазы: испытание фазы II. J Clin Oncol 18:2234-2244, 2000.

34.Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF и др.: Анастрозол по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии при прогрессирующем раке молочной железы у женщин в постменопаузе — комбинированный анализ двух многоцентровых исследований с одинаковым дизайном (резюме 609D). Proc Am Soc Clin Oncol 19:154a, 2000.

35. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al: Превосходная эффективность летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: результаты фазы III исследование Международной группы по лечению рака молочной железы по летрозолу.J Clin Oncol 19:2596-2606, 2001.

36. Paridaens R, Dirix LY, Beex L, et al: Экземестан активен и хорошо переносится в качестве гормональной терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы: результаты рандомизированной фазы II судебное разбирательство (тезисы 316). Proc Am Soc Clin Oncol 19:83a, 2000.

37. Assikis VJ, Jordan VC: Риски и преимущества терапии тамоксифеном. Oncology 11:21-23, 1997.

38. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al: Тамоксифен против аминоглютетимида у пациентов с раком молочной железы, ранее получавших адъювантное лечение тамоксифеном: предварительные результаты многоцентрового сравнительного исследования (резюме 273).Proc Am Soc Clin Oncol 19:71a, 2000.

39. Dixon JM, Love CD, Renshaw L, et al: Уроки использования ингибиторов ароматазы в условиях неоадъювантной терапии. Endocr Relat Cancer 6:227-230, 1999.

40. Jatoi I: Время хирургического вмешательства при первичном раке молочной железы в зависимости от менструальной фазы и прогноза. Рак молочной железы Res Treat 52:217-225, 1998.

41. Hagen AA, Hrushesky WJ: Время менструального цикла при хирургии рака молочной железы. Am J Surg 175:245-261, 1998.

42. Senie RT, Tenser SM: Сроки операции по поводу рака молочной железы во время менструального цикла.Oncology 11:1509-1517 (включая обсуждение, 1518-1522, 1524), 1997.

43. Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M, et al: Менструальный цикл и время операции на груди при пременопаузальном раке молочной железы с положительным лимфатическим узлом: Результаты исследования Международной группы по изучению рака молочной железы (IBCSG) VI. Ann Oncol 8:751-756, 1997.

44. Доусет М.: Использование детерминант риска для различных стратегий профилактики рака груди. Eur J Cancer 36:1283-1287, 2000.

45. Hulka BS, Liu ET, Lininger RA: Стероидные гормоны и риск рака молочной железы.Cancer 74:1111-1124, 1994.

46. Kelloff GJ, Lubet RA, Lieberman R, et al: Ингибиторы ароматазы как потенциальные химиопрофилактические средства против рака. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7:65-78, 1998.

47. Santen RJ, Yue W, Naftolin F, et al: Потенциал ингибиторов ароматазы в профилактике рака молочной железы. Endocr Relat Cancer 6:235-243, 1999.

48. Rose C, Kamby C, Mouridsen HT, et al: Комбинированное эндокринное лечение пациентов в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: рандомизированное исследование тамоксифена по сравнению стамоксифен плюс аминоглютетимид и гидрокортизон. Рак молочной железы Res Treat 7:45-50, 1986.

49. Smith IE, Harris AL, Morgan M, et al: Тамоксифен против аминоглютетимида против комбинированного тамоксифена и аминоглютетимида в лечении распространенной карциномы молочной железы. Cancer Res 42:3430-3433, 1982.

50. Corkery J, Leonard RC, Henderson IC, et al: Тамоксифен и аминоглютетимид при распространенном раке молочной железы. Cancer Res 42:3409-3414, 1982.

51. Ingle JN, Green SJ, Ahmann DL, et al: Рандомизированное исследование тамоксифена отдельно или в сочетании с аминоглютетимидом и гидрокортизоном у женщин с метастатическим раком молочной железы.J Clin Oncol 4:958-964, 1986.

52. Samonigg H, Jakesz R, Hausmaninger H, et al: Тамоксифен против тамоксифена плюс аминоглютетимид для стадии I и II, рецептор-положительные пациенты с раком молочной железы в постменопаузе: Четыре года результаты рандомизированного исследования Австрийской группы по изучению рака молочной железы (аннотация 253). Proc Am Soc Clin Oncol 18:68a, 1999.

53. Lien EA, Anker G, Lonning PE и др.: Снижение концентрации тамоксифена и его метаболитов в сыворотке, вызванное аминоглютетимидом. Рак Res 50:5851-5857, 1990.

54. Dowsett M, Tobias JS, Howell A и др.: Влияние анастрозола на фармакокинетику тамоксифена у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы. Br J Cancer 79:311-315, 1999.

55. Ingle JN, Suman VJ, Johnson PA, et al: Оценка тамоксифена плюс летрозол с оценкой фармакокинетического взаимодействия у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы. Clin Cancer Res 5:1642-1649, 1999.

56. Brodie A, Lu Q, Liu Y и др.: Доклинические исследования с использованием внутриопухолевой модели ароматазы для постменопаузального рака молочной железы.Oncology 12:36-40, 1998.

57. Dowsett M, Pfister C, Johnston SR, et al: Влияние тамоксифена на фармакокинетику и эндокринные эффекты ингибитора ароматазы летрозола у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Clin Cancer Res 5:2338-2343, 1999.

58. Santen RJ, Samojlik E, Wells SA: Устойчивость яичников к блокаде ароматизации аминоглютетимидом. J Clin Endocrinol Metab 51:473-477, 1980.

59. Harris AL, Dowsett M, Jeffcoate SL и др.: Эндокринные и терапевтические эффекты аминоглютетимида у пациентов в пременопаузе с раком молочной железы.J Clin Endocrinol Metab 55:718-722, 1982.

60. Stein RC, Dowsett M, Hedley A, et al: Клинические и эндокринные эффекты 4-гидроксиандростендиона отдельно и в комбинации с гозерелином у женщин в пременопаузе с распространенным раком молочной железы . Br J Cancer 62:679-683, 1990.

61. Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al: Комбинированное лечение бусерелином и тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы в пременопаузе: рандомизированное исследование (см. комментарии в J Natl Cancer Inst 92:859-860, 2000).J Natl Cancer Inst 92:903-11, 2000.

62. Дэвидсон Н., О’Нил А., Вуков А. и др.: Эффект химиогормональной терапии при пременопаузальном положительном по узлу, положительном по рецептору раке молочной железы: Восточная кооперативная онкология Групповое межгрупповое исследование фазы III (E5188, INT-0101) (аннотация 249). Proc Am Soc Clin Oncol 18:67a, 1999.

63. Rutqvist LE: Золадекс и тамоксифен в качестве адъювантной терапии при пременопаузальном раке молочной железы: рандомизированное исследование, проведенное Группой по исследованию рака молочной железы в рамках кампании по исследованию рака, Стокгольмской группой по раку молочной железы, Юго-Восток Группа по раку молочной железы Швеции и Междисциплинарная группа по оценке онкологических заболеваний (аннотация 251).Proc Am Soc Clin Oncol 18:67a, 1999.

64. Forward D, Cheung KL, Jackson L, et al: Комбинированное использование гозерелина и анастрозола у женщин в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы (аннотация 582). Proc Am Soc Clin Oncol 19:147a, 2000.

65. Lonning PE, Geisler J, Dowsett M: Фармакологический и клинический профиль анастрозола. Лечение рака молочной железы 49:53-7; (включая обсуждение, 73-77), 1998.

66. Geisler J, Lien EA, Ekse D, et al: Влияние аминоглютетимида на уровни сульфата эстрона и сульфата дегидроэпиандростерона в плазме у больных раком молочной железы в постменопаузе.J Steroid Biochem Mol Biol 63:53-58, 1997.

67. Воробьев Д.А., Клееберг У.Р., Перес-Каррион Р. и др.: Рандомизированное открытое исследование с параллельными группами для сравнения эндокринных эффектов перорального приема анастрозола (Аримидекс). ) с внутримышечным введением формастана у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Ann Oncol 10:1219-1225, 1999.

68. Geisler J, Johannessen DC, Anker G, et al: Лечение только форместаном и в комбинации с аминоглютетимидом у больных раком молочной железы, ранее получавших интенсивное лечение: клинические и эндокринные эффекты.Eur J Cancer 32:789-792, 1996.

69. Доусетт М., Дональдсон К., Цубои М. и др.: Влияние ингибитора ароматазы анастрозола на сывороточные эстрогены у японских и кавказских женщин. Cancer Chemother Pharmacol 46:35-39, 2000.

70. Geisler J, King N, Dowsett M, et al: Влияние анастрозола (Arimidex), селективного нестероидного ингибитора ароматазы, на ароматизацию in vivo и плазменный эстроген уровни у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Бр Дж Рак 74:1286-1291, 1996.

71.Гейслер Дж., Кинг Н., Анкер Г. и др.: Ингибирование ароматизации in vivo экземестаном, новым необратимым ингибитором ароматазы, у больных раком молочной железы в постменопаузе. Clin Cancer Res 4:2089-2093, 1998.

Гормоны мозга | Эндокринное общество

Гипофиз и гипоталамус расположены в головном мозге или рядом с ним. Гипоталамус и гипофиз подобны дирижерам оркестра. Их работа состоит в том, чтобы сообщить другим эндокринным железам по всему телу, чтобы они вырабатывали гормоны, которые влияют на каждый аспект вашего здоровья и защищают его.Находящийся глубоко внутри мозга гипоталамус вырабатывает высвобождающие и ингибирующие гормоны и контролирует «главную железу» — гипофиз. Вместе гипоталамус и гипофиз сообщают другим эндокринным железам в вашем теле о необходимости выработки гормонов, которые влияют на все аспекты вашего здоровья и защищают их.

Шишковидная железа важна для регуляции цикла сна женского репродуктивного гормона, связанного с фертильностью и менструальным циклом. Исследователи все еще изучают потенциальные функции шишковидной железы и гормона мелатонина.Другими гормонами, вырабатываемыми в головном мозге, являются:

Гормоны гипоталамуса

Кисспептин, вырабатываемый в гипоталамусе, является важным гормоном, который запускает высвобождение нескольких других гормонов. Этот интересный гормон, также называемый метастином, связан с половым созреванием и может также помочь остановить распространение рака.

Что делает Кисспептин?

Кисспептин проникает в рецепторы гипофиза, запуская реакцию, которая заставляет железу высвобождать нейротрансмиттеры.Затем эти нейротрансмиттеры сигнализируют о высвобождении лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Эти гормоны играют роль в производстве тестостерона и эстрадиола. Без кисспептина вся эта цепная реакция была бы нарушена.

Кисспептин выполняет вторичную функцию, не связанную с гормонами. Его первоначальное название, метастин, указывает на его способность предотвращать распространение рака в организме. Кисспептин высвобождается в сочетании с двумя другими гормонами: динорфином и нейрокинином В.Эти два гормона недостаточно изучены, но ранние исследования показывают, что они могут играть роль в высвобождении кисспептина.

Возможные проблемы с уровнями кисспептина

Наличие высоких уровней кисспептина не связано с какими-либо состояниями или симптомами, хотя предварительные исследования показывают, что высокие уровни кисспептина в детстве могут привести к раннему половому созреванию, но это еще не доказано. Исследования также показали, что женщины имеют высокий уровень кисспептина в крови во время беременности, но почему это происходит, пока неясно.

Однако неправильная функция кисспептина или низкий уровень кисспептина могут вызвать проблемы. В частности, неадекватная функция этого гормона может вызвать бесплодие, препятствуя менструации у женщин. Иногда всего одна инъекция кисспептина может вызвать овуляцию, что позволяет провести искусственное оплодотворение и экстракорпоральное оплодотворение с использованием яйцеклеток женщины.

У подростков низкий уровень кисспептина или плохая передача сигналов кисспептина могут задерживать или предотвращать начало полового созревания. Другие проблемы, связанные с высоким или низким уровнем кисспептина, все еще обнаруживаются и исследуются.

Если вы боретесь с фертильностью, кисспептины могут быть одной из причин. Поговорите со своим лечащим врачом об уровнях кисспептина и узнайте, может ли лечение кисспептином потенциально помочь.

Окситоцин — это гормон, вырабатываемый гипоталамусом и секретируемый гипофизом. Этот важный гормон играет решающую роль в процессе родов, а также помогает в мужской репродукции. Понимание окситоцина поможет вам лучше заботиться о своем здоровье и приведет вас к лучшему пониманию того, как функционирует ваше тело.

У женщин окситоцин отвечает за сигналы сокращений матки во время родов. Гормон стимулирует сокращение мышц матки, поэтому роды начинаются. Это также увеличивает выработку простагландинов, которые ускоряют роды и еще больше усиливают схватки. Из-за этого эффекта синтетический окситоцин (питоцин) иногда используется, чтобы побудить женщину начать роды, если она не может начаться естественным путем, или его можно давать для усиления схваток, если роды женщины замедляются.

После рождения ребенка окситоцин способствует лактации, перемещая молоко в грудь. Когда ребенок сосет грудь матери, секреция окситоцина вызывает выделение молока, чтобы ребенок мог есть. В то же время окситоцин выбрасывается в мозг, чтобы стимулировать дальнейшее производство окситоцина. Как только ребенок перестает есть, выработка гормона прекращается до следующего кормления.

Для мужчин функция окситоцина менее важна, но он играет определенную роль в движении сперматозоидов.Он также влияет на выработку тестостерона в яичках.

Исследования окситоцина также показали, что он является важным химическим мессенджером, контролирующим поведение некоторых людей и социальные взаимодействия. Именно окситоцин запускает связь между матерью и младенцем, а также может играть роль в узнавании, сексуальном возбуждении, доверии и беспокойстве. Некоторые исследования показывают, что гормон также может влиять на зависимость и стресс.

Как контролируется производство окситоцина?

Производство окситоцина контролируется механизмом положительной обратной связи.Этот механизм позволяет высвобождать гормон окситоцин при возникновении триггера. Затем гормон вызывает действие в организме, такое как выделение молока или начало родовых схваток, что сигнализирует о большей выработке окситоцина. Цикл обратной связи продолжается до тех пор, пока действие, такое как роды или кормление ребенка, не будет завершено.

Проблемы с производством окситоцина

Возможны высокие и низкие уровни окситоцина, но исследования еще не выявили каких-либо последствий этих состояний.У мужчин с высоким уровнем окситоцина иногда развивается доброкачественная гиперплазия предстательной железы или увеличение предстательной железы. Это состояние может вызвать жалобы на мочеиспускание. Недостаток окситоцина может предотвратить рефлекс притока молока и затруднить грудное вскармливание. Низкий уровень окситоцина также был связан с депрессией, но использование окситоцина для лечения психических заболеваний еще недостаточно изучено.

Если у вас есть дополнительные вопросы об окситоцине или вы просто хотите убедиться, что ваши гормоны функционируют должным образом, вам необходимы услуги эндокринолога.

Гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнРГ) вырабатывается клетками гипоталамуса. Затем он попадает в мелкие кровеносные сосуды, по которым гормон поступает в гипофиз. Как следствие, гипофиз вырабатывает лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Эти гормоны, ЛГ и ФСГ, необходимы для мужского и женского репродуктивного здоровья. ГнРГ заставляет гипофиз выделять ЛГ и ФСГ. В детстве уровень ГнРГ низкий.Когда начинается половое созревание, уровень ГнРГ начинает расти. Когда яички и яичники полностью развиты, продукция ГнРГ, ЛГ и ФСГ контролируется уровнями тестостерона и женских половых гормонов (эстрогена и прогестерона). У женщин ФСГ способствует росту яйцеклеток в яичниках. Это приводит к выработке эстрогена, который сигнализирует гипофизу о снижении высвобождения ФСГ и производстве большего количества ЛГ, вызывая снижение овуляции и уровней ФСГ и ЛГ. У мужчин ГнРГ стимулирует выработку ЛГ гипофизом.ЛГ прикрепляется к рецепторным клеткам яичек, что запускает производство сперматозоидов.

Какие проблемы могут возникнуть с ГнРГ?

Все еще проводятся исследования последствий чрезмерного употребления ГнРГ. В редких случаях могут развиваться опухоли гипофиза, которые увеличивают выработку гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), что может привести к перепроизводству организмом тестостерона и эстрогена. Если уровень ГнРГ слишком низкий, это часто означает, что у человека не начинается половое созревание. Синдром Каллмана — это состояние, при котором уровень гонадотропина низкий из-за неадекватного уровня ГнРГ.Это состояние чаще встречается у мужчин и сопровождается снижением обоняния. Кроме того, повреждение гипоталамуса может остановить выработку ГнРГ. Это также остановит регулярное производство ФСГ и ЛГ. Это может привести к аменорее у женщин, снижению выработки сперматозоидов у мужчин и потере гормонов, вырабатываемых яичниками или яичками.

Пинеальные гормоны

Мелатонин вырабатывается шишковидной железой головного мозга. У здорового, нормально функционирующего человека мелатонин высвобождается в ритмическом цикле, при этом больше мелатонина вырабатывается ночью, когда свет, попадающий в глаза, начинает уменьшаться.Кровоток разносит его по разным частям тела, где рецепторы улавливают мелатонин, сигнализируя о необходимости сна.

Мелатонин необходим для расслабления и снижения температуры тела, что способствует спокойному сну. Ночью уровень мелатонина выше, сигнализируя организму, что пора отдохнуть. У животных гормон также регулирует сезонную биологию, такую ​​как репродуктивная система, рост зимней шерсти и поведение в спячке. Связь между мелатонином и репродукцией человека или сезонными циклами еще не установлена.Поскольку мелатонин тесно связан со сном, его называют «гормоном сна». Однако для сна это не обязательно, и люди могут спать при недостаточном уровне мелатонина в организме. Тем не менее, секреция мелатонина позволяет людям лучше спать.

Проблемы, связанные с мелатонином

Люди не испытывают проблем с мелатонином, естественным образом выделяемым организмом. Количество мелатонина, вырабатываемого организмом, будь то низкое или высокое, не связано с какими-либо проблемами со здоровьем.Фактически, в течение жизни уровень мелатонина увеличивается и уменьшается на разных этапах жизни. Низкий уровень мелатонина, по-видимому, не оказывает серьезного влияния на здоровье, хотя при изменении уровня он может затруднить сон.

Однако добавки мелатонина в качестве снотворного популярны, и иногда люди принимают слишком много мелатонина. Это может вызвать сонливость и снижение температуры тела. Чрезвычайно высокий уровень мелатонина также может способствовать головным болям и усталости.Также возможно, что очень большие дозы мелатонина могут повлиять на репродукцию человека.

Если вы планируете принимать добавки мелатонина для улучшения сна, подумайте об этом у своего лечащего врача:

• Сколько мелатонина мне нужно?
• Сколько мелатонина слишком много?
• Как долго я могу безопасно принимать мелатонин?
• Опасно ли длительное употребление мелатонина?

Как организм использует серотонин?

Настроение: Серотонин в мозгу.Считается, что он регулирует настроение, счастье и беспокойство. Низкий уровень серотонина связан с депрессией, а повышенный уровень гормона может снизить возбуждение.