Механизм нпвс: Механизм действия НПВС, их классификация. Рейтинг НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства : Farmf

Нестероидные противовоспалительные средства

Понятие «противовоспалительные средства» включает в себя 4 фармакологические группы:

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС)
• глюкокортикоиды (самая эффективная группа)
• “малые иммунодепрессанты” (базисные средства терапии коллагенозов)
• иммунодепрессанты

Классификация (по быстроте эффекта):

• быстродействующие (НПВС), подавляют различные неспецифические факторы воспаления
• медленнодействующие (иммунодепрессанты) влияют на иммунные звенья патологического процесса

Нестероидные противовоспалительные средства. Фармакологические эффекты

1. противовоспалительное
2. обезболивающее
3. жаропонижающее
4. антиагрегантное
5. иммунодепрессантное

Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация

Классификация по химическому строению

1. НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
   – салицилаты
   – пиразолины (Бутадион)
   – произодные индоуксусной кислоты (Индометацин)
   – производные фенилуксусной кислоты (Диклофенак)
   – производные пропионовой кислоты (Ибупрофен, Кетопрофен)
   – оксикамы (Пироксикам, Теноксикам, Мелоксикам)
   – алканоны (Набуметон)
2. НПВС с выраженной антипиретической активностью и анальгетическим эффектом
   – производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота)
   – пиразолоны (Анальгин)
   – производные парааминофенола (Фенацин, Парацетомол)
   – производные гетероарилуксусной кислоты (Кеторолак)
   – производные никотиновой кислоты (нифлумовая кислота, клониксин)

Классификация по продолжительности действия:
Т1/2 – период полувыведения

1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 ч.)
   – Ибупрофен
   – Индометацин
   – Вольтарен
2.  Среднего действия (Т1/2 = 10-20 ч.)
   – Сулинак
   – Напроксен
   – Дифлюнизал
3. Длительного действия (Т1/2 = 22 и более ч.)
   – Оксикамы (Мелоксикам – очень токсичен)
   – Фенилбутазон (Бутадион)

Патогенетическая классификация:

1. селективные ингибиторы ЦОГ-1 (малые дозы аспирина)
2. неселективные ингибиторы ЦОГ (большие дозы НПВС)
3. преимущественно селективный ингибитор ЦОГ-2 (Мелоксикам, Нимесулид)
4. специфические ингибиторы ЦОГ-2 (Целекоксиб, Рофекоксиб, Виокс, Целебрекс)

Циклооксигеназа бывает 1 и 2:
ЦОГ1 – обеспечивает целостность слизистой ЖКТ, функционирование тромбоцитов, почечные функции
ЦОГ2 – вырабатывается при воспалении и от него запускается реакция которая вызывают боль, отек и другие реакции.
Неселективные препараты блокируют ЦОГ1 и ЦОГ2, что может провести к болям в желудке, желудочным кровотечениям, аллергическим реакциям, реакциям бронхоспазма.

Этапы изучение действия НПВС:
1971г – противовоспалительный эффект НПВС связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента, подавляющего простагландины
1991г – открытие изоформ ЦОГ-1, ЦОГ-2

NB!
Синтез препарата обошелся в 1млрд. долларов
Эти препараты (Целекоксиб, Рофекоксиб, Виокс, Целебрекс) теоретически дают специфическое действие на ЦОГ-2, но на практике некоторые люди погибали от внезапной смерти, заключающейся в тромбозе коронарных артерий.

Нестероидные противовоспалительные средства. Стандарты лечения

• селективность в отношении изоформ ЦОГ
• учитывать фармакодинамические свойства
• учитывать совместимость с другими ЛП
• учитывать наличие токсического действия на хрящевую ткань (особенно у больных остеоартрозом)

Нестероидные противовоспалительные средства. Фармакокинетические характеристики:

• всасывается почти полностью в ЖКТ (биодоступность аспирина и диклофенака 60-70%)
• на всасывание влияют: еда (жирная пища), антациды – снижают биодоступность
• в крови практически полностью связываются с белками плазмы крови (кумуляционный эффект)
• время полувыведения 2-4 часа
• метаболизируется в печени
• больше выделяется через мочевыводящие пути (через почки), может повреждать почки при длительном применении.

Нестероидные противовоспалительные средства. Механизм действия

• угнетает синтез простогландинов путем торможения каскада арахидоновой кислоты, ингибируя фермент циклооксигеназу
• эффекты одинаковы при разных видах введения (таблетки, капли, мазь)

Побочные эффекты при ингибировании циклооксигеназы-1:

1. ЖКТ – диспепсия, язва, кровотечение
2. Печеночные – повреждение печеночных клеток
3. Почечные – снижается клубочковая фильтрация, интерстициальный нефрит
4. Кардио-ренальный – артериальная гипертензия, периферические отеки
5.  Тромбоцитопения – нарушение агрегации, увеличение риска кровотечения.

Анальгетический эффект НПВС применяется при болях:
– слабой и средней интенсивности
– локализуется в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах
– при головной боли, зубной боли
– снижение температуры

При сильных висцеральных болях большинство НПВС уступает по силе анальгезирующему эффекту наркотических препаратов.

Преимущественно НПВС перед наркотическими анальгетиками:
– не угнетают дыхательный центр
– не вызывают эйфорию
– не вызывают лекарственную зависимость
– не обладают спазмолитическим действием (имеет значение при коликах)

Скорость наступления различных эффектов НПВС неодинакова:

– антипиретическое, анальгетическое действие НПВС развивается через 0,5-2 часа
– противовоспалительное через 3-4 часа
– десенсибилизационное через 3 месяца

Нестероидные противовоспалительные средства. Общие показания к применению:
1. Ревматические заболевания
2. Неревматоидные заболевания опорно-двигательного аппарата
3. Неврологические заболевания
4. Почечная, печеночная колика
5. Болевой синдром
6. Лихорадка (как правило, при Т тела выше 38,5)
7. Профилактика артериальных тромбозов
8. Дисменорея

Нестероидные противовоспалительные средства. Противопоказания:

1. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, особенно в стадии обострения
2. Выраженные нарушения функции печени и почек
3. Цитопении
4. Индивидуальная непереносимость
5. Беременность
   При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.
   Индометации и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

Нестероидные противовоспалительные средства. Методы улучшения переносимости
1. Одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую ЖКТ.
2. Изменение тактики применения НПВС
-снижение дозы
-переход на парентеральное, ректальное или местное введение
-прием кишечно-растворимых лекарственных форм

-использование пролекарств
однако, в силу того, сто НПВС – гастро-дуоденопатия является системной реакцией – эти подходы не решают проблемы
3. Применение селективных НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства. Препараты

Индометацин (Indometacinum; капсулы и драже по 0, 025; суппозитарии – 0, 05) – это нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), являющееся производным индолуксусной кислоты (индола). Обладает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Это один из самых сильных НПВС, является эталонным НПВС. НПВС – в отличие от салицилатов, вызывают обратимое ингибирование синтетазы простагландинов (ЦОГ).

Используют его противовоспалительный эффект при экссудативных формах воспаления, ревматизме, диссеминированных (системных) заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия, узелковый периартрит, дерматомиозит). Препарат наиболее хорош при воспалительном процессе, сопровождающемся дегенеративными изменениями в суставах позвоночника, при деформирующем остеоартрозе, при псориатической артропатии. Используют при хроническом гломерулонефрите. Очень эффективен при острых атаках подагры, анальгетический эффект длится в течение 2 часов.

У недоношенных детей используют (1-2 раза) для закрытия функционирующего артериального боталлова протока.
Токсичен, поэтому в 25-50% случаев возникают выраженные побочные эффекты (церебральные: головная боль, головокружения, звон в ушах, спутанность сознания, расплывчатость зрительных восприятий, депрессии; со стороны ЖКТ: язвы, тошнота, рвота, диспепсия; кожа: сыпи; кровь: дискразия; задержка ионов натрия ; гепатотоксичен). Детям до 14 лет – не рекомендуют.

Ибупрофен (Ibuprofenum; в табл. по 0, 2) – синтезирован в 1976 году в Англии. Ибупрофен производное фенилпропионовой кислоты. По противовоспалительной активности, анальгетическому и жаропонижающему эффекту близок к салицилатам и даже активнее. Хорошо всасывается из ЖКТ. Лучше переносится больными, чем АА. При приеме внутрь ниже частота побочных реакций. Однако также раздражает ЖКТ (до язвы).

Кроме того, при аллергии к пеницилину – больные будут чувствительны и к бруфену (ибупрофен), особенно больные СКВ.
На 92-99% связывается с белками плазмы. Медленно проникает в полость суставов, но задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме крови и медленно исчезая из нее после отмены. Быстро выводится из организма (T 1/2 = 2-2, 5 часа), а потому необходимо частое введение препарата (3-4 раза в день – первую дозу до еды, а остальные – после еды, чтобы удлинить эффект).

Показан при: лечении больных с РА, деформирующем остеоартрозом, анкилозирующим спондилитом, с ревматизмом. Наибольший эффект дает в начальной стадии болезни. Кроме того, ибупрофен используют как сильное жаропонижающее средство.

Напроксен (напросин; табл. по 0, 25) – производное нафтилпропионовой кислоты. Быстро всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови – через 2 часа. На 97-98% связан с белками плазмы. Хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость. Обладает хорошим анальгезирующим эффектом. Противовоспалительный эффект приблизительно как у бутадиона (даже выше). Жаропонижающий эффект выше, чем у аспирина, бутадиона. Отличается длительным действием, поэтому его назначают лишь 2 раза в сутки. Хорошо переносится больными.

Применяют его как жаропонижающее средство; в этом плане он более эффективнее аспирина; как противовоспалительное и анальгезирующее средство при РА, хронических ревматических заболеваниях, при миозитах.
Нежелательные реакции редки, реализуются в форме диспепсических явлений (изжога, боли в животе), головной боли, потливости, аллергических реакций.

Сургам или тиопрофеновая кислота (табл. по 0, 1 и 0, 3) – производное пропионовой кислоты. Обладает анальгетическим и противовоспалительным эффектами. Отмечено и жаропонижающее действие препарата.
Показания: ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилит, суставной синдром при обострении подагры, бурсит, тендовагинит; болевой синдром (слабой и средней интенсивности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея; боль при травмах, ожогах; лихорадочный синдром (“простудные” и инфекционные заболевания).

Побочные эффекты: диспепсия, НПВП-гастропатия, абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, диарея, сердечная недостаточность, тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, возбуждение.
Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При необходимости определения 17-кетостероидов, следует отменить за 48 ч до исследования. Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Диклофенак (вольтарен, ортофен) – производное фенилуксусной кислоты. Это сегодня одно из самых активных противовоспалительных средств, по силе действия примерно равен индометацину. Кроме того, обладает выраженным анальгетическим, а также и жаропонижающим влиянием. По противовоспалительному и анальгетическому эффекту активнее аспирина, бутадиона, ибупрофена.
Хорошо всасывается в ЖКТ, при приеме через рот максимальная концентрация в крови происходит через 2-4 часа. Интенсивно подвергается пресистемной элиминации, и только 60% принятой дозы попадает в систему кровообращения. На 99% связывается с белками плазмы. Быстро проникает в синовиальную жидкость.

Обладает низкой токсичностью, но значительной широтой терапестического действия. Хорошо переносится, иногда лишь вызывая диспепсические и аллергически реакции.
Показан при воспалении любой локализации и этиологии, но преимущественно его используют при ревматизме, РА и других заболеваниях соединительной ткани (при болезни Бехтерева).

Пироксикам (изоксикам, судоксикам) – новый нестероидный противовоспалительный препарат, отличающийся от других НПВС, производное оксикамов.
Удовлетворительно всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через 2-3 часа. При приеме внутрь он хоршо абсорбируется, период полужизни его около 38-45 часов (это при кратковременном приеме, а при длительном применении – до 70 часов), поэтому он может быть использован один раз в сутки.
Побочные эффекты: диспепсия, изредка геморрагии.

Пироксикам ингибирует образование интерлейкина-1, который стимулирует пролиферацию синовиальных клеток и продукцию ими нейтральных протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы) и простагландина E. ИЛ-1 активирует пролиферацию T-лимфоцитов, фибробластов и синовиальных клеток.
В плазме крови на 99% связан с белками. У больных ревматоидным артритом хорошо проникает в синовиальную жидкость. Дозы от 10 до 20 мг (1 или 2 таблетки) вызывают анальгетический (через 30 минут после приема) и жаропонижающий эффекты, а более высокие дозы (20-40 мг) – противовоспалительный (к концу 1 недели постоянного приема). В отличие от аспирина он меньше раздражает ЖКТ.
Препарат используют при РА, анкилозирующем спондилите, остеоартрите и при обострении подагры.

Все названные выше средства, за исключением салицилатов, имеют более выраженное противовоспалительное действие, чем другие средства.
Они хорошо подавляют экссудативное воспаление и сопровождающий его болевой синдром и существенно менее активно воздействуют на альтеративную и пролиферативную фазы.
Эти препараты лучше переносятся больными, чем аспирин и салицилаты, индометацин, бутадион. Данные препараты именно поэтому стали в основном использоваться как противовоспалительные средства. Отсюда они получили и название – НПВС (нестероидные противовоспалительные средства).

Однако, кроме этих новых НПВС, к нестероидным ПВС по большому счету относят сейчас и старые средства – ненаркотические анальгетики.
Все новые НПВС менее токсичны, чем салицилаты и индометацин.
На деструктивные процессы в хрящевой и костной тканях НПВС не только не оказывают тормозящего влияния, но в ряде случаев могут даже их провоцировать. Они нарушают способность хондроцитов синтезировать ингибиторы протеаз (коллагеназы, эластазы) и этим усиливают повреждение хряща и костей. Ингибируя синтез простагландинов, НПВС тормозят синтез гликопротеинов, гликозаминогликанов, коллагена и других протеинов, необходимых для регенерации хрящей. К счастью, ухудшение наблюдается лишь у некоторых больных, у большинства же ограничение воспаления может предотвратить дальнейшее развитие патологического процесса.

Стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Механизмы действия НПВС — Студопедия

Как и патогенез воспаления, механизм действия сложен и направлен на различные фазы и компоненты воспалительного процесса. По современным представлениям, среди механизмов, участвующих в реализации противовоспалительного эффекта НПВС, прежде всего следует отметить воздействие на активность медиаторов и модуляторов воспаления (гистамин, серотонин, простогландины (ПГ), кинины (брадикинины) и др.).

Гистамин и серотонин высвобождаются в тканях из тучных клеток практически при всех острых воспалительных реакциях, участвуют в развитии вазодилятации и повышении проницаемости капиляров, способствуя тем самым развитию отечной фазы воспалительного процесса.

Развитию микроциркуляторных расстройств в наибольшей мере способствуют такие медиаторы воспаления, как кинины и ПГ, уровень которых в очаге воспаления резко возрастает.

Под воздействием НПВС имеет место подавление активности и снижение концентрации названных провоспалительных агентов. При этом, изучаемые НПВС различаются по степени выраженности ингибирующего действия на медиаторы воспаления. Например, индометацин обладает антисеротониновым, антибрадикининовым и антипростогландиновым действиями, но не влияет на образование гистамина и его высвобождение из тканевых депо.

Принято считать, что главным в механизме противовоспалительного , а также болеутоляющего и жаропонижающего эффектов современных НПВС является антипростогландиновая направленность действия. ПГ, как известно, являются мощными флого-, альго- и пирогенами. Установлено, что не все современные НПВС ингибируют ферментный комплекс ПГ-синтазу (циклооксигеназу), под влиянием которой в животном организме из арахидоновой кислоты образуются различные ПГ, в том числе простациклин (ПГ I2) — в стенке кровеносных сосудов и тромбоксан (ТхА2) — в тромбоцитах.

Весьма важным в механизме противовоспалительного действия НПВС является влияние на лизосомы и подавление активности лизосомальных ферментов, высвобождающихся из лизосом фагоцитирующих клеток (лейкоцитов, синовицитов). Стабилизирующее влияние НПВС на лизосомы в наибольшей мере выражено у вольтарена и индометацина. Снижая проницаемость клеточных мембран, НПВС предупреждают высвобождение физиологически активных веществ, что приводит в итоге к подавлению экссудативной фазы воспаления.

НПВС присуще свойство разобщать окислительное фосфорилирование в тканях, что приводит к ограничению образования АТФ и ее доступа в очаг воспаления. Обмен веществ в воспаленных тканях, как известно, повышен и нуждается в дополнительной энергии. Наблюдающийся под влиянием НПВС дефицит АТФ в эритроцитах может способствовать снижению скорости их прохождения по капиллярам. Это может повлечь за собой нарушение микрогемоциркуляции со всеми вытекающими отсюда последствиями, о чем будет сказано ниже (в осложнениях, вызываемых НПВС).

НПВС (салицилаты, пиразолоны, индометацин и др.) угнетают гиалуронидазу — фермент, расщепляющий гиалуронувую кислоту, являющуюся цементирующим веществом соединительной ткани. Определенную роль в улучшении микроциркуляторных процессов играет фибринолитическая активнсть НПВС (индометацин, пиразолоны).

В механизме противовоспалительного действия НПВС значительная роль отводится антипролиферативным свойствам этих препаратов, т.е. способности подавлять пролиферативную фазу хронического воспалительного процесса. Это обусловлено ингибированием синтеза коллагена фибробластами грануляционной ткани.

Механизм болеутоляющего действия НПВСобусловлен, прежде всего, их антимедиаторными свойствами. Подавление в очаге воспаления активности и концентрации гистамина, серотонина, кининов, ПГ, являющихся сильными альгогенами (algos — боль), способствует снижению интенсивности болевой реакции. Этому способствует также уменьшение воспалительного отека, вызывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей. Эти два фактора в совокупности отражают периферический компонент анальгетического действия НПВС.

Центральный компонент болеутоляющего эффекта препаратов заключается в их способности разобщать межнейронную передачу импульсов в ЦНС (главным образом на уровне таламуса и гипоталамуса). Полагают, что в механизме анальгезии ведущим является периферический компонент. Противовоспалительный и анальгезирующий эффекты НПВС следует рассматривать как взаимосвязанный процесс: противовоспалительное действие облегчает болевую реакцию, а снижение боли способствует ослаблению выраженности воспаления.

Жаропонижающее действие НПВСреализуется несколькими путями. Во-первых, посредством ингибирования синтеза и метаболизма ПГ, являющихся мощными пирогенами. Вступая в конкурентный антагонизм с ПГ на уровне терморецепторов гипоталамуса, НПВС вызывают торможение теплопродукции в организме. С другой стороны, под воздействием НПВС усиливается теплоотдача за счет расширения периферических сосудов и повышения потоотделения, что в итоге приводит к нормолизации температуры тела. Это особенно заметно после приема аспирина.

В основе антиагрегантного действия НПВСлежит свойство этих препаратов в малых дозах тормозить активность фермента простагландин — синтетазы тромбоцитов и снижать в них уровень тромбоксана. При этом выявлены существенные различия такого действия у разных НПВС. Так, аспирин в отличии от индометацина вызывает необратимое ингибирование фермента. Поэтому после однократного приема аспирина клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов у человека сохраняется в течение 48 часов и более. При использовании индометацина этот процесс происходит параллельно уменьшению дозы препарата в крови. Указанные различия следует учитывать в клинике.

Иммунодепрессивное действиеНПВС связывают с ингибированием трансформации лимфоцитов.

Имеются также данные, свидетельствующие о том, что НПВС снижают число фагоцитированных иммунных комплексов (антител) у больных ревматоидным артритом.